NSMP型子宫内膜癌诊疗的研究进展总结2026

NSMP型子宫内膜癌诊疗的研究进展总结2026子宫内膜癌分子分型的提出深刻影响了其诊疗模式，无特殊分子改变（NSMP）型作为子宫内膜癌患者占比最高、异质性最突出的亚型，其精准管理是当前临床实践中的重点和难点。NSMP属于排除性诊断，需同时满足POLE野生型、p53野生型及错配修复功能完整三项标准。本文综述了NSMP型子宫内膜癌的诊断要点、临床病理特点、分子特征及其对临床决策的指导意义。NSMP型子宫内膜癌患者并非均质的中等预后群体，其预后高度依赖传统病理特征（组织类型、肌层浸润深度、淋巴血管间隙浸润）和分子特征（雌激素受体、CTNNB1基因突变、L1细胞黏附分子表达状态）及免疫相关标志物相结合的综合评估。在治疗策略上，早期NSMP型子宫内膜癌患者需基于危险因素个体化评估辅助治疗的必要性，若伴有高危因素，可考虑首选阴道近距离放疗，并评估是否需要联合辅助化疗；晚期患者则可能从内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗联合化疗及免疫治疗联合仑伐替尼等新治疗方案中获益。对NSMP型子宫内膜癌患者实施风险再分层，是实现其精准治疗和改善群体远期预后的关键。子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率位居女性肿瘤第6位，且呈持续上升趋势

［1］

。随着分子病理学的发展，子宫内膜癌的分类已由传统的组织形态学分型转向基于分子特征的分型体系

［2］

，目前广泛接受的WHO分子分型包括以下4类：POLE突变（POLEmut）型、错配修复缺陷（mismatchrepairdeficient，MMR-d）型、p53异常（p53abn）型、无特殊分子改变（nospecificmolecularprofile，NSMP）型

［3］

。不同分子亚型子宫内膜癌具有显著的临床病理特征及预后差异。POLEmut型子宫内膜癌患者群体预后最好，p53abn型子宫内膜癌患者群体预后最差，上述两种亚型已被纳入2023版国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）子宫内膜癌分期系统，作为指导分期和个体化治疗的重要依据

［4,5］

。MMR-d型子宫内膜癌患者预后处于中等水平，多项大规模临床试验证实其对免疫检查点抑制剂治疗持久获益，改变了这类患者的治疗格局

［6,7］

。然而，NSMP型作为在子宫内膜癌患者中占比最高（约40%~55%）且异质性最强的亚型，其生物学行为复杂、预后评估不明确、治疗策略存在争议，是真实存在但尚未被充分理解的模糊地带，构成了当前临床实践的难点与研究热点。本文旨在系统综述NSMP型子宫内膜癌的临床病理特点、分子标志物及其对诊疗策略的指导意义。NSMP型子宫内膜癌的定义和诊断子宫内膜癌的分子分型始于2013年癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）的突破性研究，该研究基于基因组测序和拷贝数变异分析，将子宫内膜癌划分为4种分子亚型：POLE超突变（POLE-ultramutated）型、高度微卫星不稳定性（high-microsatelliteinstability，MSI-H）型、高拷贝数（copy-numberhigh，CNH）型及低拷贝数（copy-numberlow，CNL）型

［8］

。为将TCGA框架转化为具有临床实用性的实用工具，研究者开发了子宫内膜癌前瞻性分子风险分类法（proactivemolecularriskclassifierforendometrialcancer，ProMisE）

［9］

。ProMisE采用免疫组化的方法检测基因错配修复（mismatchrepair，MMR）蛋白及p53蛋白的表达情况，替代微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）及TP53基因突变的分子技术检测。第5版WHO女性生殖系统肿瘤分类标准

［3］

推荐基于ProMisE的子宫内膜癌分子分型，采用分子技术检测是否具有POLE基因突变，通过免疫组化分别检测MMR蛋白状态和p53蛋白是否具有异常表达，若其中某个分子或蛋白出现异常改变则归入相应亚型中：即POLEmut型、MMR-d型和p53abn型，若上述分子改变均未出现则归入NSMP型。欧洲妇科肿瘤学会（EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology，ESGO）-欧洲放射肿瘤学会（EuropeanSocietyforRadiotherapyandOncology，ESTRO）-欧洲病理学会（EuropeanSocietyforPathology，ESP）及美国国立综合癌症网络（NCCN）等国际权威指南相继更新，正式将分子分型纳入至子宫内膜癌的风险分层与治疗决策流程之中，NSMP型子宫内膜癌作为重要分子亚型，也获得广泛认可与临床应用

［10,11］

。NSMP型子宫内膜癌的诊断是基于分子检测的排除性诊断，其准确识别高度依赖于规范且全面的分子检测流程。诊断需同时满足以下三项标准：（1）POLE基因野生型：即不存在POLE外切酶结构域的致病性突变；（2）MMR功能完整：免疫组化检测4种主要的错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6及PMS2蛋白）的表达完整，或检测微卫星不稳定性状态为微卫星稳定性（microsatellitestable，MSS）；（3）p53蛋白正常表达：免疫组化检测p53蛋白表达正常，或基因测序显示TP53基因野生型NSMP型作为子宫内膜癌最常见的分子亚型，其涵盖的患者群体在临床病理特征及分子背景方面表现出显著的异质性，因而成为子宫内膜癌精准诊疗决策的一个关键挑战。进一步深入探讨NSMP型的内在特征，对于优化患者分层、指导个体化治疗及提升子宫内膜癌整体防治水平具有重要意义。NSMP型子宫内膜癌病理特征和分子特征1.NSMP型子宫内膜癌的临床病理特征：NSMP型子宫内膜癌在病理形态上表现出显著异质性，其组织学类型分布广泛。虽然该亚型以低级别子宫内膜样癌为主体，约84.5%的NSMP患者为G

1~G

2级

［12］

，但也涵盖了几乎所有其他特殊组织学类型。根据第5版WHO女性生殖系统肿瘤分类标准

［3］

对子宫内膜癌的分子分型原则，多种具有高度侵袭性的特殊组织学类型肿瘤被归类于NSMP型子宫内膜癌。例如，全部（100.0%）的中肾样癌、25.0%的未分化癌和去分化癌、14.3%的神经内分泌癌及13.5%的癌肉瘤均被划分为NSMP型子宫内膜癌

［13］

。约40%的子宫内膜透明细胞癌也被归入NSMP型子宫内膜癌，但子宫内膜透明细胞癌患者5年生存率与p53abn型子宫内膜癌患者相比，差异无统计学意义

［14］

。这些特殊组织学类型通常表现出较强的侵袭性生物学行为，提示不良预后，构成了NSMP亚型中预后较差的一个子集。另外，NSMP亚型几乎不见于浆液性癌，然而由于临床检测方法的局限性，少数本质为CNH型或p53abn型的浆液性肿瘤可能因p53免疫组化染色结果不典型而被误归入NSMP型，此类患者的临床行为实则更接近p53abn型。NSMP型子宫内膜癌患者作为一个整体，其群体预后常被描述为介于预后最佳的POLEmut型与预后最差的p53abn型患者之间，与MMR-d型患者大致相当

［10］

。然而，鉴于NSMP型患者内部存在着显著的预后异质性，不宜将其简单视为均质的“中等风险”群体，而应充分考虑到具体的临床病理学特征。尽管有超过半数（56.7%）的NSMP型子宫内膜癌患者确诊时FIGO分期为Ⅰ期，仍有相当比例患者伴有脉管瘤栓浸润（15.6%）、淋巴结转移（9.1%）等提示复发和预后不良的高危因素

［15］

。具体而言，NSMP型子宫内膜癌患者的预后差异较大：低级别（G

1和G

2）、无深肌层浸润或淋巴血管间隙浸润（lymphvascularspaceinvasion，LVSI）的NSMP型患者预后趋向良好，近似或优于MMR-d型患者；而合并高级别（G

3）、深肌层浸润或广泛的LVSI等高危特征的NSMP型患者，其疾病进展快、复发风险高，预后可能趋近p53异常型患者水平。2.NSMP型子宫内膜癌的预后分子标志物：尽管NSMP型子宫内膜癌被认为“无特殊分子改变”，但该亚型内部并非真正缺乏分子改变，而是存在多种潜在的预后分子标志物，对其预后分层与治疗决策具有重要价值。在NSMP型子宫内膜癌中，雌激素受体（estrogenreceptor，ER）状态是关键的预后指标。一项针对NSMP型高级别子宫内膜癌患者的研究显示，其ER阴性率高达53%

［16］

；此外，ER阴性表达常与高级别组织学分级、非子宫内膜样癌、L1细胞黏附分子（L1celladhesionmolecular，L1CAM）过表达等提示肿瘤侵袭性增强的特征密切相关

［16,17］

。研究表明，ER表达水平可区分NSMP型子宫内膜癌患者的预后，与ER阳性患者相比，ER阴性患者的五年疾病特异性生存率显著降低，且复发风险显著升高

［18,19］

。荟萃分析进一步证实，ER表达状态无论在整体子宫内膜癌还是NSMP型中均具有独立预后价值，ER阴性提示不良结局

［20］

。ER作为一种经典且成熟的生物标志物，其检测方式简便（常规免疫组化即可实现）、成本低、可及性高。此外，ER状态还可直接影响治疗决策，为部分患者提供内分泌治疗的潜在选择。因此，ER检测在NSMP型子宫内膜癌的预后评估与临床管理中具有重要的补充价值。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，也称Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号通路是NSMP型子宫内膜癌最常发生突变的通路之一，其中PTEN基因的突变频率最高（约88%），其次为PIK3CA基因（42%），同时还涉及其他相关基因的突变

［21］

。这些遗传变异共同驱动该信号通路的持续性激活，促进肿瘤的发生与发展。基于上述分子特征，研究者尝试对NSMP型患者进行更精细的分层。Momeni-Boroujeni等

［22］

提出NSMP型的三个亚组：（1）PTEN和PIK3R1基因共突变患者，预后最佳；（2）PTEN和PIK3CA基因共突变患者，生存结局居中；（3）染色体1q长臂拷贝数获得患者，且不伴PTEN基因缺失，此类分子特征常见于非子宫内膜样癌、ER阴性以及晚期子宫内膜癌患者，其复发率和死亡率在所有子宫内膜癌患者中最高。一项基于1110例NSMP型子宫内膜癌患者的研究显示，PIK3CA基因突变与较差的疾病特异性生存显著相关

［19］

。上述研究结果提示，PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变不仅是NSMP型子宫内膜癌的重要分子特征，也为其内部的精细化风险分层与靶向治疗提供依据。CTNNB1基因突变见于约35%的NSMP型子宫内膜癌患者，是导致Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路异常激活的关键分子事件。该突变导致β-catenin在细胞核内异常积聚，驱动了肿瘤的发生发展

［23,24］

。多项临床研究表明，CTNNB1基因第3外显子突变与子宫内膜样癌复发风险增加密切相关，并常伴有L1CAM过表达和p53蛋白异常表达等特征

［25］

。基于子宫内膜癌术后放射治疗（postoperativeradiationtherapyinendometrialcarcinoma，PORTEC）系列研究的分析表明，CTNNB1基因突变是NSMP型子宫内膜癌患者的独立预后因素，可用于界定NSMP型内部一个具有中等复发风险的亚群，其预后与MMRd型患者相似

［26］

。此外，多种潜在的预后分子标志物也在NSMP型子宫内膜癌预后评估中显现出重要价值，包括ARID1A基因突变、KRAS基因突变及L1CAM过表达等。ARID1A基因作为染色质重塑复合物的关键组成部分，其突变见于约1/3的NSMP型子宫内膜癌患者，与复发风险增加及无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间缩短相关

［27］

。还有研究表明，ARID1A基因突变可能通过调控免疫微环境而影响治疗敏感性，在包括子宫内膜癌及卵巢癌在内的多种实体肿瘤中，ARID1A基因突变常与细胞程序性死亡因子配体1（programmedcelldeath1ligand1，PD-L1）表达上调及肿瘤浸润淋巴细胞升高显著相关，提示其可能成为免疫治疗应答的潜在预测指标

［28,29］

。KRAS基因突变若合并ARID1A基因野生型，提示患者预后极差，其5年无复发生存率仅为41.2%，显著低于其他分子亚群

［30］

。此外，L1CAM作为一种细胞黏附分子，其过表达（免疫组化染色显示>10%的肿瘤细胞着色）与肿瘤侵袭性表型、血管浸润及远处转移密切相关，是NSMP型及整体子宫内膜癌的不良预后独立指标

［19，31］

。在NSMP型子宫内膜癌中，免疫相关分子标志物在风险分层与预后评估中的价值成为当前研究的前沿领域。一项来自北京协和医院的大规模回顾性研究证实，在NSMP型中，B7同源蛋白4（B7homologue4，B7-H4）的阳性表达是患者生存改善的独立预测因子，其预后价值不受肿瘤分期或传统病理特征的影响

［32］

，基于这项研究的结果，B7-H4可将NSMP型患者进一步划分为“B7-H4阳性、预后良好”和“B7-H4阴性、预后较差”这两类风险群体，实现风险分层的细化

［32］

。另一方面，V结构域免疫球蛋白T细胞活化抑制因子（V-domainimmunoglobulinsuppressorofT-cellactivation，VISTA）阳性表达也被证实是子宫内膜癌良好预后的预测因素，且其作用独立于分子分型及传统病理特征，然而VISTA蛋白在NSMP亚型患者预后中的意义仍有待进一步阐明

［33］

。此外，PD-L1在NSMP型中的表达水平显著低于POLEmut型和MMR-d型，提示其肿瘤微环境可能有相对低的免疫原性，PD-L1与NSMP型子宫内膜癌患者预后的具体关联仍需更多研究探索

［34］

。总体而言，随着B7-H4等免疫相关标志物的发现和验证，NSMP型子宫内膜癌的免疫风险分层体系正在被积极探索，结果值得期待。3.NSMP型子宫内膜癌患者的整合风险分层：鉴于NSMP亚型子宫内膜癌存在不容忽视的异质性，仅依靠分子分型尚不足以指导精准的临床决策，因此有必要将传统的临床病理特征（如组织学类型、肌层浸润、LVSI等）与新兴的分子标志物（ER状态、CTNNB1基因突变、L1CAM表达等）进行整合，以构建更准确的NSMP型患者风险分层模型。Stelloo等

［26］

的研究提出将子宫内膜癌患者进一步划分为高、中、低3个风险组：高风险组患者以显著LVSI、p53蛋白异常或L1CAM过表达为特征，预后不良；中风险组患者以MSI-H或CTNNB1基因突变为特征，预后中等；低风险组患者以POLE基因突变或NSMP型合并CTNNB1基因野生型为特征，预后良好。TransPORTEC研究团队致力于将L1CAM表达、LVSI程度、CTNNB1基因突变等因素整合至现有分子分型系统中，旨在建立临床-病理-分子特征的综合风险评估模型。目前正在进行的PORTEC-4a前瞻性临床试验，正是为了评估该整合风险模型的临床应用价值

［35］

。然而，当前的整合模型大多基于回顾性研究数据，其在不同人群中的普适性仍需进一步验证。各分子标志物（如CTNNB1基因突变与L1CAM表达）之间的相互作用及其对预后的叠加影响，以及如何将组织学分级、病理类型等传统病理特征与新兴分子标志物进行最优权重组合，均是现有模型面临的关键挑战与局限。因此，未来的核心任务在于通过大规模前瞻性临床试验（如PORTEC-4a）来验证并优化这些模型，并积极探索纳入更多有潜力的生物标志物，最终形成一个被广泛认可且便于临床应用的标准化分层工具。只有经过此类高质量临床研究的充分验证，整合风险分层才能真正弥补单一分子分型的不足，成为指导NSMP型子宫内膜癌患者精准治疗的可靠依据。三、NSMP型子宫内膜癌治疗策略的研究进展1.早期患者的辅助治疗决策：早期NSMP型子宫内膜癌患者的辅助治疗方案应基于个体化风险因素综合制定。PORTEC-1和PORTEC-2这两项随机对照Ⅲ期临床研究纳入880例早期伴有中高危险因素（如组织学分级为G

2或G

3、深肌层浸润）的子宫内膜癌患者，分析各种不同的辅助治疗在入组患者中的疗效，并按照分子分型进行亚组分析，结果显示，相比于阴道近距离放疗或未行辅助治疗的患者，盆腔外照射放疗仅在p53abn型患者中显示出局部控制率的获益；对于NSMP型患者，盆腔外照射放疗与阴道近距离放疗的局部控制率相近（分别为98.3%、96.2%），均优于未行辅助治疗的患者，且行阴道近距离放疗的患者毒性反应及并发症发生率低于盆腔外照射放疗的患者。因此，对于需要接受辅助治疗的早期中高危NSMP型子宫内膜癌患者，推荐将阴道近距离放疗作为首选方案

［36］

。关于早期伴有高危因素的NSMP型子宫内膜癌患者能否从联合化疗中获益，目前仍存在争议。PORTEC-3是1项针对高危子宫内膜癌患者的Ⅲ期临床试验，共纳入686例患者，入组标准包括：（1）FIGO（2009年）分期为Ⅰa期、G

3伴有LVSI或深肌层浸润；（2）Ⅰb期G

3；（3）Ⅱ~Ⅲ期子宫内膜样癌；（4）Ⅰ~Ⅲ期非子宫内膜样癌。PORTEC-3研究结果显示，相比于单纯放疗，联合化疗虽可改善患者的无失败生存时间，但未能显著提高患者5年总生存率

［37］

。进一步的分子分型分析提示，放化疗方案的主要获益人群为p53abn型子宫内膜癌患者，NSMP型子宫内膜癌患者未观察到明确的额外生存获益

［4］

。另一项回顾性研究也提示，在NSMP型高危子宫内膜癌患者中，单纯放疗组患者的疾病特异性生存优于联合化疗联合或不联合放疗

［38］

。GOG-0258研究针对以NSMP型为主的p53野生型子宫内膜癌患者，比较了同步放化疗与单纯化疗的疗效，研究结果显示，同步放化疗主要改善局部控制率，但未能转化为患者总生存时间的延长

［39］

。对于低危的NSMP型子宫内膜癌患者（如无或肌层浸润、LVSI阴性、G

1~G

2、ER阳性、CTNNB1野生型），推荐的管理策略为单纯手术并密切随访，通常无需辅助治疗。而对于有高危因素（如深肌层浸润、LVSI弥漫阳性、ER缺失、CTNNB1基因突变、L1CAM过表达等）的中高危NSMP型子宫内膜癌患者，则应考虑首选阴道近距离放疗，并个体化评估是否联合系统性化疗。2.晚期或复发患者的治疗选择：晚期或复发性NSMP型子宫内膜癌患者的系统治疗需结合分子特征进行个体化选择。由于NSMP型子宫内膜癌患者多为ER阳性，内分泌治疗（如甲地孕酮、他莫昔芬及芳香化酶抑制剂）提供了毒性相对较低的治疗选择，适合肿瘤负荷低或病程惰性的患者，但相关证据主要来自回顾性及小样本量前瞻性研究

［40］

。在靶向治疗方面，NSMP型子宫内膜癌患者中常见PIK3CA和PTEN基因突变，因此针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的干预具有生物学合理性。现有证据主要来自未按NSMP分型的复发或晚期内膜癌Ⅱ期试验（如mTOR抑制剂联合芳香化酶抑制剂、PI3K抑制剂），显示一定疗效

［41］

；但尚缺乏针对NSMP型子宫内膜癌患者的Ⅲ期临床试验证实该结果，其在NSMP型子宫内膜癌患者中的适用性仍需按照分子分型进行分组分析的前瞻性研究验证。免疫治疗在NSMP型子宫内膜癌患者中的疗效尚不明确。相关领域的关键研究见表2。由于NSMP型子宫内膜癌无MMR功能缺陷，肿瘤突变负荷较低且肿瘤免疫微环境中免疫细胞浸润程度较弱，理论上对细胞程序性死亡因子受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）或PD-L1抑制剂的反应率有限。需指出的是，目前探究免疫治疗在子宫内膜癌中疗效的研究，多根据MMR状态将患者划分为错配修复功能缺陷（mismatchrepairdeficient，dMMR）和错配修复功能完整（mismatchrepairproficient，pMMR）两组，并未进行完整的分子分型。pMMR患者群体中包含了相当比例的NSMP型患者，然而pMMR群体并不等同于NSMP型（pMMR群体中还包含POLEmut型、p53abn型等）。因此，将基于pMMR患者的研究结论推论至NSMP型患者的适用性需谨慎。在子宫内膜癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-B21研究中，帕博利珠单抗联合化疗（联合或不联合放疗）在全人群中未显著改善无病生存（DFS）时间；预设亚组分析显示，dMMR患者观察到了明确的生存获益，而pMMR患者未观察到明确获益

［42］

。在晚期或复发一线化疗基础上加免疫的Ⅲ期研究中，NRG-GY018临床试验对pMMR队列单独赋能并独立检验，证实与单独化疗相比，化疗联合帕博利珠单抗显著延长pMMR患者PFS时间（

HR=0.54，95%

CI为0.41~0.71）

［6］

；在RUBYPart1临床试验中，采用多塔利单抗联合化疗后，在pMMR子宫内膜癌患者中呈PFS时间获益趋势（

HR=0.76；95%

CI为0.59~0.98），但该亚组为探索性且未进行多重