胆囊切除与结直肠癌发生相关性研究进展总结2026

胆囊切除与结直肠癌发生相关性研究进展总结2026

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）的发病率高居全球恶性肿瘤第3位，5年生存率低，占总体癌症死亡的9.6%，其发生发展与多种因素相关［1］。胆囊切除术是普通外科常见手术之一，其术后是否导致CRC发病率升高是外科领域长期关注且尚存在争议的问题。近年来，多项研究结果揭示，胆囊切除后可能通过胆汁酸（BA）代谢、肠道菌群、免疫调节等机制对病人预后产生影响［2-4］。本文通过对该领域的重要研究成果进行系统梳理，重点对内在机制、临床特征以及早期防治进行深入分析，以期为临床实践提供参考。1|机制研究的临床转化提示

BA代谢改变

在正常生理状态下，胆囊主要承担分泌、浓缩、储存和排泄胆汁的作用。胆囊切除术后，BA代谢的稳态遭到破坏，Oddi括约肌长期处于开放状态，导致7α-脱羟化作用和肠肝循环次数增加，引起氧化应激、肠黏膜损伤、致癌信号通路激活等问题。脱氧胆酸（DCA）作为次级BA的主要成分之一，与CD8+T细胞免疫反应呈负相关，已被证明促进多种胃肠道恶性肿瘤的发展。法尼醇X受体（FXR）是BA代谢的关键调节因子。胆囊切除后，DCA水平增加能够抑制FXR表达，间接激活Wnt/β-catenin通路，进而促进小鼠的CRC进展，而使用FXR激动剂则可以有效缓解肿瘤的发展［2］。然而，BA代谢产物在CRC的发生过程中并非均起到促进作用。Sun等［3］在病人来源类器官中证实，3-氧化石胆酸能够激活FXR信号，增强肠道屏障功能，减少BA分泌和降低病人肿瘤负荷。另有研究结果发现，异脱氧胆酸通过BA-FXR轴有效抑制Wnt信号通路和肠道肿瘤生长［4］。Lässle等［5］还发现，代谢手术（如Roux-en-Y胃旁路手术）通过BA重分布使循环中初级BA减少而次级BA增加，从而激活肠道FXR信号并降低CRC风险。这些研究结果表明，调节肠道BA-FXR信号轴可能成为胆囊切除术后并发症的潜在靶点，临床决策时需个体化权衡不同胆道干预方式对CRC的影响。

肠道菌群失调

肠道微生物是肿瘤微环境的重要组成部分，能够通过释放各种代谢物、蛋白质和大分子物质，影响机体正常功能［6］。胆囊切除术可改变粪便和肿瘤组织中肠道微生物群的组成和丰度，可能导致肠道炎症、有害物质代谢增加以及有益物质（如丁酸盐）分泌减少，进而促进CRC进展［7］。Tang等［8］研究结果发现，胆囊切除后，肠道菌群失调会上调糖聚二氧二酚酸（GUDCA）和陶氏糖苷脱氧胆酸（TUDCA）表达水平，进而抑制FXR表达并驱动小鼠结直肠肿瘤发生。近期的一项研究结果表明，肠道细菌（如肠毒素诱发性脆弱拟杆菌、pks阳性大肠杆菌及其致病因子）可通过激活DNA损伤、肠道炎症、巨噬细胞极化和凋亡等不同通路，驱动CRC发展［9］。一项横断面研究结果显示，脆弱双歧杆菌能够通过激活Notch1信号通路，诱导CRC细胞产生化疗耐药性，阻止肿瘤细胞凋亡［10］。Jans等［11］在肠道微生物群依赖性小鼠模型中发现pks阳性大肠杆菌通过黏附素（FimH和FmlH）结合宿主上皮细胞，进而产生毒素破坏宿主DNA结构，驱动CRC的发展。

肠道动力改变

由于胆囊切除后，病人肠道动力改变，导致脂质消化吸收速度降低，使食物停留时间延长，进而增加肠肝循环负荷和肠道有害物质积累。Zhang等［12］在Kitwsh/wsh小鼠随机对照模型中发现，胃肠道蠕动减少，导致亚油酸的共轭过程受损，从而诱导巨噬细胞浸润和促炎细胞因子表达，并抑制Treg细胞分化，进一步增加肠黏膜的通透性和易感性。Shi等［13］通过研究发现，肠道BA生态失衡能够通过抑制FXR-FGF15信号传导并促进TGR5过表达，使肠道屏障功能受损，间接增加CRC发生风险。Zheng等［14］通过研究发现，肠易激综合征病人微生物群移植小鼠中结肠转运时间缩短，敲除Piezo2蛋白可改善结肠运动障碍。Fellows等［15］研究结果发现，紧密连接蛋白表达下降将破坏肠道黏膜完整性，引起肠道动力改变和CRC发生。另有文献报道，上皮间充质转化（EMT）能够使肠道运动能力增强，有望成为CRC的预后预测因子和潜在治疗靶点［16］。然而，目前动力相关研究多局限于动物模型，临床指导价值有限，但需密切随访术后出现慢性便秘或腹泻的病人，以便早期预防CRC发生。

免疫调节异常

胆囊切除后会引起肠道微环境失衡，导致免疫屏障被破坏，削弱肠道免疫监视功能，促进免疫逃逸。芳烃受体（AhR）是一种配体依赖性转录因子，在激活结肠干细胞增殖和免疫调节方面起重要作用。Cui等［17］在小鼠模型中发现，色氨酸代谢物反式-3-吲哚丙烯酸（IDA）能够充当AhR的内源性配体，转录上调ALDH1A3水平，促进结直肠癌变。Zhang等［18］通过构建由氧化偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的无菌小鼠模型研究发现，AhR参与Wnt/β-catenin信号通路的TCF1/LEF4基因水平的调节，促进小鼠CRC发生，敲低AhR可以预防肿瘤细胞增殖。Cong等［19］通过构建编码ΔCaM-AI质粒-钙调神经磷酸酶发现，次级BA脱氧胆酸可通过靶向抑制Ca2+-活化T细胞的核因子2（NFAT2）信号传导，破坏小鼠CD8+T细胞效应功能并促进肿瘤生长。另有文献报道，Wnt信号通路与癌细胞增殖、炎症和免疫、细胞凋亡等多个生化过程有关，激活Wnt/β-catenin通路突变会引起CRC发生风险增加［20］。此外，某些特殊的肠道菌群能够通过多种调节机制影响免疫细胞活性，间接增加CRC发生风险［21］。因此，深入探究CRC临床治疗的潜在靶点，对于开发靶向抑癌药物具有重要的意义。2|高危人群的临床特征2.1

病人人群特征

对于胆囊切除术后病人，肠道BA代谢紊乱对肠黏膜累积影响越久，发生CRC风险越高。Aurif等［22］的回顾性研究结果发现，女性性激素中的雌二醇会影响肝细胞中BA的合成，可能引起胆囊切除病人术后CRC发病风险增加。Kim等［23］对4222例接受腹腔镜或开放胆囊切除术病人进行统计分析，结果发现，年龄>60岁是胆囊切除病人发生CRC的重要危险因素，且女性患CRC风险增加154%，显著高于男性。Baraibar等［24］研究结果发现，男性和女性在Treg功能、T细胞耗竭等多种通路相关的基因表达上存在差异，年长女性雌激素缺乏可能增加微卫星不稳定（MSI）肿瘤的形成和CRC的发生风险。但也有研究结果显示，雌激素可通过雌激素受体β激活信号通路，增加DNA修复、抑制癌基因表达及改变肠道微生态，降低CRC的发病率［25］。因此，目前证据尚不足以支持将年龄、性别作为CRC发生的独立指征，但可作为制定个性化筛查方案的参考因素。2.2

合并症

胆囊切除可能导致胆道系统损伤、胆石病、肠易激综合征（IBS）等一系列症状，影响胆汁排泄、胆囊平滑肌收缩以及肠道内环境改变，增加CRC发生风险。一项孟德尔随机化研究结果发现，胆囊切除术后可能引起胆石病，从而间接诱发CRC［26］。Yang等［27］研究结果发现，较高的PRDX1阳性表达率可导致肠黏膜结构变化和炎性细胞增多，引起IBS发生并促进CRC进展。Trivedi等［28］开展的一项全国性研究结果证实，原发性硬化性胆管炎的发生与死亡和CRC风险增加相关。此外，胆囊切除术后病人还常伴有糖尿病、高血压等慢性疾病，增加罹患CRC风险［29］。这些合并症不仅增加了病人的身体负担，还可能进一步影响CRC的发生和发展。2.3

病变部位

近端和远端结肠的胚胎起源存在差异，这与其对致癌物质的敏感性不同有关。这种敏感性的差异进一步导致了左右结肠在发生肿瘤时的易感性存在明显不同。Polychronidis等［30］对65项研究进行Meta分析发现，CRC风险与胆囊切除术后近端结肠病变有较高相关性［相对危险度（RR）=1.26］，而与远端结肠癌和直肠癌无关。Cai等［31］使用靶向液相色谱-质谱（LC-MS）对228例CRC病人的肿瘤组织进行BA分析发现，右半结肠次级BA浓度高于左半结肠，且7α-脱羟酶活性更高，存在明显胆汁酸代谢差异。一项纳入18项研究的Meta分析结果显示，胆囊切除术与右侧CRC发生显著相关（RR=1.20，95%CI1.04-1.38，P=0.010），尤其是盲肠、升结肠部位，可能与大肠的近端部分持续暴露于更高浓度的有害BA有关，而对整体CRC风险无影响［32］。但也有高质量队列研究结果认为，胆囊切除与近端CRC风险增加无显著关联［33］。因此，对胆囊切除病人，应常规加强结肠镜检查，提高癌症检出率。3|早期筛查与防治策略3.1

定期筛查

CRC的发生是一个涉及多因素、多阶段的复杂过程，定期筛查可发现癌前病变和可根治的早期病变，降低CRC病死率。早期CRC筛查包括多靶点粪便检测、隐血试验、结肠镜检查、生物标记物等［34］。SDC2和TFPI2基因作为CRC筛查和诊断的典型分子标记物，可用于早期CRC临床预测和辅助诊断。一项纳入8920例病人的前瞻性横断面研究结果显示，与结肠镜相比，多靶点粪便RNA（mt-sRNA）检测在CRC临床筛查中展现较高的敏感度（94%vs.88%，P=0.01）［35］。董文斌等［36］发现，基于DNA甲基化检测的多靶点粪便DNA（mt-sDNA）在检测CRC方面具有很高的敏感度和特异度，对早期CRC预防效果显著。Kong等［37］通过对比发现，肠道微生物组衍生的生物标记物具有早期检测和区分CRC的潜力。此外，基于肠道微生物组相关血清代谢物的预测模型及风险评估模型对CRC早期预防也有一定的预测价值，有助于提高癌症早期检出率和病人个体化治疗方案的制定［38-39］。3.2

饮食结构

膳食营养素的平衡不仅影响宿主正常的生理代谢通路，也是维持肠道微生物群稳定的关键因素。脂肪酸结合蛋白5（FABP5）是一种调控脂质代谢和细胞生长的脂肪酸内转运蛋白，通过抑制脂肪酸合成酶（FASN）的泛素化，增强脂质积累，进而促进CRC发展，而短链脂肪酸（如丁酸盐）作为肠道微生物群分解膳食纤维的一种代谢物则可有效预防CRC的发生［40］。Arayici等［41］进行的一项Meta分析结果显示，可溶性和不可溶性膳食纤维均具有预防CRC作用。Wang等［42］在小鼠对照实验中发现，黑米饮食（富含膳食纤维和花青素）可抑制小鼠CRC细胞增殖并增加肠道菌群数量。Ungvari等［43］对60项前瞻性研究结果进行综合分析发现，食用红肉、加工肉类消费和肉类消费总量均与CRC风险升高相关。此外，吸烟、大量饮酒、高脂饮食也将增加CRC发生风险，尤其是遗传易感性高的个体［44］。因此，胆囊切除术后病人应控制低脂饮食，增加谷物、蔬菜摄入。3.3

药物干预

在胆囊切除术后的早期预防措施中，采取适当的策略能够在一定程度上降低CRC的发生风险，但仍然存在发生意外情况的可能性。此时，药物干预显得尤为关键和重要。Chen等［45］通过实验证明阿司匹林通过AKT/mTOR信号传导通路，抑制胆固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）表达，进而促进CRC细胞铁死亡。Sikavi等［46］对107,655名受试者进行随访发现，使用阿司匹林的受试者的10年累积CRC发病率为1.98%，绝对风险降低率（ARR）为0.97%。目前，无充分证据推荐胆囊切除术后常规使用阿司匹林或中药预防CRC，但对于已有心血管疾病需服用阿司匹林者，可告知其潜在获益。另有研究结果发现，瑞芬太尼复合丙泊酚麻醉可通过改变CRC术后肠道运动功能，缩短术后恢复时间［47］。Dasari等［48］发现呋喹替尼在延长难治性CRC病人的总生存期上效果显著。此外，四磨汤、槲皮素、小檗碱、片子黄、四君子汤、参苓白术散等中药在抑制结直肠肿瘤细胞增殖方面也展现出较好的应用前景［49］。3.4

肠道益生菌

肠道益生菌能够通过调节细胞增殖、分化，改善宿主的免疫反应，在降低胆囊切除术后并发症发生率方面发挥关键作用。近期的一项研究结果显示，肠道益生菌可减少Foxp3+CD25+Treg细胞浸润，增强CD8+T细胞的效应功能，提升抗肿瘤作用［50］。Zhang等［18］通过动物实验发现嗜黏蛋白阿克曼菌可通过特异性抑制色氨酸介导的AhR/β-catenin信号通路，抑制CRC进展。Fong等［50］在动物实验中发现白连乳杆菌来源的吲哚-3-羧酸（ICA）能够抑制CD4+Treg分化并增强CD8+T细胞功能，提高CRC中抗PD-1的疗效。一项双中心前瞻性试验结果显示，口服大肠杆菌Nissle1917的小鼠结肠腺瘤负担降低50%［51］。另有文献报道，植物乳杆菌L168的代谢物吲哚-3-乳酸，有助于激发CD8+T细胞对癌细胞的免疫抑制反应［52］。W.cibaria（乳酸杆菌属）是一种新型的益生菌，能够通过BA-FXR轴，抑制核因子KappaB（NF-κB）介导的炎性反应和CRC发展，有望成为新型治疗药物［53］。但有研究结果认为，某些益生菌可能产生潜在遗传毒性代谢物，故未来还需进一步随机对照试验以证明其安全性和临床使用价值［54］。

综上所述，胆囊切除术后CRC发生风险问题是临床医生长期关注的问题，现有研究证据表明，胆囊切除术可能通过BA-FXR轴改变BA代谢平衡，诱导肠道菌群失调和免疫微环境改变，潜在地增加CRC风险。但亦有研究结果认为胆囊切除术后与CRC风险增加无关，二者并不存在直接的因果关联［55］。这一矛盾观点可能是由手术指征混杂、人群异质性、随访时间过短以及研究设计对整体效应