妊娠合并原发性血小板增多症的研究进展总结2026

妊娠合并原发性血小板增多症的研究进展总结2026原发性血小板增多症（essentialthrombocythaemia，ET）也称为出血性血小板增多症，是育龄期妇女中最常见的一种骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasm，MPN），表现为外周血血小板计数显著持续性增多且功能异常，骨髓中巨核细胞过度增殖

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1］

。血小板计数≥450×10

9/L是ET的主要诊断标准

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1,2］

，妊娠期ET也基于以上标准诊断。全球ET的患病率为（1~24）/10

6，女性居多，育龄期妇女占新发病例的15%~20%。目前研究发现，妊娠合并ET可发生多种不良母儿结局，如流产、死产、早产、血栓形成和出血

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2,3］

，围产期需要多学科团队共同管理。本文主要综述妊娠合并ET的妊娠结局和临床诊疗的研究进展。一、ET的诊断和临床表现ET的诊断采用2022年颁布的第5版世界卫生组织诊断标准

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4］

，符合以下4项主要诊断标准或前3项主要诊断标准和次要诊断标准则可诊断ET。主要诊断标准：（1）外周血血小板计数≥450×10

9/L；（2）骨髓活检显示巨核细胞高度增生等异常表现；（3）不符合真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征等其他髓系肿瘤的诊断标准；（4）存在JAK2、CALR或MPL基因突变。次要诊断标准：无继发性血小板增多的证据。继发性血小板增多可见于感染、脾切除术后、无功能性脾、铁缺乏、药物和反应性血小板增多等疾病

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1］

。超过50%的ET患者是无症状的，在检测结果发现血小板计数增多时才得以诊断

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1］

。29%的ET患者出现微循环症状，如红斑性肢痛症（与红斑和发热相关的远端肢体疼痛）、肢端感觉异常、脚趾和手指灼热、视力模糊或偏头痛

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5,6］

。ET的体征包括脾肿大（12.4%）、动脉血栓形成（14.4%）、静脉血栓形成（8.3%）和大出血（4.5%）

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5,6］

，还可能会出现静脉血栓形成，例如门静脉、肠系膜、脾、肝或脑静脉血栓形成

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7,8］

。二、ET的发病机制ET的具体发病机制尚不明确，但ET患者通常具有以下基因突变：位于染色体9p24的JAK2基因

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9］

、位于染色体19p13.2的CALR基因

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10］

和位于染色体1p34的MPL基因

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11］

。ET患者中JAK2基因突变者占64%，JAK2基因14号外显子617位的缬氨酸突变为苯丙氨酸，可导致Janus激酶（Januskinase，JAK）-信号转导及转录激活因子（signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）通路持续活化，引发骨髓增殖性改变

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1］

。ET患者中CALR基因突变者占23%，CALR基因突变体与血小板生成素相似，并与其受体结合，导致JAK信号通路持续激活；此外，CALR基因突变体会损害内质网的钙储存功能并激活内质网应激反应

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12］

。ET患者中MPL基因突变者占4%，该突变可导致JAK-STAT通路活化和不依赖细胞因子的巨核细胞增殖

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12］

。约10%的ET患者无JAK2、CALR和MPL基因突变（称为三阴性ET），但在这些患者中可能会存在其他基因突变

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13,14］

。SF3B1、SRSF2、U2AF1、TP53等基因的突变可能与ET患者10年生存率降低相关，并可能与JAK2、CALR或MPL基因突变同时存在

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15］

。三、妊娠合并ET1.ET孕妇血小板计数的变化：正常妊娠期间，血小板计数普遍下降，产后恢复至基线水平

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16］

。ET孕妇的血小板计数也呈类似变化，分娩时为最低点，较基线下降43%，产后1个月内血小板计数可恢复至基线水平

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17］

。另有研究显示，ET孕妇妊娠前、妊娠早期、中期、晚期和分娩时的血小板计数分别为704×109/L（189×109/L~2140×109/L）、673×109/L（189×109/L~2140×109/L）、475×109/L（151×109/L~1243×109/L）、369×109/L（145×109/L~1018×109/L）和478×109/L（151×109/L~2000×109/L），妊娠早期、中期和晚期分别较基线下降4%、33%和48%，分娩后血小板计数较妊娠晚期增加30%

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18］

。这可能与妊娠期血液稀释、外周组织消耗增加和血小板聚集增强有关。2.妊娠合并ET的母儿结局：妊娠合并ET可导致多种不良母儿结局。胎儿不良结局主要为流产、死产、早产、胎儿生长受限和入住新生儿重症监护病房（neonatalintensivecareunit，NICU）；母体不良结局主要为子痫前期、胎盘早剥、血栓形成、产后出血和溶血、肝酶升高和低血小板计数综合征（hemolysis，elevatedliverenzymes，andlowplateletcountsyndrome，HELLP综合征）

［

17,18,19,20,21］

。既往研究中，妊娠合并ET的活产率为68%~75%

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17,18,19］

，与正常妊娠人群相似，但其并发症的发生率较高。自然流产是妊娠合并ET最常见的并发症，发生率为26.5%

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17］

，高于正常妊娠人群的10.9%

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22］

；妊娠合并ET的死产率也显著高于正常妊娠人群（分别为4.8%、0.5%）

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17］

。ET孕妇血栓形成和出血的发生率分别为3%和6%

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17］

，产后静脉血栓栓塞的发生率为1.8%

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23］

，约为正常妊娠人群的10倍

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24］

。Gangat等

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18］

对100例ET孕妇的200例次妊娠研究中发现，活产144例次（72.0%）、流产56例次（28.0%）、早产6例次（3.0%）、胎儿生长受限5例次（3.0%）、入住NICU4例次（2.0%）、产后出血13例次（7.0%）、子痫前期11例次（6.0%）、静脉血栓形成2例次（1.0%）、HELLP综合征2例次（1.0%）、胎盘早剥1例次（0.5%）。另一篇美国波士顿的研究中，纳入了52例ET孕妇的121例次妊娠，活产率为69%、胎儿丢失率为32%、自然流产率为26%、早产率为7%、妊娠期间血栓形成率为3%、出血率为6%、子痫前期发生率为3%、胎儿生长受限发生率为3%

［

17］

。瑞典的一项基于342例妊娠合并MPN孕妇（包括妊娠合并ET孕妇238例）的研究中，与正常妊娠比较，MPN孕妇早产（分别为4%、14%）和低出生体重儿（分别为4%、10%）的发生率较高，而子痫前期（分别为5%、7%）、出血（分别为7%、9%）和血栓形成（分别为0、1%）的发生率接近

［

25］

。然而，英国的前瞻性队列研究显示，58例妊娠合并MPN孕妇（包括妊娠合并ET孕妇47例）的流产率为1.7%（1/58）、围产儿死亡率为1.7%（1/58）、子痫前期发生率为8.8%（5/57）、产后出血率为8.8%（5/57）、产后血肿发生率为3.5%（2/57）、引产率为45.3%（24/53）、剖宫产率为45.3%（24/53）、足月分娩率为84.9%（45/53）、低出生体重儿发生率为22.2%（12/54）、入住NICU率为13.0%（7/54），研究中未发生孕产妇死亡、新生儿死亡和血栓形成事件

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26］

。3.ET妊娠结局的预测因素：目前研究发现，影响ET妊娠结局的因素包括JAK2基因突变、CALR基因突变、既往流产史、糖尿病史和阿司匹林的使用。Passamonti等

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21］

对103例次妊娠的研究中，JAK2基因突变是发生妊娠并发症的独立危险因素。Melillo等

［

19］

在对122例次妊娠的分析中也得出了类似的结论。董阳阳和梁梅英

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27］

的研究中也显示，JAK2基因突变是妊娠合并ET不良妊娠结局的预测指标。有研究发现，阿司匹林的使用可显著降低ET孕妇妊娠并发症的发生风险，而有流产史的ET孕妇妊娠并发症的发生风险显著升高，孕前血小板计数、血红蛋白水平和白细胞计数对妊娠并发症的发生无显著影响

［

17］

。Gangat等

［

18］

研究显示，155例妊娠合并ET孕妇中，既往有流产史的孕妇再次妊娠时的流产率为43%，而无流产史的孕妇流产率为18%。合并糖尿病的ET孕妇的流产率显著高于非糖尿病的ET孕妇（分别为67%、23%，

P=0.020），而ET孕妇的流产与吸烟、高血压、高龄、JAK2和CALR基因突变无关

［

18］

。关于母体并发症方面，合并糖尿病的ET孕妇与非糖尿病的ET孕妇相比，前者的子痫前期发生率更高（分别为33%、5%，

P=0.030）；CALR基因突变的ET孕妇与非CALR基因突变的ET孕妇相比，前者的产后出血发生率更高（分别为13%、4%，

P=0.050）

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18］

。但也有研究显示，诊断ET前的流产病史和JAK2基因突变对妊娠结局无影响

［

3］

。此外，Rumi等

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20］

的研究显示，与JAK2基因突变、MPL基因突变和三阴性ET相比，CALR基因突变的ET孕妇有较高的活产率和较低的产科并发症发生率。4.妊娠合并ET的妊娠期监测管理：建议患ET的所有育龄期妇女，尤其是有流产史或血栓形成史的妇女，接受有关早期流产、早产和其他并发症风险的咨询

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2］

。妊娠本身就是高凝状态，而血栓性疾病是孕产妇死亡的主要原因之一，因此，妊娠合并ET应由血液科和产科共同管理。ET的治疗策略主要依据血栓形成风险分层制定，旨在降低血栓事件的发生率

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1］

。对于ET患者，目前尚无预防白血病、骨髓纤维化和缓解细胞遗传学或形态学的治疗方法。对于拟妊娠的ET患者，孕前评估及管理应涵盖对其心血管危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症及吸烟）的系统筛查及规范化干预，因为上述危险因素会显著增加血栓形成的风险

［

1］

。修订后的ET血栓形成国际预后评分（internationalprognosticscoringforessentialthrombocythemiathrombosis，IPSET）

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28］

用于评估ET患者的血栓形成风险，包括以下4类风险分型：（1）极低风险型（年龄<60岁、无血栓形成史、无JAK2基因突变）；（2）低风险型（年龄<60岁、无血栓形成史、JAK2基因突变）；（3）中等风险型（年龄≥60岁、无血栓形成史、无JAK2基因突变）；（4）高风险型（年龄≥60岁、JAK2基因突变或有血栓形成史）。研究发现，IPSET分层与自然流产的发生风险有关，低风险型或中等风险型组的ET孕妇流产风险显著低于高风险型组（

OR=0.261，95%

CI为0.08~0.85；

P=0.020）

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29］

。妊娠期可用于ET的治疗药物主要包括小剂量阿司匹林、低分子肝素和干扰素α。阿司匹林通过抑制血小板聚集而达到预防血栓的效果，无禁忌证的情况下，妊娠期使用小剂量阿司匹林对胎儿是安全的，也不会增加孕妇出血并发症的发生率，但在血小板计数>1000×10

9/L或出血倾向的孕妇中，需谨慎用药。阿司匹林对ET孕妇治疗效果的研究结果不一致。大多数研究显示，阿司匹林的使用是有益的，可显著降低流产率

［

17,18，29］

。美国Mayo诊所1990—2023年的临床数据

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18］

显示，与未接受治疗或治疗方案不含阿司匹林的ET孕妇（65例）相比，接受含阿司匹林治疗的ET孕妇（135例）的流产率（分别为49%、16%，

P<0.01）和母体静脉血栓形成的发生率（分别为3%、0，

P=0.03）均显著降低；此外，与未接受治疗或治疗方案不含阿司匹林的ET孕妇比较，阿司匹林在预防早孕期流产方面的获益，在JAK2基因突变型（分别为18%、50%，

P<0.01）及CALR基因突变型（分别为8%、43%，

P<0.01）患者中均表现显著；且使用阿司匹林并未增加其他胎儿并发症（胎儿生长受限或早产）、母体出血或子痫前期的发生风险。但也有研究显示，接受阿司匹林治疗的ET孕妇无明显获益

［

19,20］

。Passamonti等

［

21］

的研究显示，40例JAK2基因突变的ET孕妇中，接受阿司匹林治疗的25例ET孕妇与未接受任何抗血小板治疗的15例ET孕妇的妊娠并发症发生率分别为52%（13/25）、80%（12/15），两者的差异无统计学意义（

P=0.08）；然而在42例无JAK2基因突变的ET孕妇中，使用阿司匹林的孕妇妊娠并发症发生率更高［分别为52%（13/25）、23%（4/17），

P=0.03］

［

21］

。虽然目前的研究存在不同的结果，但是多数文献推荐，对于无禁忌证的ET孕妇，应该在妊娠早期口服小剂量阿司匹林（50~100mg/d），旨在降低早期自然流产的发生风险，原因主要在于正常妊娠时孕妇的血小板活化和血栓素合成增加，而ET疾病又会增加血栓素的合成

［

30］

。低分子肝素通过与抗凝血酶结合而达到预防血栓形成的效果。在治疗和预防静脉血栓栓塞方面，低分子肝素的有效性高于阿司匹林。低分子肝素可用于高流产风险的ET孕妇，例如合并血栓性并发症、子痫前期病史或不明原因的产科并发症史

［

29］

。对于既往发生过心肌梗死或缺血性脑卒中等严重血栓事件的妊娠合并ET孕妇，建议联合使用预防剂量的阿司匹林和低分子肝素。Kwiatkowski等

［

29］

研究显示，单独使用阿司匹林（

OR=0.215，95%

CI为0.049~0.946；

P=0.049）和单独使用低分子肝素（

OR=0.080，95%

CI为0.012~0.540；

P=0.080）均可使流产的发生风险显著降低；且阿司匹林与低分子肝素在预防流产方面的效果相当（

P=0.628）。一项对504例ET孕妇的756例次妊娠的系统评价

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23］

中，研究了低分子肝素预防母体血栓形成的作用，产前静脉血栓形成的总体发生率为1.3%，其中，使用低分子肝素者低于未使用者（分别为0、2.5%）；产后静脉血栓形成的总体发生率为1.8%，其中，使用低分子肝素者也显著低于未使用者（分别为0、4.4%），研究中低分子肝素的使用并未增加出血风险。干扰素α在常规剂量下无致突变性也无致畸形性，通过抑制巨核细胞增殖和缩短血小板的半衰期达到降低血小板计数的效果，是目前唯一用于ET孕妇的细胞减