脂蛋白(a)的新型降脂药物研究进展总结2026

脂蛋白(a)的新型降脂药物研究进展总结2026血脂异常是诸多心脑血管疾病的重要危险因素［1］，随着因心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）患病率升高而导致的居民医疗负担增加，针对血脂成分的研究日益深入，相关降脂药物的需求也愈加广泛。即使在有效降低低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）等主要脂质成分的情况下，脂蛋白(a)［lipoprotein(a)，Lp(a)］仍是动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）的独立危险因素［2］，降低50mg/dl的Lp(a)可减少20%的CVD风险［3］。由此，Lp(a)成为除LDL-C等传统降脂治疗靶点外的新焦点，针对Lp(a)的降脂药物可应用于Lp(a)升高的CVD患者的防治。现简述Lp(a)的致病机制、相关疾病及与现有降脂治疗的相关性，重点阐述针对Lp(a)的靶向治疗药物的最新进展。1Lp(a)研究现况1.1Lp(a)的致病机制Lp(a)主要由载脂蛋白(a)［apolipoprotein(a)，Apo(a)］、载脂蛋白B100（apolipoproteinB100，ApoB100）以及脂质成分构成，Lp(a)水平与Apo(a)亚型大小呈负相关，而Apo(a)亚型大小主要由KIV2结构域重复次数和LPA基因区域单核苷酸多态性共同决定。这表明Lp(a)水平存在个体及种族差异。尽管Lp(a)水平受基因调控的程度不尽相同，其主要的致病机制包括以下3个方面：（1）影响凝血功能。Apo(a)与纤溶蛋白酶原具备相似的KIV结构域，可以竞争血小板上纤溶酶原受体，同时抑制组织型纤溶酶原激活物，促进血栓状态及内膜纤维蛋白沉积。（2）参与炎症反应。高浓度Lp(a)可以降低氧化磷脂清除酶的数量及催化效率，促进氧化磷脂形成，从而促进炎症反应。（3）促进动脉粥样硬化。Lp(a)包含的脂质成分比LDL-C所含脂质更易氧化，更易导致动脉粥样斑块形成［4］。1.2Lp(a)的相关疾病Patel等［5］研究证实，Lp(a)浓度与ASCVD风险呈线性关系，且此相关性不受种族差异影响。除ASCVD外，Lp(a)与诸多CVD密切相关：Lp(a)升高可独立于ASCVD增加心房颤动风险［6］；Lp(a)是年轻人急性心肌梗死的重要危险因素［7］；高Lp(a)与主动脉瓣钙化性疾病死亡率上升及不良结局风险紧密联系［8］；Lp(a)与心力衰竭之间存在正相关关系［9］。由此可见，Lp(a)与CVD的关联已由动脉粥样硬化相关性疾病扩展至更广的方面。鉴于Lp(a)的促炎、促血栓和促动脉粥样硬化性，Lp(a)也与其他系统疾病相关：Lp(a)升高可能影响新型冠状病毒感染的进程，延长患者的住院时间和需氧量［10］；Lp(a)浓度与糖尿病风险成反比，Lp(a)降低10mg/dl与2型糖尿病发病风险增加相关（HR=1.04）［11］；而糖尿病人群中Lp(a)浓度与CVD成正比，Lp(a)水平升高与2型糖尿病患者冠心病的发生和严重程度独立相关（OR=1.56）［12］。因此，要降低CVD风险，提高全民健康水平，降低Lp(a)十分必要且紧迫。1.3Lp(a)与现有降脂疗法的关系减重手术可降低Lp(a)，低能量饮食等生活方式的干预则升高Lp(a)［13］。现有降脂药物也可影响Lp(a)水平：前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂可降低23%～27%的Lp(a)［14］；胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂联合他汀可降低56.5%的Lp(a)［15］；而他汀类药物对Lp(a)无效，甚至可能升高Lp(a)［16］。可见，针对Lp(a)的靶向药物在临床实践领域趋近空白。脂蛋白单采术是已知仅有的一种完全针对Lp(a)的高效疗法［17］，但由于其半侵入性、耗时性以及较低的患者依从性，临床尚未广泛应用。2新型靶向Lp(a)降脂药物目前降脂药物研究重心趋于分子水平，以期更加便利高效地降低CVD的残余风险［18］。针对Lp(a)，以下几种反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）和小干扰RNA（smallinterferingRNA，siRNA）分子是正在进行临床试验并取得良好结果的靶向药物。这些药物均采用N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalacto-samine，GalNAc）共轭修饰，具有足够的核酸酶稳定性，可在静脉注射或皮下注射后到达肝脏，增加效力并减少毒性［19］。相较于其他降脂药物，以下药物通过作用于不同靶点发挥降Lp(a)作用，更加精准。2.1针对Apo(a)的ASO类药物ASO是一种合成的短链、低聚核苷酸，通过Watson-Crick碱基配对与靶RNA结合。主要包括两种作用机制：（1）空间位阻机制。ASO直接与靶RNA序列结合并抑制靶RNA参与的其他分子过程，引起翻译停滞。（2）RNA降解机制。通过核糖核酸酶H1（RNaseH1）或AGO蛋白（Argonaute2）促进RNA切割降解［20］。Pelacarsen［IONIS-APO(a)-LRx，AKCEA-APO(a)-LRx，ISIS681257，TQJ230］是一种与IONIS-APO(a)Rx共轭配位的ASO变体。Pelacarsen降Lp(a)的途径如下：竞争肝细胞上的无唾液酸糖蛋白受体；提高LDL-ApoB100颗粒的清除率；（3）减少Lp(a)对LDL-C受体的竞争［21］。Pelacarsen在剂量依赖性降低CVD患者Lp(a)水平的同时具有较高的安全性。Tsimikas等［22］证实，pelacarsen在最大剂量（80mg）下Lp(a)的平均降幅为80%，98%的患者Lp(a)可降至≤50mg/dl，且最常见的不良事件仅为注射部位反应。Pelacarsen在人群中具备普适性，其效果不会受LPA基因变异与Apo(a)亚型大小影响［23］。尽管pelacarsen相关研究多在欧美人种中进行，不过已有临床对照试验证实其在日本人种中的有效性和安全性［24］，结论或可适用于亚洲人群。Pelacarsen有诸多区别于其他降脂药物的优势：相较于他汀类药物，pelacarsen对慢性肾脏病患者的CVD有着更好的治疗效果及更高的安全系数［25］；相较于前蛋白转化酶枯草溶菌素9，pelacarsen大幅度降低Lp(a)的同时可抑制促炎基因在单核细胞中的表达，进而降低心血管事件风险［26］；此外，pelacarsen不会通过血栓素A或P2Y12血小板受体途径改变治疗中的血小板反应性，进而影响同时进行的抗血小板治疗［27］。日益增加的临床试验对pelacarsen进行更加全面且深入的研究，包括对不同类型CVD的影响，与其他药物间的相互作用等（表1）。第三阶段临床试验可以评估pelacarsen对CVD的预防作用，结果尚未发布或正在进行中。2.2针对Apo(a)的siRNA类药物不同于ASO，siRNA是一种长约21～23个核苷酸的双链RNA分子。siRNA包含正义链及反义链，一旦在细胞内解离，正义链降解，反义链进入RNA诱导的沉默复合体（RISC）与其同源靶mRNA序列结合，导致靶mRNA降解［28］。2.2.1OlpasiranOlpasiran（AMG-890，ARCLPA，AROLPA，RNAiARC-LPA）是一种与GalNAc偶联的siRNA，通过直接抑制肝细胞中LPAmRNA翻译，阻止Lp(a)的组装。动物实验表明，olpasiran可剂量依赖性降低Lp(a)浓度。Ⅰ期临床试验证实，受试人群对olpasiran耐受良好，Lp(a)降低幅度可达71%～97%，此效应平均可持续3～6个月［29］。Ⅱ期临床试验进一步证实，olpasiran可剂量依赖性降低Lp(a)，具有较高安全性［30］。Sohn等［31］证实，olpasiran疗效没有种族相关差异，可支持在其他东亚人群中的应用。一项更大规模的Ⅲ期临床试验正在进行，旨在探究olpasiran对于CVD死亡风险、心肌梗死、急性冠脉综合征血管再通的影响，预计2026年结束（表2）。2.2.2SLN360SLN360（Zerlasiran）是一种与GalNAc3偶联的siRNA，通过与LPAmRNA形成复合物并导致其降解，从而干扰肝脏中Lp(a)的生物合成。动物实验初步表明，SLN360于体内外皆具备降Lp(a)效果且有较高安全性［32］，未观察到有害作用的剂量水平为200mg/kg［33］。Ⅰ期临床试验表明，SLN360对Lp(a)的降低作用呈剂量依赖性，同时可小幅降低ApoB和氧化低密度脂蛋白水平，此效应最长可持续150d，且安全性较高［34］。Ⅱ期临床试验则验证了SLN360在ASCVD高风险人群中的降Lp(a)效能、安全性和可耐受性［35］（表3）。不过，目前仍需更大规模的临床试验验证SLN360的药效学、药代动力学和药理学等。2.2.3LY3819469LY3819469［DCR-CM2；Lp(a)-siRNA；Lepodisiran］是一种与GalNAc共轭，混合2′-o-me，2′-fluoro及未经修饰Dicer的最新降Lp(a)药物。Ⅰ期临床试验证实，lepodisiran剂量依赖性降低Lp(a)，此效应可延续至48周，且人体耐受良好［36］。Ⅱ期临床试验通过扩大研究人群范围，增加上述结论的适用性和可信度［37］。此外，临床试验通过对比LY3819469在不同肾脏状况人群中的药代动力学差异以及不同配比在人体内的吸收代谢差异，探索LY3819469的最佳应用模式。最新的Ⅲ期临床试验正处于招募阶段，旨在探究LY3819469对伴ASCVD或初发CVD的Lp(a)升高患者的影响。2.3针对其他靶点的Lp(a)靶向药物Mipomersen是一种以ApoB100mRNA为主要靶点的ASO类药物，主要用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症。Fogacci等［38］通过荟萃分析发现，mipomersen可以降低Lp(a)、LDL-C等脂质水平，但由于其不良反应风险较高，临床应用价值较低。Muvalaplin是一种阻断Apo(a)和ApoB100结合组装形成Lp(a)的口服小分子抑制剂。Nicholls等［39］证实，muvalaplin可使93%的Lp(a)升高患者的Lp(a)水平达到甚至低于50mg/dl，且耐受性良好，无严重不良反应。3小结与展望综上所述，目前已研发诸多针对Lp(a)的靶向降脂药物，如pelacarsen、olpasiran、SL