温州医学院临床药理学第2章新药研究及新药临床试验设计

1第二章

新药研究及新药临床试验设计

温州医学院药理学教研室

2一、前言

1937年，美国的“磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）导致107人死亡。1938年美国FDA首先实施了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCP[GoodClinicalPractice，药物临床试验管理规范]。360年代的“反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。45

一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。

反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形（镇吐）（万例以上畸形儿）心得宁眼—粘膜—皮肤综合症（窦性心动过速）（20万例后证实）碘氯羟奎视神经与末梢神经（治疗阿米巴病）病变综合症61991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布。

1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南。韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）中国1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫生部颁发P382

1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》7一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（WordMedicalAssemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议--《赫尔辛基宣言》P389。8

新药--系指我国未生产过的药品。改变剂型、改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。第一节新药的基本概念9

我国将新药分为：中药、化学药品和生物制品三大类。新药分类10

西药（注册分类）未在国内外上市销售的药品：

(1)通过合成或半合成制得的原料药及其制剂；(2)天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

(3)用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学异构体及其制剂；(4)由已上市的多组分药物置备为较少组分的药物；(5)新的复方制剂。新药的分类11

2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；

（2）已在国外上市销售的复方制剂；

（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。12

4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。13新药临床试验的重要性动物实验只能发现1／3－2／3的人体不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观的）。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。

141.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准申请生产和试生产

3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）2.药理学、毒理学及动物药代动力学P9申请临床研究新药开发的三个阶段：P815二、

临床试验（分四期）（一）Ⅰ期临床试验人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）161．耐受性试验P13-14

（1）剂量

最小剂量

①创新药：以大动物(犬或猴)的最大耐受量的1/5至1/3作为起始剂量。最大剂量同类型药物最大治疗量。②已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的1/10作为起始剂量。17

(2）分组

毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）

毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）剂量从小到大，当出现严重不良反应，停止试验182.药代动力学及生物利用度:(1)受试人数：20-30人(2)分组：对照(3)测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（Cmax），清除半衰期（t1/2

），分布容积（Vd），19

清除速率常数（Ke），清除率（Cl）血药浓度时间曲线下面积（AUC）等

判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布范围、消除速率。20生物利用度通过受试药非血管途径与静脉途径应用的AUC，计算受试药非血管途径应用的绝对生物利用度。

通过受试药和同类标准参比制剂经同一非血管途径的AUC

，计算受试药的相对生物利用度。21

判断受试药与参比制剂的生物等效性（bioequivalency），这是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。22

（二）Ⅱ期临床试验（对照临床试验）目的：通过临床对照性试验评价受试新药的适应症疗效和安全性。

《本草图经》载：“当使二人同步，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如，”对照性临床试验概念在早期中国医药学中的体现23

对照性临床试验的设计原则（四R）

P181．受试对象的选择应具有代表性（Representativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准P162

试验分组的随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。

243．试验结果应具有重复性

（Replication）4．临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床统计学要求。且要方便易行。25

对照试验一般原则:1．应符合“齐同可比”的原则。2．对照组应能具备监控条件变化的作用。3．应考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲法）。4．阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用安慰剂（仅用于慢性病人）。26对照性临床试验的实施实行随机分组：分层随机（随机表）

表12-7随机数字表272．合理设置对照：（安慰剂或有效药）

安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。

适用于：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应），目的:避免假阳性结果28

。有效药对照（阳性对照）用于急重疾病选择原则：（1）国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。（2）应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理用药方式方面与受试药有一定可比性293．盲法设计

消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。

双盲法（doubleblindmethod）试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。30

单盲法

只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。314合理样本大小

重复性是消除试验误差的重要手段。《新药审评办法》规定不少于100例（对），特殊药物还另有规定。32常用对照性临床试验设计方法1平行对照设计（parallelcontrolleddesign）同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。2交叉对照设计（cross-overcontrolleddesign）

A组（受试药洗脱期对照药）TORB组（对照药洗脱期受试药）ROT

减少抽样误差以及顺序误差3序贯对照试验33

随机对照试验类型表__________________________________________________________平行对照试验交叉对照试验

______________________________________________________________随机分组：随机分组：治疗组A治疗组I先A药，后B药对照组B治疗组II先B药，后A药随机分组：随机分组：治疗药物治疗组A治疗组IA→B→C→D

治疗组B治疗组IID→A→B→C

治疗组C治疗组IIIC→D→A→B

治疗组D治疗组IVB→C→D→A（或安慰剂对照组P）随机分组：随机分组：治疗药物或安慰剂治疗组A治疗组IA→B→A+B→P

治疗组B治疗组IIP→A→B→A+B

治疗组A+B治疗组IIIA+B→P→A→B

安慰剂对照组P治疗组IVB→A+B→P→A____________________________________________________34（三）Ⅲ期（开放性临床试验）

非盲法临床试验，扩大临床试验在多中心较大范围内进行药物评价。试验单位不少于三个；受试对象不少于300例。35主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行多中心临床试验（30个单位以上）安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。（一般2000例以上，特殊疑难病例可仅需500例以上）。（四）Ⅳ期临床试验（上市后监察）36三、

新药临床试验管理规范P11包括生产规范

(goodmanufacturingpracticeGMP)实验规范

(goodlaboratorypracticeGLP)临床试验管理规范（goodclinicalpracticeGCP）上市后药物监督规范

(goodpostmarketingsurveillancepracticeGPMSP)37

（一）GCP的基本内容GCP是包括临床试验的方案设计、组织实施、监视审核、记录分析、总结报告等过程的一整套标准。381.开展临床试验的必备条件系统的药学、药理学和毒理学评价，SDA批准，合格医学人员和相关的设备条件，科学可行的临床试验方案。

2.

确保受试者权益（执行赫尔辛基宣言，知情同意书的签定）

3.

研究人员的资格要求，试验场所与设备条件的要求。394.对试验设计方案及临床试验质