药物对免疫系统的毒性作用

药物对免疫系统的毒性(dúxìnɡ)作用第一页，共62页。一、免疫(miǎnyì)反应生物学

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个(yīɡè)重要系统。第二页，共62页。基本功能：1）免疫(miǎnyì)防御功能；2）免疫(miǎnyì)监视功能；3）免疫(miǎnyì)耐受；4）免疫(miǎnyì)调节功能。第三页，共62页。免疫系统免疫(miǎnyì)器官免疫(miǎnyì)组织免疫(miǎnyì)细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结第四页，共62页。（一）免疫(miǎnyì)器官中枢免疫(miǎnyì)器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）（胸腺：T细胞发育成熟）外周免疫(miǎnyì)器官：淋巴结、脾、粘膜相关淋巴组织

第五页，共62页。（二）免疫细胞分类(fēnlèi)：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞第六页，共62页。第七页，共62页。第八页，共62页。第九页，共62页。第十页，共62页。T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞表面(biǎomiàn)标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；

第十一页，共62页。第十二页，共62页。第十三页，共62页。T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有(jùyǒu)多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的英勇斗士。第十四页，共62页。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏(pòhuài)靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。第十五页，共62页。T细胞(xìbāo)亚群辅助性T细胞(xìbāo)（TH）：CD4＋/CD8－细胞(xìbāo)毒性T细胞(xìbāo)（TC）：CD4－/CD8＋调节性T细胞(xìbāo)初始T细胞(xìbāo)效应T细胞(xìbāo)记忆性T细胞(xìbāo)第十六页，共62页。B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体(kàngtǐ)、主导体液免疫第十七页，共62页。（三）细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有(jùyǒu)免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等第十八页，共62页。免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程，即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化(fēnhuà)，产生免疫效应的过程。第十九页，共62页。类型(lèixíng)固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoralimmunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cell-mediatedimmunity）第二十页，共62页。适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次(chūcì)接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。第二十一页，共62页。体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体(kàngtǐ)发挥免疫效应细胞免疫——T细胞活化发挥免疫效应第二十二页，共62页。第二十三页，共62页。第二十四页，共62页。二、药源性免疫(miǎnyì)介导疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.实质(shízhì)药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）第二十五页，共62页。稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病(jíbìng)的易感性增强可以(kěyǐ)导致免疫介导的疾病（自身免疫、超敏反应）免疫调节的可能(kěnéng)结果第二十六页，共62页。（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。2.毒性表现感染性疾病发生(fāshēng)增加；肿瘤发生(fāshēng)。第二十七页，共62页。3.免疫抑制的治疗药物(yàowù)免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物(yàowù)齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）第二十八页，共62页。环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身(zìshēn)免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理，与DNA烷化作用而阻断细胞复制。免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药。抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答。第二十九页，共62页。第三十页，共62页。糖皮质激素（俗称美国仙丹）淋巴细胞减少抑制(yìzhì)T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制(yìzhì)嘌呤生物合成第三十一页，共62页。环孢素骨髓毒性(dúxìnɡ)少见，但肝肾毒性(dúxìnɡ)大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病第三十二页，共62页。齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性(dúxìnɡ)大大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐第三十三页，共62页。第三十四页，共62页。4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药(nóngyào)（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）第三十五页，共62页。TCDD四氯二苯并-p-二恶英化学性质(huàxuéxìngzhì)相当稳定,在超过700℃的温度下才发生化学分解.TCDD具有亲脂性,与土壤中的固体及其他物质紧密结合.痤疮样皮疹第三十六页，共62页。免疫介导疾病(jíbìng)：超敏反应自身免疫第三十七页，共62页。（二）超敏反应分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性(gòngxìng)：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：第三十八页，共62页。各型超敏反应的生物学特点(tèdiǎn)类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgMIgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应第三十九页，共62页。（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括(bāokuò)核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征第四十页，共62页。药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状(zhèngzhuàng)通常在停药后自动消失。第四十一页，共62页。系统性红斑狼疮(hónɡbānlánɡchuānɡ)第四十二页，共62页。第二十二页，共62页。这类细胞膜上的物质多为蛋白质，而称为受体蛋白质。不同点：抗核抗体的类型略有不同；（一）免疫(miǎnyì)器官第三十一页，共62页。簇分化抗原（CD）；第三十二页，共62页。受体研究是从分子水平来阐明激素、递质、药物、抗体的作用机制及生理和病理过程(guòchéng)的，因此，它已成为科学技术的前沿阵地之一。使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎免疫(miǎnyì)细胞药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。2）免疫(miǎnyì)监视功能；斯坦曼则发现了免疫系统的树突细胞,这些细胞有着激活并调节适应性免疫系统的本领。美国科学家巴特勒和卢森堡科学家霍夫曼的获奖理由是因为其在“先天性免疫系统的活性作用方面(fāngmiàn)的发现”，而加拿大科学家斯坦曼则是因为他在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面(fāngmiàn)作用的发现”而得奖。洛克菲勒大学称：“他4年前被诊断患胰腺癌，利用他自己发现的免疫疗法，他通过一个树状细胞延长(yáncháng)了生命。药物(yàowù)狼疮青霉素，磺胺类，保太松，金制剂(zhìjì)肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封第四十三页，共62页。三、如何评价药物(yàowù)免疫毒性第四十四页，共62页。评价药物免疫毒性的内容（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应(biàntàifǎnyìng)性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析第四十五页，共62页。评价药物免疫(miǎnyì)毒性的试验第四十六页，共62页。动物免疫毒性分层研究标准化试验：第一层，对体液和细胞介导的免疫系统完整性、及免疫系统病理学进行评价；第二层，根据(gēnjù)第一层实验结果，有选择地进行更特异的试验。第四十七页，共62页。免疫毒性(dúxìnɡ)第一层和第二层评价内容试验层次检测指标第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合－淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性血和脾中T细胞和B细胞群定量第二层体液免疫，测试IgG斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力第四十八页，共62页。免疫抑制可疑(kěyí)时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型第四十九页，共62页。用于宿主(sùzhǔ)抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型名称典型的接触途径病毒巨细胞病毒Ⅱ型单纯疱疹病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔、静脉或阴道鼻内细菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫疟原虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血胃内肿瘤细胞B16-F10黑色素瘤PYB6纤维肉瘤静脉内注射细胞皮下注射细胞第五十页，共62页。一、免疫反应生物学免疫系统免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制(jīzhì)、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法本章(běnzhānɡ)小结第五十一页，共62页。2011年度诺贝尔医学(yīxué)生理奖10月3日，诺贝尔奖委员会宣布，美国科学(kēxué)家布鲁斯·巴特勒、卢森堡科学(kēxué)家朱尔斯·霍夫曼和加拿大科学(kēxué)家拉尔夫·斯坦曼获得今年诺贝尔医学生理学奖。

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诺贝尔生理学或医学奖奖金共1000万瑞典克朗（约合146万美元），博伊特勒和霍夫曼将分享(fēnxiǎnɡ)其中的一半奖金，斯坦曼则独享另外一半。第五十三页，共62页。美国科学家巴特勒和卢森堡科学家霍夫曼的获奖理由是因为其在“先天性免疫系统的活性作用方面(fāngmiàn)的发现”，而加拿大科学家斯坦曼则是因为他在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面(fāngmiàn)作用的发现”而得奖。第五十四页，共62页。诺贝尔奖评选委员会在声明(shēngmíng)中说，人类及其他动物依靠免疫系统抵抗细菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼发现了关键受体蛋白质，它们能够识别微生物对动物机体的攻击并激活免疫系统，这是免疫反应的第一步。斯坦曼则发现了能够激活并调节适应性免疫的树突细胞，这种细胞促使免疫反应进入下一阶段并将微生物清除出机体。第五十五页，共62页。基础性贡献(gòngxiàn)博伊特勒和霍夫曼发现,人体许多细胞中都有一种重要蛋白质,这就是“toll样受体(TLR)”。这种蛋白质可识别不同病原体,并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应(fǎnyìng),从而启动第一道防线。

第五十六页，共62页。斯坦曼则发现了免疫系统的树突细胞,这些细胞有着激活并调节适应性免疫系统的本领。它们会激发T淋巴细胞,从而启动适应性免疫系统,引起一系列反应,如制造(zhìzào)出抗体和“杀手”细胞等“武器”,杀死被感染的细胞以及“入侵者”。

第五十七页，共62页。首次(shǒucì)颁给已故人士斯坦曼已于9月30日病故，享年68岁。洛克菲勒大学称：“他4