肝内胆管癌外科治疗研究焦点及分型治疗策略总结2026

肝内胆管癌外科治疗研究焦点及分型治疗策略总结2026肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，iCCA）是一种具有胆管分化特征的肝内恶性上皮肿瘤［1］。近年来，代谢性疾病发病率增高带来更高的iCCA发病风险，已接近全球癌症总负担的15%［2-3］。自2008年，iCCA全球死亡率呈现明显上升趋势，其中东亚地区iCCA死亡率始终处于全球前列［2］。外科治疗是iCCA的重要治疗手段，但由于肿瘤起病隐匿、进展迅速，仅有20%~30%的病人可获得手术治疗机会，不同分期病人5年无复发生存率为9%~34%［4-5］。肿瘤解剖学和生物学特点是制定iCCA外科治疗方案最重要的考量因素。位于肝门区域的iCCA具有侵袭性强、易发生淋巴结转移、预后极差的临床表现，是iCCA外科治疗的难点［6-7］。本文梳理肝内胆管癌在定义分型、生物学行为方面的研究焦点，并基于其生物学特征探讨外科分型系统、不同部位肿瘤的手术方案以及新辅助和辅助治疗策略。1|iCCA临床研究焦点

iCCA定义、分型的争议

世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）消化系统肿瘤组织学分类（以下简称WHO分类）中将iCCA定义为起源于“左、右肝管的外周或近端区域”的肝内胆管上皮恶性肿瘤，依据肿瘤病理形态的差异又分为肿块型、胆管内生长型、胆管周围浸润型、肿块合并胆管周围浸润型［1］。然而，后续多项研究结果发现，位于肝门区域与远离肝门区域的iCCA在病理特征、生物学行为、手术方案和临床预后间存在较大差异，故陆续有iCCA解剖学分型方案的报道［8-9］。Sohn等［10］将肿瘤由肝内胆管向肝门胆管生长、已侵犯至Ⅱ级胆管汇合部甚或Ⅰ级胆管定义为中央型iCCA，而将未侵犯至Ⅱ级胆管汇合部者定义为外周型iCCA。Kosaka等［8］则是根据门静脉Ⅰ、Ⅱ级分支长度将病人肝脏分为中央、中间及外周3个区域，再以肿瘤中心相对于肝门部的位置对应将iCCA区分为中央型、中间型（intermediate-type）和外周型。上述两个分型均是只以肿瘤生长部位距离肝门远近的解剖学区域作为分型依据，未能对不同分型对应的肿瘤生物学行为差异作出明确、合理的解释，因此将其应用于规划手术方案的价值需要商榷。

2019年版WHO分类提出了iCCA病理-解剖学分型，即：大胆管型（bileductsubtypes）和小胆管型（cholangiolarsubtypes）［11］。小胆管型iCCA也称为外周型iCCA，是指远离肝门的肝实质外周区域生长、呈实性肿块型的iCCA。大胆管型iCCA又称为肝门型或肝门周围型iCCA，肿瘤起源于邻近肝门的左、右肝管近端，呈胆管周围浸润性生长，并沿门静脉主干支扩散。大、小胆管型iCCA不仅在肿瘤病理形态、解剖部位呈现差异，在发病流行病学风险因素、细胞起源、分子特征和临床预后等多个方面也存在差异。大胆管型iCCA表现出具有明确的炎性癌前病变、更易侵袭转移、预后更差等临床特点［7,12-13］。但也有文献报道，大胆管型iCCA在肿瘤侵袭肝组织界面处可出现类似于小胆管型iCCA的病灶形态，在小胆管型iCCA中也可发现类似于大胆管型iCCA的病灶形态，这表明2019年版WHO分类仍未更细化地揭示iCCA病理学形态特点及生长模式的复杂性［14］。更重要的是，2019年版WHO分类对大胆管型iCCA的定义和描述，使临床长期存在争议的肝门部胆管癌（hilarcholangiocarcinoma，hCCA）的界定和研究更趋复杂。

hCCA的初始定义为起源于左、右肝管汇合部的胆管腺癌（Klatskin肿瘤），并不包含起源于肝门的Ⅰ~Ⅱ级胆管癌［15］。WHO分类中未对hCCA进行单独分类，而是将“起源于左、右肝管的胆管癌”归为肝外胆管癌的“肝门周围型”，但描述了大胆管型iCCA病理学特点和生物学行为更接近肝外胆管癌［1,16］。由于肝门Ⅰ~Ⅱ级胆管癌侵及左、右肝管汇合部时临床症状、影像学表现以及手术方案与hCCA相似，近年来外科学界对hCCA的界定范围逐渐扩大，美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）的TNM分期系统将生长于左、右肝管至胆囊管汇入点的胆管癌均定义为hCCA，部分研究甚至已将其定义扩展至肝门Ⅱ级胆管支区域［17-20］。

根据iCCA相关研究进展和临床实践，笔者认为，肝门区域Ⅱ级大胆管型胆管癌和肝内小胆管支起源、但已侵犯至肝门区域大肝蒂Glisson鞘的胆管癌，具有相近的肿瘤解剖学和生物学特点，故本文将二者定义为中央型iCCA，以区别于无上述病理解剖学特点的外周型iCCA，此分型方案将有助于临床开展同质化研究、建立更合理的外科治疗方案。1.2

iCCA生物学行为要点

1.2.1

肿瘤侵袭及淋巴结转移

iCCA总体呈现较强的肿瘤侵袭生长和淋巴结转移特点，其中侵袭生长又以易侵犯神经为突出表现。胆管癌神经侵犯总体发生率约75%，其中iCCA的发生率为20.7%~54.8%［21-23］。不同文献报道间的iCCA侵犯神经发生率差异较大，可能与研究人群间病理类型占比不同等因素有关。iCCA更易侵犯交感神经，而交感神经系统激活和瘤体内缺氧、炎症的病理特点，又为癌细胞侵犯神经创造了适宜的内环境，加剧了癌细胞侵犯神经的能力［22,24-25］。iCCA淋巴结转移发生率为21%~65%，是手术病人预后不良的主要影响因素［26-28］。iCCA淋巴结转移以肝十二指肠韧带和胰头后上方为主要区域［14,29］。已有研究结果表明，胆管癌细胞可表达血管内皮生长因子C（VEGF-C），激活血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）/神经纤毛蛋白2（NRP2）信号通路后，介导淋巴内皮细胞分化和成熟，重塑原始淋巴管及新生淋巴管，促进癌细胞经淋巴系统转移；VEGF-C/VEGFR3/NRP2信号通路在驱动淋巴管生成和淋巴结转移时可同步促进巨噬细胞募集，后者分泌大量VEGF-C进一步促进淋巴结转移，并反馈影响肿瘤先天性和适应性免疫反应、诱导癌细胞免疫逃逸［30］；肿瘤诱导淋巴管生成是胆管癌经淋巴途径转移的关键环节，肿瘤组织高密度淋巴管与术后更差的总生存期和无复发生存期具有显著相关性［31］。

2018年，Zhang等［6］开展的国际多中心回顾性研究结果，既证实了iCCA与hCCA的生物学行为存在较大差异，也为理解肝门结构强化iCCA生物学能力提供了重要视角和证据。此项研究对比分析912例外周型iCCA、101例侵及肝门的肿块型iCCA和159例hCCA病例资料发现，侵及肝门的肿块型iCCA组发生肿瘤侵犯邻近器官、淋巴结转移、神经侵犯、血管侵犯以及病理学分化更差的比例均显著高于外周型iCCA组，而淋巴结转移、大血管和微血管侵袭的比例显著高于hCCA组。外周型iCCA组与hCCA组病人的淋巴结转移发生率相近（35.6%vs.34.6%），而侵及肝门的肿块型iCCA组则高达53.5%。侵及肝门的肿块型iCCA组病人预后更差，其中位疾病特异生存期和无复发生存期分别仅为26.0个月、13.0个月，显著劣于外周型iCCA队列（54.0个月、18.0个月）和hCCA队列（49.0个月、33.4个月）。可见，原本在iCCA多种病理形态中恶性程度相对较低的肿块型iCCA，一旦侵及肝门时即展现出更恶的生物学行为。

肝门区域iCCA具有复杂、多样的病理形态，并且左、右侧肝门区域的解剖结构存在明显差异，导致左侧肝门区域iCCA呈现出更复杂多样的侵袭性生长和转移模式。左肝管内生长型iCCA可沿胆管黏膜生长至左尾状叶胆管和左、右肝管汇合部。左肝门区域的肿块型或胆管周围浸润型iCCA侵及左肝蒂Glisson鞘时，既可经脐板浸润至肝圆韧带内，也可经左侧肝静脉韧带侵犯左尾状叶的肝实质，还可经镰状韧带转移至膈腹膜。右肝门毗邻解剖结构相对简单，右肝管内生长型iCCA多沿胆管黏膜生长侵犯至左、右肝管汇合部，肿块型或胆管周围浸润型iCCA可沿右前、右后Glisson鞘和胆囊板侵及肝门和胆囊，少见转移至膈腹膜者。

肝脏深部淋巴引流途径承担其主要的淋巴液引流功能，并主要经肝门区域Glisson鞘至肝外淋巴结，因而肝门区域iCCA淋巴结转移风险较高，在其早期阶段即可发生肝门区域、肝十二指肠韧带、胰腺周围的淋巴结转移，而肝外周区域iCCA的淋巴结转移发生率则明显更低［9］。因左、右侧肝门区域淋巴引流途径的差异，右侧肝门区域iCCA多经肝十二指肠韧带至胰头后上淋巴结，而左侧肝门区域iCCA除上述路径外还可能经肝胃韧带转移至胃小弯淋巴结，甚至腹腔干周围淋巴结和腹主动脉旁淋巴结。1.2.2

肝门结构对iCCA肿瘤微环境的影响

肝门是指位于肝脏脏面“H”形结构中、从右切迹到左纵沟范围内的区域，由门静脉、肝动脉、胆管构成的Glisson系统是其主要结构，并以肝门为中心向肝实质周边区域放射状分布。邻近肝门的肝实质内有称为“肝蒂”的右前、右后、左侧粗大Glisson鞘。相较肝脏其他区域的Glisson鞘，肝蒂的Glisson鞘增厚呈囊状形态，并通过肝门板、胆囊板、脐板，与肝十二指肠韧带、肝圆韧带、肝镰状韧带、左侧肝静脉韧带（Arantius管）、肝胃韧带形成解剖结构延续或毗邻关系。在人体胆囊、胆管、肝动脉、门静脉及其分支周围均可见胆碱能受体和肾上腺素能神经纤维。相较于肝脏小胆管，肝门区域大胆管和肝外胆管管壁以及胆管周围腺体均具有发达的副交感神经丛和交感神经丛，肝动脉外鞘及动脉周围脂肪组织中也具有丰富的神经纤维，肝门结构丰富的神经纤维分布使肝门区域iCCA更易侵犯神经［6,32-33］。肝脏深部淋巴引流系统承担其主要的淋巴液引流功能，主要经肝门区域Glisson鞘至肝外淋巴结，而肝脏浅部引流系统位于肝包膜下，仅承担少量淋巴液引流任务［34］。由于肝门区域囊鞘和板样结构以及肝十二指肠韧带中，分布着丰富的淋巴管、神经和微小血管网，因而承担着肝胆系统神经传导、营养供应、内部液体交换以及免疫细胞迁移等功能［35-36］。

癌症相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）作为iCCA肿瘤微环境中最重要的两类细胞群，均在iCCA侵犯神经和淋巴结转移中发挥重要作用。有研究结果发现，CAFs参与肿瘤进展的所有重要步骤，协调复杂的信号转导通路，故处于募集免疫细胞、促进肿瘤细胞和内皮细胞相互作用的多向网络中心［37］。iCCA肿瘤组织CAFs可通过多种途径促进癌细胞淋巴结转移，包括：受癌细胞募集、激活，诱导癌组织内淋巴管积聚［38］；通过血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）/血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）介导的旁分泌信号网络，促进淋巴管生成和癌细胞淋巴结转移［39］；受癌细胞分泌的血小板源性生长因子D（PDGF-D）招募并激活后，分泌VEGF-C和VEGF-A，促进淋巴管扩张以及癌细胞进入淋巴管［40］；不同表型CAFs参与、介导iCCA不同的生物学过程，其中表达半乳糖凝集素-1（LGALS1）亚群CAFs可激活iCCA肿瘤细胞增殖和迁移，表达成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP-1）亚群CAFs与淋巴结转移密切相关［41-42］。iCCA的TAMs是M2巨噬细胞的一种亚型，在癌细胞、缺氧环境、细胞因子等共同诱导下巨噬细胞向M2表型极化，在与癌细胞串扰过程中释放炎性因子、生长因子和增殖因子，参与iCCA血管新生和淋巴结转移［43］。

肿瘤侵犯神经是iCCA侵袭生长和转移的重要途径，癌细胞、神经细胞、支持细胞、募集的炎症细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞会塑造有利于侵犯神经的特定生态位肿瘤微环境，通过复杂的信号网络实现神经与癌细胞、肿瘤微环境细胞之间相互作用。近年的研究结果发现，iCCA可通过多种机制侵犯神经，包括：释放神经营养因子和细胞外囊泡，吸引、侵犯毗邻的神经纤维［44］；释放趋化因子吸引巨噬细胞等先天免疫抑制细胞进入肿瘤微环境，形成CAFs和TAMs与癌细胞以及神经细胞间通讯及串扰调控的内环境，促进癌细胞侵犯神经、并诱导神经成为其扩散通路［25,45］；塑造富含神经递质乙酰胆碱的肿瘤微环境，通过诱导上皮间质转化、激活糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路、增加脑源性神经营养因子表达等机制促进癌细胞侵犯神经［46］。相关研究结果证实，CAFs能够招募、诱导巨噬细胞向M2表型极化形成TAMs，TAMs也可转化为CAFs，而CAFs和TAMs间的串扰交互作用又对塑造免疫抑制性特征的肿瘤微环境、促进癌细胞侵犯神经至关重要［47-48］。这进一步体现出CAFs和TAMs作为iCCA肿瘤微环境中最主要的两类细胞群对塑造iCCA不良生物学行为的重要性。

施万细胞（Schwanncell）是外周神经髓鞘的胶质细胞，在癌细胞侵犯神经时施万细胞作为肿瘤-神经界面间的桥梁以及二者间双向引导的协调者，并通过上皮-间质转化、细胞外基质重塑、免疫调节、外泌体介导和缺氧诱导等多种机制引导癌细胞沿神经迁移［45］。研究结果发现，通过转化生长因子-β（TGF-β）信号通路施万细胞可启动及强化胆管癌细胞侵袭性［49］；肿瘤缺氧微环境中的乳酸将诱导施万细胞表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）亚群去分化，通过上调高迁移率族蛋白B1（HMGB1）增强胆管癌侵犯神经的能力［50］。

针对iCCA肿瘤微环境的特征及其机制的研究，不仅有助于深入理解iCCA复杂的生物学行为特点，也为未来开展聚焦肿瘤微环境特征、改善iCCA不良生物学行为提供了重要研究方向［51］。总结iCCA肿瘤微环境相关生物学行为研究进展可以明确，iCCA癌细胞与肿瘤微环境和神经髓鞘施万细胞之间通过上皮-间质转化、分泌生长因子和神经营养因子、细胞间通讯和信号调控、淋巴重塑等多种机制，促进了癌细胞与神经周围血管网络、淋巴网络发生相互作用，在强化肿瘤侵袭神经能力的同时也塑造了利于癌细胞侵犯淋巴系统的微环境，这也是iCCA发生淋巴结转移时多伴随神经侵犯的重要原因，并且癌细胞侵犯神经可能更早于发生淋巴结转移的不良事件［52-54］；相较于肝外周区域iCCA，肝门区域iCCA肿瘤微环境总体呈现出更丰富的纤维间质以及炎性细胞、TAMs、T细胞耗竭的表现，细胞外基质成分沉积以及缺氧和低血管化特征明显，浸润性生长和神经侵犯更为多见，肝门结构可能是强化二者间生物学行为差异的重要解剖学因素［55］。2|iCCA外科治疗策略

2.1

基于肿瘤生物学关键特征的iCCA外科分型系统

根据上述iCCA解剖学、病理学、临床研究证据，将iCCA区分为肝脏外周与肝门两个区域，制订差异化的外科治疗方案具有合理性。但iCCA外科分型既需要关注肿瘤起源于胆管的位置，同时瘤体是否侵犯肝门结构也应成为分型的关注重点，以实现病灶多切缘根治性切除、彻底清除瘤周隐匿癌组织以及降低复发风险等治疗目标。因此，笔者认为iCCA外科分型首先仍需遵循WHO分类和AJCC分型的定义，即iCCA是起源于左、右肝管（肝Ⅰ级胆管支）以外的肝内胆管上皮恶性肿瘤，左、右肝管起源的胆管癌应归为hCCA；其次可根据肿瘤解剖学、生物学特点和手术方案的相似性和差异化，将起源于肝门Ⅱ级胆管支或肝内小胆管支、但已侵犯至肝门区域大肝蒂Glisson鞘的肿瘤均归为中央型iCCA；肝脏≥Ⅲ级胆管支起源且未侵犯肝门区域大肝蒂Glisson鞘者统一归为外周型iCCA。2.2

中央型和外周型iCCA手术治疗方案

肿瘤病理形态和瘤体大小是外周型iCCA肝切除方案的主要决策依据，相应实施个体化的解剖性或非解剖性肝切除术。中央型iCCA均应行解剖性肝切除术，并根据肿瘤侵袭左、右肝门结构的不同相应扩大切除范围，即：右侧中央型iCCA行右半肝联合右尾状叶切除；左侧中央型iCCA应联合切除左半肝、左尾状叶、Arantius管和肝圆韧带，以保证胆管、肝断面、韧带的多切缘R0切除；肿瘤侵及左、右肝管汇合部时，多需联合切除全尾状叶。

周围神经侵犯和淋巴结转移是iCCA尤其是中央型iCCA需关注的重点内容，但常规CT、MRI和PET-CT难以准确鉴别炎性或癌性肿大淋巴结和准确识别癌组织是否侵犯神经，因而中央型iCCA术中先进行腹腔镜探查具有意义［56］。近年来，基于iCCA影像组学特征和临床特征、生物学标记物信息构建的人工智能模型，有望提高诊断肿瘤淋巴结转移和神经侵犯的效能［57-58］。

iCCA手术常规清扫淋巴结的必要性和范围仍存在争议［59-64］。第8版AJCC癌症分期建议术中常规获取肝十二指肠韧带范围内≥6枚的淋巴结，并且不建议淋巴结清扫范围扩大至肝十二指肠韧带以外的区域［65］。随着术中荧光显影、靶向分子荧光探针等可视化癌细胞淋巴结转移和神经侵犯示踪技术的发展，未来有望建立更精准、合理的iCCA淋巴结及软组织清扫方案［66-67］。但在当下尚缺乏高效可靠的诊断技术和循证医学证据时，笔者认为常规清扫iCCA区域淋巴结是必要的，因为即便是淋巴结转移风险相对较低的外周型iCCA，在上述2018年的国际多中心回顾性研究中发生率也达35.6%［6］。对于淋巴结转移和神经侵犯生物学特点更突出的中央型iCCA，常规清扫区域淋巴结和软组织的积极意义更有必要，而且还应对左、右侧中央型iCCA的淋巴结清扫范围作出差异化界定。右侧中央型iCCA淋巴结清扫范围应包括No.12、8、13a、5淋巴结。对于左侧中央型iCCA，除上述区域外，根据肝脏淋巴引流路径，建议可扩大淋巴结清扫范围至小网膜和No.1、3淋巴结，当已明确肝十二指肠韧带或胃小弯区域有淋巴结转移时，术中还应探查腹腔干旁和小网膜囊区域内的腹主动脉旁淋巴结。鉴于肝门、肝十二指肠韧带、腹腔干周围等区域之间存在丰富且关联密切的神经纤维，而癌细胞侵犯神经后又与淋巴结转移密切相关，故清扫肝十二指肠韧带时追求实现脉管“骨骼化”而非“脉络化”的清扫程度，对提高癌组织清扫彻底性、改善预后具有价值［61］。2.3

iCCA新辅助和辅助治疗

iCCA新辅助和辅助治疗有助于达到肿瘤降期、降低手术难度、改善预后等多个治疗目标，但目前尚缺乏高级别研究证据和指南明确意见支持［56］。特别是中央型iCCA具有复杂多样的肿瘤病理形态、分子特征和侵袭转移模式，导致未来可能难以建立标准化的新辅助和辅助治疗方案，需要基于多维度临床、影像、病理、分子特征信息进行个体化决策和实施。

既往研究结果已证实，部分局部晚期或复发风险高的iCCA病人接受新辅助治疗可实现肿瘤降期和延长总生存期［68-69］。NEO-GAPⅡ期研究结果证明，对于潜在可切除iCCA，术前给予吉西他滨+顺铂+白蛋白结合紫杉醇化疗方案安全、有效，30例受试者总体疾病控制率为90%、部分缓解率为23%，22例（73%）完成了术前化疗和肿瘤切除，总体中位生存期为24个月，但术后肿瘤复发率仍有43%［70］。为优化新辅助治疗效果，正在陆续开展化疗联合靶向或免疫检查点抑制剂可行性的研究，例如，对成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合/重排者联合FGFR2抑制剂（OPT-IC研究，ClinicalT.NCT03579771）、联合免疫检查点抑制剂程序性死亡配体-1（PD-L1）单抗（ETCTN-10608研