《 2025 年欧洲肝病学会乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》解读：HBV 感染相关肝细胞癌诊治策略

《2025年欧洲肝病学会乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》解读：HBV感染相关肝细胞癌诊治策略【关键词】EASL指南；慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；肝细胞癌尽管疫苗已广泛应用，乙型肝炎病毒（hepatitisBVirus，HBV）感染仍是全球重大公共卫生负担。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）数据显示，全球慢性HBV感染者约2.96亿，占总人口的3.8%，年新增感染病例约150万[1]。慢性HBV感染若得不到有效控制，可进一步引发肝硬化以及肝细胞癌（hepatocellullarcarcinoma，HCC）等严重肝脏疾病，对人类健康构成极大威胁。尽管HCC的病因复杂多样，且不同地区各类病因的占比有所差异，但HBV感染在HCC的发病过程中仍然占据主导地位。2025年，欧洲肝病学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）发布了《EASL慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》[2]（以下简称EASL2025版乙型肝炎指南）。本文将就EASL2025版乙型肝炎指南与中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会于2022年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[3]进行对比解读，主要聚焦指南中关于HBV感染所致HCC的相关部分，从病原学和发病机制、风险因素、筛查监测、治疗、预防和管理等方面进行阐述，旨在为HBV感染相关HCC的防治与管理工作提供切实有效的参考依据，助力临床医生更深入地理解并精准应用指南中的推荐内容。1 指南的证据质量采用方法不同EASL2025版乙型肝炎指南的证据质量采用牛津循证医学中心（Oxfordcentreforevidence-basedmedicine，OCEBM）方法进行评估，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》中的证据质量采用GRADE分级（gradeofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）。2 HBV相关HCC的流行病学全球疾病负担研究数据表明，2019年因HBV感染导致HCC的患者占比41.0%，在亚洲和非洲地区，约60%的HCC病例可归因于HBV感染；在西方国家，这一比例约为20%。在我国，一项纳入2831例HCC患者的研究显示，HBV感染仍然是HCC的主要病因，占比82.52%[1]。国际癌症研究机构的全球十大癌症排行显示HCC排名第6，发病率和死亡率居高不下，凸显了HBV感染防控的紧迫性和重要性。3 病原学和发病机制HBV属嗜肝DNA病毒科，通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白作为受体进入肝细胞。HBVDNA插入肝细胞染色体后可持续存在，不仅导致乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）清除困难，还显著提升了HCC发生风险。HBV突变率较高，反转录酶区的变异主要诱发核苷（酸）类似物（nucleos(t)ideanalogues，NAs）耐药，而包膜蛋白及核心调控区的特定突变则与急性肝衰竭、HCC等重症转归相关。关于慢性感染的致病机制，目前认为肝细胞损伤和炎症反应并非源于病毒直接作用，而是免疫系统识别感染细胞后所介导的病理过程。更为关键的是，坏死性炎症活动的持续存在或反复发作，构成了疾病向肝硬化及恶性转化进展的核心驱动因素。4 HBV相关HCC发生的风险因素HCC的发生发展涉及诸多因素，其中病毒感染仍占据主导地位。2025年EASL乙型肝炎指南以表格形式进行了更全面的展示，本文在此对重点因素进行讨论。4.1病毒因素4.1.1HBVDNA血清HBVDNA水平升高与发生HCC的风险呈非线性剂量-反应关系。当血清HBVDNA水平＞200000U/ml时，HCC风险较2000～200000U/ml显著升高，而＜2000U/ml时风险极低。4.1.2HBsAg在HBVDNA＜2000U/ml的HBeAg阴性个体中，HBsAg水平≥1000U/ml的患者发生HCC的风险显著高于HBsAg＜1000U/ml的患者。在HBeAg阳性个体中，HBsAg水平有助于对感染阶段进行分类，其中HBsAg水平极高（＞25000U/ml）的患者发生显著肝纤维化的可能性较低，这代表了HBeAg阳性感染期间肝细胞癌风险较低的群体。4.1.3HBeAg在年龄大于30岁的个体中，HBeAg阳性被视作预后因素，并纳入REACH-B风险评分（一种主要评估HBV感染者发生HCC风险的评分）中。4.1.4HBcrAgHBcrAg被认为是HCC发生和复发的预后标志物，在HBeAg阴性感染者中，基于HBcrAg的风险评分比基于HBVDNA的评分更能预测发生HCC的风险。4.1.5HBV基因型EASL2025版乙型肝炎指南中指出，在亚洲慢性HBV感染者中，C基因型比B基因型具有更高的HCC风险。在非洲（例如冈比亚），A基因型已被确定为HCC的风险因素。在阿拉斯加，F基因型与HCC风险相关。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》同样提及，我国慢性HBV感染者最常见的基因型为B型和C型，且C型是未经抗病毒治疗慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者发生肝硬化的危险因素。4.1.6丙型/丁型肝炎病毒合并感染在HBV和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）流行的地区，由于两者传播途径相同，合并感染较常见。相较于HBV或HCV单一感染，HBV/HCV合并感染时，肝脏疾病的预后显著恶化，罹患HCC的风险大幅增加。最新一项纳入近15000例患者的荟萃分析结果显示，HCV合并感染使HCC风险激增32倍以上[4]。鉴于丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）独特的病毒特性，HDV与HBV间的相互作用可显著促进肝脏疾病的进展，与肝硬化、肝脏并发症和HCC的发生发展密切相关。因此，慢性HBV/HDV合并感染被认为是慢性病毒性肝炎严重表现。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》也指出：对于合并HCV/HDV感染的HBV患者，即便HBsAg已经消失，仍有发生HCC的可能性。4.2宿主因素4.2.1肝硬化即使HBV被抑制，肝硬化仍是HCC发生的重要因素。未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者中，非肝硬化患者的HCC年发生率为0.2%～1.0%，肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%[5]。另外，血小板减低作为肝硬化的指标之一，也被纳入REACH-B风险评分中。4.2.2年龄与性别年龄是HCC发生的重要因素，HCC风险随年龄增长而增加。EASL2025版乙型肝炎指南指出，HCC风险在30～35岁以上个体中增加，并因性别和种族而异，男性的风险高于女性。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》观点相近。4.2.3家族史和遗传在慢性HBV感染的所有阶段，HCC阳性家族史是HCC发生的独立风险因素。这也提示遗传因素可能在HCC易感性中起作用。EASL2025版乙型肝炎指南指出，由于遗传倾向，种族也可能是额外风险因素之一。4.2.4代谢因素EASL2025版乙型肝炎指南指出，尽管当前已有诸多研究探讨了肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、过量饮酒及吸烟等常见癌症危险因素对慢性HBV感染者罹患HCC风险的影响，但仍不能明确这些因素是HCC的独立危险因素，还是通过加速HBV感染进程间接增加HCC风险，同时亦不确定抗病毒治疗（例如当HBVDNA已处于低水平情况）能否降低该风险。脂肪性肝病（steatoticliverdisease，SLD）的相关研究结果存在一定矛盾，部分数据显示其增加HCC风险，另一些则提示风险降低甚至可提高HBsAg自发清除率。尽管结论存在分歧，但在慢性HBV合并SLD患者中，累积的心脏代谢危险因素可能会以剂量依赖性方式增加全因死亡率、肝脏相关死亡率及心血管死亡率。新发糖尿病、高血压及体重增加会进一步加剧这些风险[6]。这与既往研究结果一致，即代谢危险因素负荷越重，慢性HBV感染者发生HCC、非HCC恶性肿瘤及全因死亡的风险就越高。4.3环境因素两部指南均提到：当与HBV结合存在时，黄曲霉毒素或空气污染能显著增加发生HCC的风险。5 HBV相关HCC的筛查与监测在临床实践中，HCC的监测方法主要涵盖影像学监测，病毒学及血清学标志物监测等。影像学监测主要包括超声、CT和MRI；血清学及病毒学标志物监测主要涉及甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、HBVDNA、HBsAg、乙型肝炎e抗原（hepatitisBviruseantigen，HBeAg）等。EASL2025版乙型肝炎指南建议对HCC风险患者实施监测，推荐强度依个体风险分层而定（LoE2，强推荐，强共识），同时可通过HCC风险评分增强个体风险评估（LoE2，弱推荐，强共识）。此外，对于高危患者群体，无论抗病毒治疗应答如何或是否实现HBsAg清除，均需持续HCC监测（LoE2，强推荐，强共识）。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》同样指出，定期对相关人群进行筛查和监测，有助于显著提高HCC的早期诊断率，降低病死率。5.1影像学监测EASL2025版乙型肝炎指南建议：所有HCC高危人群每6个月都应接受1次腹部超声检查，并由经验丰富的临床检查人员操作完成（LoE2，强推荐，强共识）。并且该群体中无论抗病毒治疗应答如何或是否实现HBsAg清除，均需持续HCC监测（LoE2，强推荐，强共识）。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》则建议，对于慢性HBV感染者，即使正接受治疗，仍需每6个月复查1次腹部彩超；而高风险人群则每3～6个月需复查，必要时行增强CT或MRI进一步明确。超声作为监测HCC的首选方法，对临床各期HCC的诊断总体敏感度约84%，特异度超过90%，虽然实际检测效果很大程度上取决于检查者的专业学识与技能水平，以及所用设备的质量。但凭借具有高操作安全性、高患者接受度、低检查成本的特点，且能够检测到肝硬化其他并发症的发生，如亚临床腹水或门静脉血栓形成，超声仍然广泛应用于临床监测。EASL2025版乙型肝炎指南建议：如果由于患者因素如肥胖、肠道气体或胸壁畸形等导致超声检查难以进行或无法提供可靠信息，则需联合其他更影像学检查：比如增强CT或MRI（LoE3，强推荐，强共识）。虽然CT或MRI具有高诊断灵敏度，但由于辐射暴露的累积风险（CT）、高成本（MRI）和造影剂的潜在并发症（如过敏反应或脑内钆沉积），长期使用高级影像检查进行监测仍然存在争议。5.2血清学及病毒学标志物监测AFP是临床监测HCC时应用最广泛的肿瘤标志物，通常建议监测时可结合肝脏超声。然而，受生物学变异因素的影响，10%～20%的HCC病例并不产生AFP。EASL2025版乙型肝炎指南对AFP用于HCC监测给出了弱推荐［LoE2（AFP），弱推荐，共识］。尽管如此，多项研究仍表明联合筛查比单一筛查表现出更高的敏感性及成本效益。两部指南均提到，将AFP与新的生物标志物相结合可进一步提高HCC检测的灵敏度。如AFP的异质体和脱c-羧基凝血酶原（des-γ-carboxyprothrombin，DCP或PIVKA-Ⅱ），都可与AFP检测互为补充。目前，系统评价已证实基线HBVDNA水平与肝脏相关并发症（肝硬化和HCC）和死亡发生率之间存在非线性剂量反应关系[7]。在未经治疗的个体中，HBVDNA＜2000U/ml时发生肝硬化和HCC的风险最低。即便HBVDNA水平较低、HBeAg检测阴性，HBsAg水平＞1000U/ml仍可作为HCC风险较高的标志。此外，两部指南均提及了乙型肝炎核心相关抗原（hepatitisBcore-relatedantigen，HBcrAg）——该标志物由HBcAg、HBeAg及p22蛋白组成，可反映肝细胞内共价闭合环状DNA的转录活性，现已被认为是预测HCC发生和复发的预后标志物[8]。5.3评分模型的临床价值EASL2025版乙型肝炎指南还提到了若干评分模型——例如GALAD（性别、年龄、AFP的异质体、AFP和DCP）评分，相较单一的AFP检测而言，该模型在HCC的诊断和预后以及Ⅲ期研究在内的各种研究中具有优越性。并且当与超声结合时，能够展现更佳的运用价值。然而，其局限性包括假阳性率高，敏感性降低，还需进一步调整优化。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》则重点介绍了基于年龄、性别、ALBI评分及血小板水平的评分系统（age-male-ALBI-plateletsscore，aMAP）。该评分由我国学者研发，可将目标人群划分为低、中、高3个危险层级，各层级HCC的年累积发生率依次为0～0.2%、0.4%～1.0%和1.6%～4.0%。6 HBV相关HCC患者的药物治疗6.1抗病毒治疗现有循证医学证据已充分证明抗病毒治疗对HBsAg阳性患者减少HCC发生的获益。同时，抗病毒治疗可降低患者在根治性HCC术后的复发率并提高总体生存率，减少HBV的再激活（HBVreactivation，HBVr）。同样，不能进行手术的HCC患者在接受抗病毒治疗后肿瘤进展减缓，生存率提升。EASL2025版乙型肝炎指南建议：无论HBVDNA水平如何，HBsAg阳性的HCC患者均应接受NAs治疗（LoE2，强推荐，强共识）。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》同样强烈推荐HBV相关的HBsAg阳性HCC患者应用恩替卡韦（Entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）或富马酸丙酚替诺福韦（Tenofoviralafenamidefumaratetablets，TAF）进行抗病毒治疗并扩大抗病毒治疗适应证。有基于亚洲队列研究数据表明，在CHB的长期抗病毒治疗中，TDF对HCC发生的抑制作用优于ETV[9]。但其他大型队列研究却显示两者效果相当[10]。鉴于不同人群对药物的适应性存在差异，以及目前关于这两种药物疗效对比的结论尚不明确，EASL2025版乙型肝炎指南对TDF作为HCC治愈性治疗（例如手术或局部消融治疗）后三级预防的首选NA做出弱推荐（LoE2，弱推荐，强共识）。另外，两部指南均指出，目前对HCC采取的局部治疗方式可能会引发乙型肝炎病毒再激活。有系统综述显示，未经治疗的HBsAg阳性HCC患者在接受不同类型的局部治疗后，存在处于HBVr中风险或高风险的情况。来自亚洲队列的回顾性分析表明，肝动脉化疗栓塞（特别是与放疗或重复治疗周期联合使用）给HBsAg阴性/乙型肝炎核心抗体（antihepatitisBcoreantibody，抗HBc）阳性患者带来显著的HBVr风险（＞10%）。而联合使用NAs抗病毒治疗能减少HBVr以及失代偿事件的发生。所以推荐HBsAg阳性HCC患者应始终接受长期抗病毒治疗；对于HBsAg阴性/抗HBc阳性HCC患者，则需依据所采用的HCC治疗类型，接受NAs的预防性治疗。6.2抗纤维化治疗HBV相关HCC患者，除抗病毒治疗外，通过抗炎、抗氧化、抗纤维化治疗可延缓HBV病毒抑制后乃有炎症及纤维化进展患者的病情，但需要更多前瞻性临床研究证实。6.3HCC的治疗HBV相关HCC的肿瘤治疗，参见相关指南。7 HBV相关HCC的预防和管理7.1HBV相关HCC的三级预防HBV相关HCC的一级预防是出生时即接种乙型肝炎疫苗，避免发生HBV感染，我国通过计划免疫接种取得了举世瞩目的成就[3]。HBV相关HCC的二级预防是针对HBV感染者扩大抗病毒治疗适应证，HBV感染者应治尽治，减少HCC的发生[11]。HBV相关HCC的三级预防是针对已发生HCC患者，避免复发及转移的预防措施。前序内容也已阐述[12]。3.2HBV相关HCC高风险患者的监测建议关于HCC监测，EASL2025版乙型肝炎指南对以下不同的HBsAg阳性群体给出了具体推荐意见：①推荐Child-PughA和B以及可行肝移植的Child-PughC肝硬化患者进行监测（LoE2）；②接受NAs治疗的无肝硬化的HBsAg阳性患者，若处于HCC中/高度风险（如B≥10分，有HCC家族史，合并HDV感染和晚期纤维化）需进行监测（LoE3）；③不建议对无肝硬化且HCC低风险的HBsAg阳性患者进行监测，但应定期重新评估HCC风险（LoE2）。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[3]建议，对于慢性HBV感染者，即使正接受治疗，仍需每6个月复查1次腹部彩超；而高风险人群则每3～6个月需复查，必要时行增强CT或MRI进一步明确。7.3肝移植术后的监测管理患有HCC（尤其是晚期HCC）的慢性HBV感染者肝移植术后的HBV复发风险（2%～35%）高于无HCC患者（1.9%～9.7%）。还有10%～15%的HBsAg阳性患者在术后出现HCC复发。肝移植后HBV复发与HCC复发密切相关，HCC复发可能发生在移植物内、肝外或两者兼有。我国的研究数据显示，HCC复发与生存率降低显著相关[13]，这也进一步强调临床中需要有效的策略来预防HBV复发，从而改善患者的预后和生活质量。EASL2025版乙型肝炎肝炎指南建议拟行肝移植的HBV感染者接受预防性抗病毒治疗以降低复发风险。标准方案为高耐药屏障NAs（ETV、TDF或TAF）联合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmuneglobulin，HBIG）：HBIG于无肝期起始给药，术后依据抗-HBs滴度动态调整剂量（证据等级1，强推荐，强共识）。对于依从性良好且复发风险低危者，术后可尝试停用HBIG（证据等级2，弱推荐，强共识）。若移植后发生HBsAg逆转，应终止HBIG并维持NAs治疗（证据等级4，强推荐，强共识）。相比之下，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》同样建议针对HBV相关疾病（包括肝衰竭、肝细胞癌）患者行肝移植时，抗HBV治疗方案的制订需以移植前病毒载量为核心依据进行个性化选择。这是决定移植肝再感染风险的关键因素，可以最大限度降低HBV再感染风险。HBV相关肝衰竭或肝细胞癌患者接受肝移植时，应根据术前HBVDNA水平选择抗病毒方案以预防移植肝再感染。对于术前HBVDNA阴性（再感染低风险）者，建议术前尽早启用高耐药屏障NAs即可，术后无需联合HBIG。反之，高危人群需术前尽早启动强效NAs以降低病毒载量，并于无肝期给予HBIG；术后NAs联合低剂量HBIG维持0.5～1.0年后，可过渡为NAs单药。治疗过程中应定期监测病毒载量，关注耐药突变并及时调整方案。此外，虽有文献报道肝移植后可通过接种乙型肝炎疫苗预防复发，但目前临床应用仍存在一定争议[14]。8 总结EASL2025版乙型肝炎指南特别强调HBV的疫苗预防、早期诊断、基于病毒和宿主因素的风险分层以及个体化抗病毒治疗方案的重要性。并强调了HCC的筛查、随访、干预和肝移植个性化管理的重要性。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》则更强调扩大抗病毒治疗人群减少肝硬化及HCC发生的重要意义。EASL2025版乙型肝炎指南提出临床亟待解决的问题：SLD对HCC发生风险的影响，以及抗病毒治疗对SLD疾病进展的影响仍需进一步深入的机制研究；此外，考虑到目前的HCC监测策略主要依赖于影像和AFP，其在不同患者人群和疾病阶段的敏感度、特异度和适用性方面存在局限，因此迫切需要发掘更具效能的生物标志物，研发更先进的影像学技术以及优化疾病的精准管理策略，从而改进HCC的风险预测模型，提升风险分层的精准度[15]。两部指南均建议临床医生要准确把握指南的推荐和建议，结合患者的具体病情、个体差异以及可获取的医疗资源状况，对HCC的监测策略进行优化调整，制订出最为适宜的治疗方案，提高治疗规范性以及患者依从性。参考文献：[1]WorldHealthOrganization.GlobalprogressreportonHIV,viralhepatitisandsexuallytransmittedinfections,2021[R].Geneva:WorldHealthOrganization,2021.[2]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JHepatol,2025,83(2):502-583.[3]尤红,王福生,李太生,等.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J].实用肝脏病杂志,2023,26(3):457-478.[4]SHADIY,HESHMATIB,POOROLAJALJ.InteractionbetweenhepatitisB,hepatitisCandsmokinginthedevelopmentofhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JPublicHealth(Oxf),2024,46(1):51-60.[5]CAMPBELLC,WANGT,MCNAUGHTONAL,etal.Riskfactorsforthedevelopmentofhepatocellularcarcinoma(HCC)inchronichepatitisBvirus(HBV)infection:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].JViralHepat,2021,28(3):493-507.[6]HUANGSC,SUTH,TSENGTC,etal.All-causeandcausespecificmortalityinpatientswithchronichepatitisBandconcurrentsteatoticliverdisease[J].JHepatol,2025,83(1):43-51.[7]CHENX,WUF,LIUY,etal.ThecontributionofserumhepatitisBvirusloadinthecarcinogenesisandprognosisofhepatocellularcarcinoma:evidencefromtwometa-analyses[J].Oncotarget,2016,7(31):49299-49309.[8]AFIFIAM,ELGENIDYA,HASHIMM,etal.HepatitisBviruscore-relatedantigen(HBcrAg)asaprognosticmarkerforthedevelopmentofhepatocellularcarcinoma:Aminisystematicreviewoftheliterature[J].RevMedVirol,2022,32(6):e2353.[9]YIPTC,