母胎界面免疫细胞异常在不明原因反复种植失败中的作用机制及靶向治疗研究进展总结2026

母胎界面免疫细胞异常在不明原因反复种植失败中的作用机制及靶向治疗研究进展总结2026反复种植失败（recurrentimplantationfailure，RIF）是辅助生殖技术临床应用中的核心难题。中国专家共识将40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期内移植至少3枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠定义为RIF［1］。RIF的病因高度异质，涉及胚胎、子宫内膜、免疫及全身性因素等多方面作用［2］。在排除明确的胚胎染色体异常、子宫内膜形态异常、内分泌紊乱及凝血功能异常等常见病因后，仍有30%~50%的患者病因不明，被定义为不明原因RIF（unexplainedRIF，uRIF）。这部分患者的诊疗缺乏明确的干预靶点，是临床实践中的突出难点。研究表明，母胎界面免疫微环境失衡是uRIF的核心致病机制，超过半数的uRIF患者存在不同程度的免疫功能紊乱［3］。然而，由于免疫系统的交互复杂性与患者个体异质性，目前临床针对uRIF的免疫治疗方案多为经验性应用，缺乏精准的病因分层，疗效存在显著争议。基于此，本综述系统阐述母胎界面主要免疫细胞在胚胎着床中的生理调控作用及其在uRIF状态下的异常改变，梳理当前免疫干预措施的作用机制与临床证据，并依据证据等级对治疗方案进行分层，以期为uRIF的机制研究及个体化临床管理提供理论参考。一.母胎界面核心免疫细胞的生理功能及RIF中异常改变胚胎成功着床依赖于母胎界面精细的免疫调控网络。这一网络的核心组分——自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等，在雌、孕激素的时序调控下，通过与内膜基质细胞、滋养层细胞的复杂对话，共同构建适于胚胎植入的局部微环境［4］。各种免疫细胞表型与功能的动态平衡是维持着床稳态的关键［5］。当这种精密的免疫稳态被打破，则可能导致uRIF的发生。1.NK细胞——血管重塑与滋养细胞调控：NK细胞是子宫内膜最丰富的免疫细胞，黄体中期占子宫内膜淋巴细胞总数的70%，其表型与功能显著区别于外周血NK细胞。外周血NK（peripheralbloodNK，pNK）细胞以CD56dimCD16+亚型为主，具有强细胞毒性；而子宫内膜NK细胞（uterineNK，uNK）主要为CD56brightCD16low/neg亚型，细胞毒性微弱，以免疫调节和细胞因子分泌为核心功能［6］。在胚胎着床过程中，uNK细胞通过介导螺旋动脉重塑、分泌容受相关分子、调控滋养细胞行为三大功能，保障胚胎着床微环境的建立［7-10］。动物实验证据表明uNK细胞缺陷小鼠的螺旋动脉重塑受阻，胚胎种植率显著降低［11-12］，证实uNK细胞在胚胎着床中的核心作用。在uRIF患者中，NK细胞的异常同时体现在外周循环与子宫局部两个层面。回顾性研究显示，RIF患者pNK细胞比例常显著升高，且与临床妊娠率呈负相关［13-14］。uNK细胞的改变更为复杂且存在争议，2022年一项纳入8项研究604例患者的荟萃分析显示，RIF患者子宫内膜中CD56+uNK细胞数量显著高于对照组［15］。但近期单细胞测序研究提供了更深层的见解：RIF患者的子宫内膜中CD49a+CXCR4+的组织驻留NK细胞显著降低，伴随干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）等促炎因子转录上调，提示uNK细胞向促炎表型偏移、血管生成与免疫耐受功能受损，进而影响子宫内膜容受性［16-17］。另一项研究进一步发现，促进滋养细胞分化的CD39+uNK亚群缺失，将抑制滋养细胞向侵袭性和合胞性途径早期分化，导致早期妊娠失败［18］。这些基于临床样本的研究提示，uNK细胞的功能表型偏移可能比单纯的数量变化更具病理意义，也解释了为何单纯以数量为靶点的干预策略效果不一。从分子机制层面看，NK细胞功能紊乱可能涉及多个环节。①受体-配体识别异常：uNK细胞表面杀伤细胞免疫球蛋白样受体与滋养细胞表面的人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-C/HLA-G结合异常，可能导致抑制性信号不足或激活性信号过强，打破免疫耐受［9］。②趋化因子介导的定位异常：CXCR4-CXCL12轴功能受损可能导致CD49a+CXCR4+组织驻留uNK细胞归巢障碍［16］。③内分泌-免疫交互紊乱：孕酮信号响应异常可能影响uNK细胞的成熟与功能维持。需要指出的是，上述机制主要来源于体外细胞实验和动物模型，其在人体内的直接证据仍有待积累。2.巨噬细胞——炎症平衡与组织稳态调节：巨噬细胞约占子宫内膜免疫细胞的20%，具有高度可塑性，在局部微环境和卵巢激素调控下，可在促炎的M1表型与抗炎/修复的M2表型之间进行动态转换［12］。其可塑性赋予了巨噬细胞在胚胎着床过程中的时相特异性调控功能：着床窗口期需要局部适度的炎症反应以利于胚胎黏附，此时M1型巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子激活局部炎症反应，上调子宫内膜上皮细胞黏附分子表达，增强胚胎黏附［19-20］；随着孕激素水平升高，巨噬细胞向M2型极化，通过分泌白细胞介素（interleukin，IL）-10、转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）等抑制过度炎症、清除凋亡细胞碎片，维持组织稳态［21］。M1/M2表型的动态平衡是着床成功的关键［22］，小鼠模型证实清除巨噬细胞可直接导致胚胎着床失败［23］。在uRIF患者中，巨噬细胞的M1/M2动态平衡被打破，呈现两种相反的极化失衡方向。部分患者着床窗口期子宫内膜中CD163+M2型巨噬细胞异常增多，导致促炎因子分泌不足，子宫内膜炎症反应减弱，无法有效激活容受性相关基因表达［24］。另一部分患者则表现为M1型巨噬细胞占主导地位，肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等促炎因子表达增加，引发过度局部炎症反应，直接损伤滋养层细胞并破坏着床微环境［25-26］。小鼠研究证实，清除CD206+M2型巨噬细胞后胚胎种植率显著下降，验证了M2型巨噬细胞在胚胎着床中的重要作用［27］。从分子机制层面看，巨噬细胞极化失衡涉及多层次的调控网络。CCL2-CCR2轴的过度激活可直接驱动巨噬细胞向M2型偏移，这一机制已在RIF患者内膜组织中得到初步验证［24］。其次，孕酮信号响应障碍也可导致巨噬细胞无法在着床后阶段及时向M2型转换［28］。此外，巨噬细胞的极化状态与其代谢方式密切相关（M1型巨噬细胞依赖糖酵解、M2型巨噬细胞依赖脂肪酸氧化），子宫内膜局部代谢微环境异常可能进一步影响巨噬细胞极化方向。上述代谢调控机制在肿瘤免疫领域已有充分证据，但在生殖领域的直接证据尚待积累。3.T淋巴细胞——免疫耐受建立与调控：T淋巴细胞各亚群共同构成了母胎免疫耐受的精细调控网络。根据细胞表面标志和功能特征，T细胞可分为CD4⁺辅助性T（Thelper，Th）细胞包括Th1、Th2、Th17，调节性T（regulatoryT，Treg）细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞以及γδT细胞等非常规T细胞。在胚胎着床过程中，各亚群间的动态平衡是保证胚胎成功植入的关键，主要体现在以下几个层面。其一，Th1/Th2的动态转换：着床初期适度的Th1型反应（分泌IFN-γ）有助于滋养细胞侵入和血管重塑；随后免疫反应向Th2型（分泌IL-4、IL-10）主导过渡，以抑制过强的细胞免疫维持妊娠［29］。其二，Treg/Th17轴的稳态：Th17细胞主要发挥促炎作用，参与抗感染和组织修复；而Treg细胞则通过抑制效应性T细胞活化、诱导对父源抗原的耐受，发挥免疫抑制作用；两者通过相互拮抗共同维持母胎界面免疫稳态［30］。小鼠实验证实，清除Treg细胞会导致胚胎吸收率急剧升高，而回输Treg细胞则可恢复妊娠，直接证明其不可或缺的作用［31-32］。其三，CD8⁺T细胞的双向调控：妊娠过程中表达抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体的CD8⁺T细胞有助于抑制母体对同种抗原的免疫排斥；但该亚群亦可扩增分化为功能性细胞毒性细胞，其数量增加和活化标志物表达增多与不良妊娠结局密切相关［33］。这几种平衡机制相互关联，共同维持母胎界面免疫稳态，任一环节失调均可能导致免疫排斥和着床失败。在uRIF患者中，T淋巴细胞各亚群的平衡可能存在不同程度的偏移。①Th1/Th2平衡向Th1偏移：RIF患者Th1/Th2比值显著升高［34-35］，过量的Th1型细胞因子抑制滋养层细胞增殖与侵袭，并诱导其凋亡［35］。②Th17/Treg失衡：RIF患者子宫内膜中Th17细胞比例异常增高，其分泌的IL-17可募集和活化中性粒细胞、加剧局部炎症，同时损害子宫螺旋动脉的血管反应性［28-29］；有研究也发现RIF患者子宫内膜及外周血中CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg细胞的比例显著降低［36-37］，且其免疫抑制功能受损，分泌IL-10和TGF-β的能力下降［38］，无法有效抑制效应性T细胞的活化。③CD8⁺T细胞异常活化：胚胎着床过程中，若CD11c⁺CD8⁺T活化亚群在蜕膜中富集，可通过分泌颗粒酶B、穿孔素、TNF-α和IFN-γ抑制滋养细胞侵袭，导致胚胎种植失败［39］。从分子机制层面看，T细胞亚群失衡涉及多层次的调控异常，激素信号响应障碍是上游关键环节。孕酮是Treg细胞扩增和功能维持的重要驱动因素，RIF患者子宫内膜若存在孕酮受体表达或信号转导异常，将直接导致Treg细胞数量减少和功能缺陷。细胞因子网络失衡如IL-6、IL-23过表达可促进Th17分化，而TGF-β信号异常则同时影响Treg诱导和Th17极化，破坏免疫耐受微环境，导致胚胎着床失败。4.其他免疫细胞——局部微环境稳态与功能协同调控：除上述核心免疫细胞外，树突状细胞（dendriticcells，DCs）、中性粒细胞、肥大细胞、先天样淋巴细胞（innatelymphoidcell，ILCs）及B细胞等亦通过协同作用参与维持母胎界面局部微环境稳态［40-42］。DCs作为适应性免疫核心调节器，在妊娠过程中低表达促炎细胞因子IL-12，优先诱导Th2型免疫反应，从而强化免疫耐受［43］。中性粒细胞在着床期及妊娠早期分泌基质金属蛋白酶9降解子宫内膜细胞外基质，为胚胎黏附与滋养层侵入创造空间［44］。肥大细胞通过释放肝素、组胺等介质介导螺旋动脉重塑，促进血管舒张及内皮细胞增殖；同时通过分泌蛋白酶抑制子宫平滑肌过度收缩，维持子宫静息状态［45］。ILCs（不含NK细胞）分为ILC1、ILC2、ILC3亚型，其中ILC2可分泌IL-5、IL-13促进M2型巨噬细胞极化，ILC3可分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子辅助滋养层细胞侵入与螺旋动脉重塑；正常妊娠中以ILC2表型为主，利于维持免疫耐受［46］。B细胞则通过分泌IL-10、TGF-β抑制Th1型免疫反应，产生抗HLA-G抗体阻断NK细胞对滋养层的杀伤，并辅助Treg细胞增殖巩固耐受［47］。在RIF或妊娠失败患者中，上述免疫细胞的功能状态亦可出现异常。研究显示，妊娠失败的子宫内膜中DCs总数虽无显著变化，但成熟DCs比例显著升高，且分泌IL-12等Th1型细胞因子增加，破坏Th2型免疫偏向，削弱母体对胎儿抗原的免疫耐受［43］。其次，妊娠失败患者子宫内膜中性粒细胞浸润显著增加，且促炎表型占比升高，过量中性粒细胞释放活性氧和中性粒细胞胞外陷阱，直接损伤子宫内膜上皮细胞和滋养层细胞，破坏胚胎着床环境［44］。肥大细胞、ILCs及B细胞在RIF中的直接研究相对有限，这些细胞的比例或功能失调可能通过影响核心免疫细胞间接导致胚胎着床失败。上述细胞功能异常的分子机制涉及不同层面。DCs向促炎表型偏移可能与子宫内膜局部炎症信号（如TNF-α、IFN-γ）持续刺激有关，导致其成熟标志物CD83、CD86上调及IL-12分泌增加［43］。中性粒细胞的异常募集主要由局部趋化因子（如IL-8、CXCL1）过表达驱动，而孕酮水平不足可能使其无法维持免疫抑制表型，导致NETs释放增加［44］。5.免疫细胞调控网络——内分泌-代谢-免疫交互作用：前文系统阐述了母胎界面各类免疫细胞在生理状态下的功能及其在RIF中的异常改变。这些免疫细胞并非孤立存在，其功能状态受上游内分泌信号和局部代谢微环境的精密调控。在雌孕激素的协同调控下，内膜基质细胞、上皮细胞、免疫细胞与滋养层细胞通过分泌细胞因子及代谢相关分子，构建起胚胎着床期特有的低氧、低度炎性及弱酸性微环境［48］。这一微环境进而调控子宫内膜容受态的建立、蜕膜化进程、滋养细胞侵袭能力及母胎界面免疫耐受的形成。妊娠早期，雌二醇与孕酮水平呈生理性节律升高，通过特异性受体介导调控免疫细胞表型，共同构建母胎免疫耐受微环境。雌二醇主要作用于着床窗口前期，通过激活雌激素受体（estrogenreceptor，ER）α与ERβ，促进子宫内膜上皮细胞分泌IL-8、CXCL10等趋化因子，招募NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞至子宫内膜局部，同时上调IL-10表达，抑制Th1、Th17细胞活性，促进Treg细胞募集［49-50］。孕酮在雌二醇预处理的基础上，通过结合孕酮受体，诱导免疫细胞向耐受表型转化，具体包括促进pNK细胞表型向uNK细胞表型转化、巨噬细胞向M2型极化、Treg细胞增殖，抑制DCs成熟等［51-52］。此外，孕酮还可通过调节肠道微生物群落结构间接参与免疫代谢调控；雌激素可能通过影响子宫局部免疫细胞的代谢酶活性参与免疫代谢调控［53］。母胎界面在生理状态下呈现低氧微环境，缺氧诱导因子1α激活可驱动细胞发生Warburg效应，通过有氧糖酵解为免疫细胞增殖分化提供能量，同时乳酸可抑制效应性T细胞活性、促进Treg细胞增殖［48］。氨基酸代谢同样参与免疫细胞功能调控：精氨酸代谢的动态平衡可调控巨噬细胞极化方向，着床早期M1型巨噬细胞通过诱导型一氧化氮合酶生成一氧化氮，促进滋养层细胞侵入；着床后期M2型巨噬细胞通过精氨酸酶1生成鸟氨酸，参与子宫内膜组织修复［54］。色氨酸代谢产物犬尿氨酸可抑制效应性T细胞活性，增强母胎免疫耐受［55］。脂质代谢产物亦发挥重要调节作用，前列腺素E2可促进巨噬细胞向M2型极化［56］，胆固醇代谢产物可维持Treg细胞功能、抑制Th17细胞活性［57］。免疫细胞的功能状态亦可通过调控代谢酶活性反向影响局部代谢环境，与代谢微环境形成相互调节关系。同时，雌激素可通过调节脂质代谢产物的生成，协同影响巨噬细胞极化方向及T细胞亚群功能，在不同层面整合免疫与代谢信号，维持母胎界面稳态。在RIF患者中，上述内分泌与代谢调控环节可能存在不同程度异常，直接影响免疫细胞的表型与功能。雌孕激素异常主要包括雌二醇、孕酮水平不足或比例失衡，以及受体亚型失衡所致的孕酮抵抗。研究显示，RIF患者子宫内膜中ERα表达显著升高，而ERβ和PRB表达显著低于正常生育力对照组，且ERα表达水平与炎症标志物hs-CRP呈正相关［58］。孕酮抵抗是RIF患者子宫内膜对孕酮信号响应障碍的重要表现形式。机制研究表明，RIF患者子宫内膜基质细胞中EHD1表达异常升高，EHD1通过结合PRB蛋白并促进其SUMO化和泛素化降解，导致PRB蛋白水平下降、转录活性降低，从而抑制子宫内膜基质细胞蜕膜化，损害子宫内膜容受性［59］。另有研究发现RIF患者子宫内膜中烟酰胺N-甲基转移酶表达显著下调，通过H3K9me3介导的表观遗传调控抑制ALDH1A3表达，进而干扰孕酮信号转导并促进子宫内膜基质细胞自噬，损害子宫内膜容受性［60］。这些研究从分子层面证实了RIF患者存在孕酮信号通路的内在缺陷。部分RIF患者还存在糖代谢、能量代谢及氨基酸代谢等多重紊乱。最新单细胞测序研究结果显示，uRIF患者子宫内膜腺上皮细胞中葡萄糖摄取相关基因SLC2A1、糖代谢相关基因ALDOA、乳酸生成相关基因LDHA及乳酸输出相关基因SLC16A3表达均显著下调，导致乳酸生成减少；乳酸缺乏可通过驱动CD8+T细胞增殖与活化，阻碍胚胎植入［61］。小鼠实验证实，抑制子宫内膜乳酸生成可阻止胚胎着床，而补充乳酸可逆转这一效应［61］。另一项针对RIF患者胚胎培养液的代谢谱研究发现，RIF组胚胎培养液中谷氨酸和天冬氨酸浓度显著高于对照组，而葡萄糖消耗和乳酸生成显著低于对照组，表明RIF患者胚胎的氨基酸代谢和能量代谢存在异常［62］。脂质代谢方面，花生四烯酸代谢通路相关基因在RIF患者子宫内膜中表达异常，与NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞的浸润程度密切相关［63］。上述研究从临床样本和机制层面共同证实，RIF患者存在的内分泌或代谢紊乱可以通过影响子宫内膜容受性及免疫细胞功能，共同参与RIF的发生发展。二.针对免疫细胞异常的RIF治疗策略：证据与争议基于RIF的免疫病理机制，针对性的免疫调节治疗已成为临床管理的重要策略。然而，当前多数治疗方案仍处于探索阶段，其疗效证据等级不一。进一步明确不同免疫治疗方案所针对的不同免疫细胞亚型，明确其作用机制与临床疗效，对建立循证、个体化的治疗路径具有重要意义。1.针对NK细胞异常的治疗（1）静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）：研究表明，IVIG通过多途径发挥免疫调节作用。①中和促炎细胞因子和补体成分，抑制促炎型免疫细胞的招募；②直接与NK细胞的细胞毒性受体CD16相互作用，导致CD16下调，NK细胞自发脱颗粒，降低NK细胞毒性；③影响DCs的成熟和分化，导致共刺激受体（CD40、CD80、CD86、HLA-DR）下调，分泌促炎细胞因子的能力下降；④影响巨噬细胞极化，诱导M1到M2的表型切换，促进细胞因子IL-10的产生［64］。近期一项研究对143例uRIF的患者进行分析，发现对于重度uRIF患者，IVIG可显著提升活产率（65.3%比34.0%）［65］。此外，荟萃分析表明，对于pNK细胞比例或活性升高的RIF患者（OR=12.91，95%CI：4.38~38.06），IVIG的临床妊娠率获益更为明确（OR=1.61，95%CI：0.98~2.65，P<0.01）［66］。然而，IVIG的疗效存在高度人群选择性，对免疫指标正常的RIF患者可能无效。其高昂费用、血源依赖及部分阴性研究结果（可能与剂量、时机差异有关）限制了其常规应用。（2）脂肪乳注射液：脂肪乳（英脱利匹特）是一种20%的脂肪乳剂（含大豆油、蛋黄磷脂、甘油等），其中含有的多元不饱和脂肪酸可能具有抗炎作用，抑制NK细胞活化发挥治疗作用［67］。两项荟萃分析分别纳入5项多中心随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究，结果显示脂肪乳注射显著提高了RIF患者临床妊娠率、持续妊娠率和活产率［68-69］；但也有研究发现脂肪乳的补充并不能提高RIF患者的活产率［70］。因此，目前的研究尚不足以确立脂肪乳的使用作为RIF的常规干预，不推荐常规使用，仅限临床研究中针对NK细胞活化明确且无其他有效治疗方案的患者谨慎探索。（3）糖皮质激素：糖皮质激素作为广谱免疫抑制剂，具有显著的抗炎作用，临床上常被用于治疗疑似免疫介导的生殖功能障碍患者，其作用机制是通过调控白细胞基因表达，减少促炎细胞因子的免疫细胞生成及其向炎症部位迁移的能力。有研究发现宫腔内灌注地塞米松能显著提高uNK细胞升高的RIF患者的临床妊娠率［71］，也有研究证实在妊娠12周内且uNK细胞较高的反复妊娠失败患者每天服用10mg泼尼松龙，显著降低uNK细胞浓度（P<0.001），但并发症和妊娠结局方面差异无统计学意义［72］。近期，陈子江院士团队发表的一项纳入715例RIF患者的多中心RCT研究证实口服泼尼松不能改善RIF患者活产率，反而可能增加生化妊娠丢失和早产的风险［73］。表明糖皮质激素对RIF可能并非普遍有效，可能与给药方式、给药浓度以及患者免疫异常类型相关，因此也不建议在临床中常规使用。2.针对巨噬细胞异常的治疗（1）粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）：G-CSF由骨髓细胞、基质细胞、成纤维细胞和巨噬细胞产生，可促进中性粒细胞增殖和分化，同时具有免疫调节功能，通过调节巨噬细胞表型极化改善RIF患者着床结局。其作用机制包括：刺激巨噬细胞向M1表型转换，增加促炎因子（IL-1β、TNF-α）分泌，激活子宫内膜炎症反应；促进巨噬细胞分泌血管内皮生长因子等促血管生成因子，改善子宫内膜血供；促进子宫内膜白细胞募集和分化，调节局部免疫耐受［74］。在临床实践中，G-CSF的给药途径主要包括皮下注射与宫腔灌注，单次总剂量通常为300μg。具体给药方案存在差异：宫腔灌注多在排卵日单次进行［75］，少数研究在移植周期中排卵日前后实施多次给药［76］；皮下注射则常在移植前1h单次给药［77］，也有研究采用自移植日起持续给药至移植后2周的疗程方案［78］。2020年Jiang等［79］荟萃分析纳入12项研究，显示G-CSF治疗可显著提高uRIF患者的胚胎种植率（RR=2.35，95%CI：1.61~3.41）和临床妊娠率（RR=1.91，95%CI：1.56~2.34），并提出皮下注射在改善临床妊娠率方面可能优于宫腔灌注。我们前期荟萃分析结果也显示皮下注射和宫腔灌注G-CSF均提高了RIF患者的种植率（皮下注射：OR=2.81，95%CI：1.10~7.24；宫腔输注：OR=2.15，95%CI：1.50~3.07）和临床妊娠率（OR=2.79，95%CI：1.86~4.17；OR=1.74，95%CI：1.30~2.33）［80］。然而Arefi等［77］在其RCT中发现，在52例≥3次体外受精-胚胎移植失败的女性中，与不治疗相比，皮下注射300μgG-CSF并未改善其活产率。此外，尽管有观察性研究提示宫腔灌注联合皮下注射可能改善活产率［76，81］，但该结论仍需高质量研究验证。关于G-CSF治疗RIF患者的结果仍存在争议，可能高度依赖人群和给药途径，总体证据尚不支持其常规应用。（2）外周血单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）输注：部分RIF患者子宫内膜中巨噬细胞等免疫细胞数量或功能异常，可能导致局部免疫细胞招募与互作失调，影响着床微环境。因此在胚胎植入前给予子宫内自体PBMCs可能可以补充部分子宫内膜免疫细胞。自体PBMCs取自患者体内，在人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）存在条件下培养后回输宫腔。Maleki-Hajiagha等［82］2019年荟萃分析纳入504例RIF患者，结果显示PBMC治疗组活产率（38.6%）显著高于对照组（20.1%，RR=1.93，95%CI：1.35~2.76）；Pourmoghadam等［83］2020年双盲RCT纳入100例RIF患者，PBMC治疗组活产率（38%）显著高于安慰剂组（20%，P=0.047）。然而PBMC是混合细胞群，其作用的具体细胞亚群不明，培养与输注方案尚未标准化。其疗效仍需更多大规模、标准化设计的RCT验证。（3）子宫内膜搔刮术：子宫内膜搔刮术通过机械损伤子宫内膜，诱导局部炎症反应，促进巨噬细胞等免疫细胞募集及活化，调节巨噬细胞表型平衡，改善子宫内膜容受性。其机制与组织损伤后的修复反应相关，搔刮后子宫内膜分泌IL-1β、TNF-α等炎症因子，募集巨噬细胞、DCs细胞等免疫细胞，激活局部炎症反应［84］。Sar-ShalomNahshon等［85］2019年荟萃分析纳入5项RCT共522例RIF患者，子宫内膜搔刮术并未显著提高活产率（RR=1.22，95%CI：0.52~2.82）；但Vitagliano等［86］2018年荟萃分析显示，2次移植失败的患者中，子宫内膜搔刮术可提高活产率（RR=1.64，95%CI：1.21~2.21）。2021年Cochrane综述指出，子宫内膜搔刮术可能受搔刮时机、次数等因素影响，不推荐作为常规治疗［87］。因此，子宫内膜搔刮术对于uRIF患者不推荐常规使用，仅限临床研究中针对巨噬细胞募集不足的特定人群探索，且需避免过度搔刮损伤子宫内膜基底层。3.针对T淋巴细胞异常的治疗（1）低剂量阿司匹林：阿司匹林是一种临床上常见的抗炎药物，主要是通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）活性，减少促炎因子分泌，同时促进Treg细胞活化，调节Th1/Th2平衡，改善子宫内膜血供。其免疫调节机制包括：抑制COX-1和COX-2，诱导产生抗炎症脂氧素、消退素等；调节先天免疫和适应性免疫系统，降低白细胞对炎症的反应，诱导Treg细胞活化［88］。Zhang等［89］2022年研究显示，低剂量阿司匹林可改善RIF患者子宫内膜血供，其临床妊娠率（42.3%）显著高于对照组（未使用阿司匹林，28.6%）；但Dentali等［90］2012年荟萃分析显示，低剂量阿司匹林并未显著提高RIF患者的整体活产率。对于合并抗磷脂综合征等自身免疫性疾病的RIF患者，低剂量阿司匹林联合肝素治疗可显著降低妊娠丢失风险［91］。（2）hCG宫腔灌注：hCG是强有力的免疫调节剂，其关键作用之一是促进Treg细胞的募集、扩增和功能发挥，从而主动建立母胎免疫耐受。针对hCG宫腔灌注治疗RIF的疗效，现有研究结论尚不一致。多项荟萃分析显示，hCG宫腔灌注可显著提高RIF患者的临床妊娠率，但对于活产率的改善作用证据有限［92-93］。一项大样本病例对照研究在RIF亚组中未观察到hCG灌注的显著获益，且在新鲜胚胎移植周期及非RIF人群中甚至提示可能的负面效应［94］。此外，部分网络荟萃分析也指出，在改善活产率方面，hCG并未显著优于空白对照组，而富血小板血浆等其他宫腔灌注药物可能更具优势［95］。因此，hCG宫腔灌注在RIF中的临床应用仍需更多高质量研究验证。（3）羟氯喹：研究显示羟氯喹已被发现具有抗血栓、抗炎和免疫调节特性，可以增强Treg细胞并抑制Th17细胞反应。既往研究表明，在抗磷脂抗体综合征和流产患者中，将羟氯喹加入常规治疗可提高活产率并减少妊娠丢失［96］。一项临床研究表明，羟氯喹能显著下调RIF患者子宫内膜Th17相关细胞因子表达、降低Th17细胞相关功能，同时上调Treg相关细胞因子、促进Treg细胞相关功能，但该研究并未显示妊娠结局的显著改善［97］。另一项非随机研究显示，有反复流产病史的孕妇在妊娠早期使用羟氯喹似乎未能预防进一步流产［98］。羟氯喹对于RIF患者的应用效果仍缺乏高质量的临床研究证实。因此不推荐常规使用，仅限临床研究中针对Th17/Treg失衡明确的患者探索应用，且需在治疗期间监测眼底、肝肾功能及胎儿生长发育。（4）环孢素A：环孢素A可针对多种免疫细胞，通过广泛的生物学效应诱导免疫耐受的产生，是一种广泛用于器官移植后排斥反应和某些自身免疫疾病治疗的典型免疫抑制剂。目前仅有两项回顾性队列研究探索环孢素A用于RIF的治疗，一项研究认为环孢素A的治疗明显提高胚胎种植率、临床妊娠率和活产率［99］；然而另一项研究并没有得出相同的结论［100］。4.针对其他免疫细胞异常的治疗：针对其他免疫细胞异常的免疫治疗，目前尚无针对性方案，多依赖现有免疫调节剂的交叉调控作用。如hCG可以促进DCs的募集、表型分化及功能发挥，从而增强母体对胚胎的耐受性［101］；IVIG可以诱导DCs向耐受表型