《2024 卵巢早衰循证指南》更新要点解读

《2024卵巢早衰循证指南》更新要点解读卵巢早衰(prematureovarianinsufficiency,POI)是指40岁之前失去正常可预测的卵巢活动[1]。POI的临床特征表现为闭经或月经稀发>4月,伴促卵泡激素水平的异常增高,是导致女性不孕和内分泌功能障碍的主要原因之一,还影响心血管系统、骨骼、肌肉、泌尿生殖系统、心理及认知功能。2024年12月欧洲人类与生殖胚胎学会(ESHRE)、美国生殖医学会、女性生殖生命周期健康卓越研究中心和国际绝经学会共同更新POI循证指南(简称新版指南)[1]。新版指南回答了POI管理中40个临床问题(145条建议,92条循证数据支持,53条主要基于临床专业知识良好实践要点),覆盖POI诊疗4个部分:概述、诊断、后遗症和治疗方案,本文对该新版指南主要更新要点进行解读如下。1卵巢早衰概述更新建议:POI发病率从1%上升至3.5%,患病率受种族等人群特征影响。新增建议:应识别有POI危险因素女性,并提供POI风险和生育力保护咨询。新版指南汇总现有POI流行病学数据,发病率达3.5%~3.7%,对早期识别POI危险因素并提供生育力保护咨询至关重要。1.1POI发病率及病因早期研究提示POI影响1%的女性,近20年的数据显示POI并非罕见疾病,患病率明显上升。《Climacteric》2019年和2023年两项荟萃分析报道POI总体患病率分别为3.7%(95%CI3.1%~4.3%)[2]和3.5%(95%CI3.0%~4.0%)[3]。新版指南特别指出医源性POI对患病率的影响,主要涉及放疗后、卵巢手术(如卵巢子宫内膜异位症手术、卵巢扭转或巨大卵巢囊肿剥除)以及双侧输卵管切除术导致的POI[4]。目前双侧卵巢切除术依然是西方国家导致POI的主要原因,其次是癌症相关放化疗(儿童癌症幸存者、乳腺癌患者)。随着癌症诊治水平的提高,医源性POI占比仍在不断上升。数据显示,24岁以下女性癌症幸存者中POI患病率最高可达82.2%[5]。另有研究荟萃分析26585例乳腺癌患者,化疗诱发闭经发生率达63.3%[6]。1.2POI危险因素家族史是预测绝经年龄的重要因素,美国研究显示POI患者的一级亲属风险增加18倍,二级亲属增加4倍,三级亲属增加2.7倍。类似地,我国POI临床资料分析显示,12.25%的POI患者存在早绝经或POI家族史。此外,POI在遗传学上存在着高度异质性。特定的染色体异常和基因变异与POI风险的增加有关[7]。一项基于芬兰全国性登记研究显示,15.9%的POI患者至少存在一种遗传性疾病或先天性畸形。特纳综合征比值比(OR)为275(95%CI68.1~1110),其他性染色体异常的OR为12.7(95%CI4.1~39.1)[8]。即使排除特纳综合征患者,存在3种或3种以上遗传性疾病或先天性畸形患者发生POI的风险最高,记录在案的先天性畸形包括卵巢、输卵管和阔韧带畸形,皮肤和乳腺异常,神经系统、眼、耳、面部和颈部畸形,唇裂和腭裂,以及消化、泌尿和肌肉骨骼系统畸形[8]。临床医生应关注这些关联,避免诊治的延误。大型队列研究表明早期宫内环境与自然绝经年龄之间存在联系,但缺乏针对POI的数据。2022年的一项分析调查了两项英国出生队列大型前瞻性研究数据,1958年全国儿童发育研究和1970年英国队列研究,这两项研究共随访了17614例女性,与孕期不吸烟的女性后代相比,妊娠期间吸烟的女性后代提前绝经的概率增加24%(OR1.24,95%CI1.03~1.49)[9]。多数研究表明,吸烟使自然绝经风险增加约2~3倍,这种关联存在剂量-反应关系,吸烟持续时间越长、累积剂量越高、开始吸烟越早以及戒烟时间越短,则提前绝经风险更高,而被动吸烟与POI或提前绝经无明显相关性。荟萃分析发现,吸烟可导致平均绝经年龄提前1年[9]。英国人群资料也得出了类似结论(OR1.69,95%CI1.28~2.23)[10]。此外,暴露于内分泌干扰物似乎也会影响绝经年龄。2024年我国学者对环境污染物对女性生育能力影响的10项研究进行了系统回顾和荟萃分析,显示POI风险增加(OR2.33,95%CI1.97~2.68),该研究中的汇集暴露包括重金属(铊、铜、硒)、增塑剂(全氟辛烷磺酸和双A)以及持久性有机污染物(多氯联苯、滴滴涕和拟除虫菊酯)[11]。令人惊讶的是适度饮酒似乎与自然绝经年龄存在负相关。2016年Taneri等[12]荟萃分析提示低至中度饮酒(每周超过1杯或每周不超过3杯)与绝经年龄较晚相关。饮酒女性早绝经风险略低(RR0.95,95%CI0.91~0.98)。近期也有一项大型前瞻性研究的数据表明[13],中等酒精摄入量(10.0~14.9g/d)与围绝经期提前(>45岁)的风险较低有微弱关联,而高酒精摄入并未显示出类似地预防早绝经的效果。英国人群资料也提示每月饮酒2~3次与绝经年龄呈负相关(OR0.76,95%CI0.57~1.00)[9]。研究显示POI可发生于各种感染之后,包括腮腺炎、艾滋病、带状疱疹、巨细胞病毒、结核病、疟疾、水痘和志贺氏杆菌。目前仅腮腺炎确定为POI病因之一,占POI患者的3%~7%。有腮腺炎病史的汉族妇女POI的风险增加3倍(OR3.26,95%CI2.38~4.47)[14]。类似地,某些合并症也可能增加POI的发生。一项针对多囊卵巢综合征(PCOS)(n=7049)和非PCOS女性(n=70490)的人群研究发现PCOS患者POI风险显著增高(调整后HR8.31,95%CI7.05~9.81),且未接受二甲双胍治疗的PCOS患者风险更高(调整后HR9.93,95%CI8.28~11.90),而接受二甲双胍治疗的PCOS患者的风险显著降低(调整后HR5.66,95%CI4.36~7.35)[15]。最近对患有半乳糖血症的102例女性队列研究发现,只有68%实现了自然初潮,而不到15%在10年后仍有规律月经[16]。此外,整体而言,生育过的女性POI风险低,无生育史女性发生POI和围绝经期提前的风险分别增加2.26倍和1.32倍[17]。荟萃分析显示体质量指数(BMI)<18.5kg/m2女性自然绝经年龄提前(HR1.08,95%CI1.03~1.14)[18]。现有的流行病学资料也显示女性经济地位和受教育程度可能与POI存在明显的负相关。目前尚无确切有效的方法改善POI患者的卵巢储备功能。早期识别POI的高危因素及保护卵巢功能最为关键,建议尽早制定合适的生育力保护方案,如胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冻存和移植等措施。2卵巢早衰诊断更新建议:月经周期紊乱(原发性闭经或月经周期不规律)至少4个月,且卵泡刺激素(FSH)>25U/L。如诊断不确定,应在4~6周后重复FSH评估。FSH检查无需特定于月经周期的某一天。新增建议:FSH结果不明确时,抗苗勒管激素(AMH)检测可辅助诊断POI,但AMH结果需要在临床背景下解释。不建议常规进行AMH检测来预测POI。2015年ESHRE将POI定义为[19]:40岁之前因卵巢功能丧失而导致的闭经,要求月经稀发或者闭经至少4个月,间隔4周2次FSH>25U/L。新版指南仅需1次FSH>25U/L即可诊断POI,并且建议在诊断不确定的情况下进行AMH检测或复测FSH。主要依据如下。2.1POI年龄的界定POI疾病特征为40岁前出现卵巢功能丧失,以40岁为临界点主要依据在于现有的流行病学数据显示多数女性自然绝经年龄在46~52岁之间,40岁处于自然绝经年龄2个标准差以下,40岁的界定符合统计学意义。同时,将发生在40~44岁年龄组的绝经称为早绝经。2.2FSH临界值的确定和间隔时间月经紊乱、FSH升高和雌二醇(E2)降低是POI的典型特征。FSH浓度增高依然是目前确诊POI的金标准,但目前还没有足够的高质量证据来提出明确的临界值。文献报道诊断POI的FSH临界值各不相同,建议的临界值从FSH>15U/L[20]至>40U/L[21]或>50U/L[22]不等。通过腹腔镜、开腹手术或纤支镜对原发性闭经患者的卵巢活检进行组织学评估后发现,FSH>33U/L时没有卵泡,而在继发性闭经妇女中,FSH>40U/L时才没有卵泡[23]。然而,在FSH浓度高于这些临界值的女性中,超声检查依然可观察到窦前卵泡,并且有自然妊娠的报道。此外一些自身免疫性疾病POI患者,其FSH浓度低于上述值。2015版ESHRE指南提出,诊断POI的FSH临界值应大于25U/L,主要依据即使在排卵前的生理性FSH高峰期也低于这一临界值。目前还没有新的证据挑战这一临界值。虽然E2不能单独用于POI的诊断,但在FSH增高的情况下,E2<183.6pmol/L表明雌激素过低。如临床表现和初始生化检测(高FSH及低E2)一致,则可直接诊断为POI。鉴于POI临床表现具有波动性,月经可能恢复,FSH、E2水平也可能表现正常,再次检查可能出现矛盾结果,新版指南提出如首次检查确诊,则无需进行第二次检查。2.3AMH的辅助诊断价值AMH主要由窦前卵泡和小窦卵泡产生,其分泌不随月经周期变化,表达量稳定,是反映卵巢储备功能准确和可靠的指标。AMH对绝经年龄或POI的预测界值一直颇具争议。Knauff等[24]研究显示,与抑制素B和窦卵泡计数相比,AMH与FSH水平升高的年轻女性卵泡池耗竭的临床程度更一致。AMH可以更准确地评估年轻高促性腺激素患者的卵泡池,尤其是在临床上具有挑战性的FSH升高但月经规律以及月经周期紊乱但不符合POI诊断标准的高促性腺激素女性中。Bertone-Johnson等[25]率先发表了AMH水平与提前绝经相关性前瞻性研究。这些研究结果支持将AMH作为女性提前绝经的临床标志物。在调整BMI、吸烟、产次、口服避孕药使用情况等其他因素后,AMH每下降0.10ng/ml,提前绝经的风险增加14%(P<0.001)。2023年Nelson等[26]对AMH在预测和诊断自然绝经和POI方面的价值做了系统性综述,共筛查了3207项研究,最终41项相关研究,共计28858例研究对象被纳入分析。这些研究普遍表明,年龄特异性AMH水平降低与提前绝经密切相关;低水平的AMH也与围绝经期症状的发生密切相关。低至无法检测的AMH与FSH升高(FSH>22.3U/L)对绝经的诊断准确性相当。然而,单独使用AMH无法准确预测绝经年龄,对于年龄<40岁的女性,实际绝经年龄发生在2~12年之间,波动范围较大[27]。AMH对绝经的预测价值随着年龄的增长而增加,其预测绝经年限也随之缩短,准确性明显增加。近期,日本妇产科学会生殖内分泌学委员汇总分析AMH预测POI临界值相关研究,范围在0.83~1.12ng/ml之间,而在特纳综合征(包括嵌合)患者中,临界值相对更低,AMH<0.7ng/ml,该学会建议18~40岁女性AMH>0.70ng/ml可作为POI早期的临界参考值[28]。然而,目前尚无证据表明AMH水平明显降低比FSH增高更具诊断优势。有待进一步的研究来明确其潜在价值。更新建议:经全面遗传咨询后,可向所有非医源性POI患者提供额外的基因检测[如下一代测序(next-generationsequencing,NGS)],以识别可能导致POI的其他潜在基因,不应当因为年龄而限制基因检测。10%~13%的POI患者存在染色体异常,主要包括X染色体非整倍体、镶嵌以及结构缺陷。原发性闭经患者(21%)比继发性闭经患者(11%)更容易诊断出核型异常[1]。因此,新版指南建议常规进行染色体分析,且不考虑年龄界限。随着全外显子组和NGS的发展,POI基因诊断阳性率也随之增加,系统性综述显示,约有100多种单基因与POI相关[29,30]。近期一项POI国际队列研究发现,在散发性欧洲患者中基因阳性率为26%,而我国POI队列研究也得出了类似的阳性率(23.5%)[30];在家族性POI中基因阳性率高达36.7%。理想情况下,对原因不明的POI患者同时进行NGS检测可能获益,但鉴于结果解析的不确定以及检测费用过高,新版指南依然不推荐POI患者常规进行NGS遗传学评估。3卵巢早衰后遗症新增建议:应告知POI与肌肉质量、力量和功能下降有关,可能增加肌少症风险。提倡POI患者采取健康的生活方式(包括健康饮食、体育活动、戒烟和保持正常体质量)以促进肌肉健康;建议肌肉参数受损POI患者进行抗阻运动,并告知激素治疗(HT)可能有益于肌肉健康。肌少症的定义、诊断标准和治疗指南尚未达成共识,2019年欧洲肌少症工作组将“肌少症”定义为肌肉质量、力量和功能下降,我国专家共识也沿用这一标准[31]。有限的证据表明,POI与肌少症相关。2023年,一项对六项横断面研究(n=18291)的系统回顾显示[32],与绝经年龄>45岁的亚洲妇女相比,早绝经女性肌肉质量(骨骼肌质量/BMI比值)、肌肉力量(通过手部握力评估)及肌肉表现(通过步速评估)均较低。同期,对59例特发性POI中国患者(平均年龄37岁;75%使用HT)横断面研究显示,与57例年龄匹配的对照组相比,骨骼肌质量相对较低(骨骼肌质量/BMI比值25.71±0.64vs.6.15±0.62,P<0.001)[33],校正年龄、BMI和生活方式因素后,这种关系依然存在。现有关于POI患者肌肉健康干预措施的研究更为有限,但总体而言,健康的生活方式及HT对POI肌肉健康存在积极作用。老年人肌少症的生活方式干预措施包括充足的营养[包括蛋白质摄入量≥1.2g/(kg·d)、补充肌酸3~5g/d],以及补充钙和维生素D[34]。荟萃分析表明,阻力运动可增加绝经后老年妇女瘦体质量、肌肉力量[35]。类似地,绝经后妇女接受HT对肌肉力量有积极影响,瘦体质量增加了0.06kg,但差异无统计学意义(P=0.26)[36]。近期研究提示,持续使用HT的女性可能增加肌肉质量,而中断HT治疗的女性则未见改善,提示HT规范用药的重要性[37]。4卵巢早衰治疗更新建议:先天性或医源性POI患者,在排除其他生物-心理-社会病因的情况下,可考虑使用睾酮治疗,以缓解性欲减退症(hypoactivesexualdesiredisorder,HSDD)。新版指南建议告知POI患者,虽然短期使用接近生理绝经前水平的经皮睾酮治疗是安全的,但缺乏长期安全性数据。4.1睾酮治疗的适应证POI患者雄激素水平较低。在临床实践中,尚缺乏可靠和敏感度高的睾酮检测方法,故而阻碍该研究领域的发展。业已明确,女性HSDD即在使用适当的全身性和阴道雌激素治疗后,仍出现令人痛苦的性欲低下,为女性睾酮疗法的唯一循证适应证[38]。Islam等[39]针对46项研究[36项随机对照试验(RCT),n=8480]进行荟萃分析表明,与安慰剂或HT(雌激素或联合孕激素)相比,睾酮能显著提高性功能,包括满意的性活动频率[标准平均差(SMD)0.85,95%CI0.52~1.18]、性欲[SMD0.36,95%CI0.22~0.50]、快感(SMD6.86,95%CI5.19~8.52)、唤醒(SMD0.28,95%CI0.21~0.35)、性高潮(SMD0.25,95%CI0.18~0.35)、反应能力(SMD0.28,95%CI0.21~0.35)和自我形象(SMD5.64,95%CI4.03~7.26),并减少绝经后妇女对性的担忧(SMD8.99,95%CI6.90~11.08)和苦恼(SMD-0.27,95%CI-0.36~-0.17)。4.2睾酮治疗的安全性首先是神经功能与认知方面的影响,早在1988年因手术绝经的女性就开始接受雌激素和雄激素联合制剂、单独使用雌激素或单独使用雄激素治疗,结果表明这些治疗对患者的短期记忆测试、长期记忆测试和逻辑推理测试中发挥了保护作用[40]。但近期关于睾酮对绝经后女性认知功能影响的系统性综述并未显示出睾酮对绝经后女性的益处[41];同样,另一项系统综述也不支持脱氢表雄酮治疗对绝经后妇女认知能力的有益影响[42]。血脂代谢方面,Popat等[43]开展的RCT研究中评估雌激素/孕激素联合HT基础上添加口服甲基睾酮的效果,结果显示,与单独使用HT相比,总胆固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯和脂肪量均有所下降。Islam等[39]的大型荟萃结果显示,口服睾酮可明显增加低密度脂蛋白胆固醇的含量,降低总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的含量,未观察到睾酮对体成分、血糖状况或血压的影响,在心血管疾病不良事件方面差异也无统计学意义。对男性化影响分析则显示,仅痤疮和毛发过度生长的发生率有所增加,而对脱发、声音变化或阴蒂肥大无明显影响。此外,关于对子宫内膜及乳腺癌的影响,《新英格兰杂志》发表的一项针对绝经后妇女(其中四分之一手术引起绝经,均未补充雌激素制剂)使用经皮睾酮疗法的大型临床研究中,基线和使用1年后的妇女子宫内膜活检结果相似;在乳房密度方面差异无统计学意义,为期6年的随访中未显示乳腺癌发病率的增加[44]。同样Islam等[39]的分析数据未显示乳腺癌风险的增加。4.3睾酮治疗具体用药及监测睾酮可以通过经皮(凝胶/贴剂/乳膏)、口服或植入的方式给药。鉴于药物的安全性考虑,目前只有1种1%的睾酮乳膏获准用于HSDD女性患者[38]。睾酮剂量的研究显示,与安慰剂和150μg/d的剂量相比,每天使用300μg的雄激素贴片后女性性欲提高了67%,差异具有统计学意义。而更高的剂量(450μg/d)并没有进一步提高性欲。女性使用睾酮治疗的全球共识立场声明一致认为[38],睾酮治疗使用经皮制剂,使血液中的睾酮浓度接近绝经前的生理浓度。在开始治疗前应评估基线总睾酮浓度,同时每3~6个月监测1次以避免超过生理水平。如6个月后性功能仍无改善,则应停止治疗。使用时长尽量限制在24个月内。新增医源性POI治疗建议:子宫颈鳞状细胞癌导致POI推荐HT;造血干细胞移植或其他性腺毒性治疗后的POI患者推荐青春期诱导或HT;子宫颈腺癌、上皮性卵巢癌、早期低风险子宫内膜腺癌、权衡利弊后可考虑HT;乳腺癌、激素依赖性卵巢或子宫肿瘤的POI患者,应避免使用HT。新版指南建议所有POI患者在没有禁忌证情况下,尽早开始HT,雌激素剂量应比自然绝经女性的用药剂量更高(以模拟年轻、月经正常女性的内源性雌激素水平),持续使用HT直至自然绝经年龄。伴随医源性POI占比的不断增高,基于现有的循证数据,新版指南对常见妇科及乳腺肿瘤HT治疗给出了明确建议,见表1。5小结新版指南在2015版ESHRE指南(31个关键问题,99项建议)基础上新增了9个临床问题:POI危险因素、AMH在POI诊断中的作用、生育能力保护、肌肉健康和医源性POI激素治疗。此外,关于辅助治疗的内容也有所扩展,尤其是非HT和生活方式管理。其中一个关键更新涉及POI的诊断,单次FSH评估结合典型临床表现足以诊断POI;仅在诊断不确定的情况下(如初始FSH水平不明确或与临床表现不符)才需要进行第二次FSH评估。这一指导变化应有助于快速有效地诊断POI,这对于确保及时开始治疗尤为重要。新版指南还提供了关于AMH检测在POI诊断和预测中的作用的指导。虽然AMH不应作为主要诊断测试,但在诊断不确定的情况下可能有价值。新版指南还认可了基因检测的进展,并在可行的情况下推荐了NGS。新的证据表明POI与肌少症风险相关,这一领域迫切需要更多研究以改善POI患者肌肉健康管理。新版指南再次强调了HT对POI患者缓解症状和预防慢性疾病的重要性,更新了睾酮治疗建议。同时提出使用非药物疗法治疗绝经症状、生活方式管理和补充疗法的建议,但由于缺乏疗效的明确证据,特别是对于POI的长期健康及后遗症,补充疗法不应替代HT。新版指南的145条建议中有53条是作为良好实践要点(goodpracticepoints,GPP)提出,在基于证据的建议中,虽然80%为强建议(即适用于大多数POI患者),但大部分数据质量较低。因此,迫切需要更多研究来提高对POI病因的认识以及治疗的改善,这也是妇科内分泌工作者的重点和难点。参考文献[1]ESHRE,ASRM,CREWHIRL,etal.Evidence-basedguideline:prematureovarianinsufficiency[J].FertilSteril,2025,123(2):221-236.[2]GolezarS,RamezaniTehraniF,KhazaeiS,etal.Theglobalprevalenceofprimaryovarianinsufficiencyandearlymenopause:aMeta-analysis[J].Climacteric,2019,22(4):403-411.[3]LiM,ZhuY,WeiJ,etal.Theglobalprevalenceofprematureovarianinsufficiency:asystematicreviewandMeta-analysis[J].Climacteric,2022,26(2):95-102.[4]NashZ,DaviesM.Prematureovarianinsufficiency[J].BMJ,2024,384:e077469.[5]GargusE,DeansR,AnazodoA,etal.Managementofprimaryovarianinsufficiencysymptomsinsurvivorsofchildhoodandadolescentcancer[J].JNatlComprCancNetw,2018,16(9):1137-1149.[6]WangY,LiY,LiangJ,etal.Chemotherapy-inducedamenorrheaanditsprognosticsignificanceinpremenopausalwomenwithbreastcancer:anupdatedMeta-analysis[J].FrontiersinOncology,2022,12(4):859974.[7]VerrilliL,JohnstoneE,WeltC,etal.Primaryovarianinsufficiencyhasstrongfamiliality:resultsofamultigenerationalgenealogicalstudy[J].FertilityandSterility,2023,119(1):128-134.[8]SilvenH,SavukoskiSM,PesonenP,etal.Associationofgeneticdisordersandcongenitalmalformationswithprematureovarianinsufficiency:anationwideregister-basedstudy[J].HumanReproduction,2023,38(6):1224-1230.[9]SchoenakerDA,JacksonCA,RowlandsJV,etal.Socioeconomicposition,lifestylefactorsandageatnaturalmenopause:asystematicreviewandMeta-analysesofstudiesacrosssixcontinents[J].InternationalJournalofEpidemiology,2014,43(5):1542-1562[10]PeychevaD,SullivanA,HardyR,etal.Riskfactorsfornaturalmenopausebeforetheageof45:evidencefromtwoBritishpopulation-basedbirthcohortstudies[J].BMCWomen′sHealth,2022,22(1):438.[11]ZhuX,LiuM,DongR,etal.Mechanismexplorationofenvironmentalpollutantsonprematureovarianins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