《2025年欧洲肝病学会乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》解读：聚乙二醇干扰素-α抗病毒治疗策略

《2025年欧洲肝病学会乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》解读：聚乙二醇干扰素-α抗病毒治疗策略【关键词】慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；聚乙二醇干扰素-α；抗病毒治疗；欧洲肝病学会；指南世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）于2016年正式提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标。即针对慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）制订了明确量化指标——新发感染率降低90%、死亡率下降65%、疾病诊断率达到90%及规范治疗率达到80%[1]。反观国内现状，当前我国CHB患者诊断率仅为22%，规范治疗率更是低至15%，与2030年全球病毒性肝炎消除目标相比，仍存在十分显著的差距。抗病毒干预是降低乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染后疾病进展、降低远期并发症风险的核心手段。现阶段临床常用的一线抗病毒治疗药物为核苷（酸）类似物（nucleos（t）ideanalogues，NAs）及聚乙二醇干扰素-α（pegylatedinterferons，Peg-INF-α）。2025年，欧洲肝病学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）发布《EASL乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》[2]（以下简称EASL2025版乙型肝炎指南），本文将就该指南与中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会于2022年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[3]进行对比解析，重点围绕Peg-INF-α抗病毒治疗的适用时机、给药剂量、疗程时长、疗效反应预测、停药指征及安全性监测等核心内容展开深入解读，旨在助力临床医师更透彻地掌握指南核心推荐意见，实现临床诊疗的精准化应用。1 CHB患者抗病毒治疗适应证从临床原则上所有乙型肝炎病毒表面抗原（HBVsurfaceantigen，HBsAg）阳性且可检测到乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitisBvirusdeoxyribonucleicacid，HBVDNA）的患者都是抗病毒治疗的候选人群，治疗指征主要基于HBVDNA和丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）水平、纤维化分期及肝病进展和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的风险。HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性HBV感染的个体需要进行个性化评估以确定适当的治疗指征。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》将年龄大于30岁作为抗病毒治疗的独立考量因素，而EASL2025版乙型肝炎指南未将年龄大于30岁作为抗病毒治疗指征的考量因素。对于HBVDNA水平＜2000U/ml的人群，即使ALT异常，则首先排除其他病因，并继续监测，若ALT持续异常，可启动抗病毒治疗[4]，见图1。2 Peg-INF-α抗病毒治疗2.1Peg-INF-α抗病毒治疗的选择及反应预测《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出CHB及代偿期肝硬化患者可使用Peg-INF-α治疗。对于初治患者，Peg-INF-α单药治疗，可使部分患者获得病毒学应答（HBeAg阳性、阴性患者均＜50%）和HBsAg清除（治疗3年后HBsAg清除率达8.7%～11.0%）。而对NAs经治慢乙型肝炎患者中符合条件的优势人群，联合Peg-INF-α可使部分患者获得临床功能性治愈。干扰素治疗前HBsAg低水平（＜1500U/ml）且HBeAg阴性的优势患者接受序贯Peg-IFN-α治疗更有可能实现临床功能性治愈[3]。而EASL2025版乙型肝炎指南中治疗慢性HBV感染推荐两种不同的治疗方案：NA或Peg-INF-α（强共识），建议在选择NA和Peg-INF-α作为一线治疗时，应综合考虑每种治疗方案的不同特征和患者偏好（LoE1，强烈推荐，强烈共识）；并明确建议使用预测因素来指导开始Peg-INF-α治疗的决定（LoE2，强烈推荐，强烈共识）。不建议普遍推荐Peg-INF-α与NAs联合治疗。对于接受NAs治疗且HBsAg水平较低的特定HBeAg阴性患者，可考虑将Peg-INF-α作为辅助治疗方案（LoE2，弱推荐，共识）[4]。而对于失代偿期肝硬化或ACLF患者，不建议使用Peg-INF-α（LoE1，强烈推荐，强烈共识）。HBeAg阳性患者中Peg-INF-α应答的基线预测因素包括低病毒载量、血清ALT升高（[2～5）×ULN]、高组织学炎症活动度、年龄较轻、女性和HBV基因型A和B，与基因型D和C相比，这些因素分别与更高的HBeAg/抗HBe血清转换率和HBsAg消失相关[5]。另外，提到基于1363例患者（包括408例HBeAg阴性患者）的人口统计学特征和基线生物标志物构建的简易评分系统表明：通过综合考虑年龄、性别、HBsAg及HBVDNA水平、ALT比值（ALT与当地实验室正常上限的比值），无论HBeAg状态和HBV基因型如何，均可预测Peg-INF-α的病毒学应答[6]。2.2Peg-INF-α的治疗剂量和治疗时间Peg-INF-α剂量应为每周1次180μg（皮下注射），疗程通常为48周（LoE1，强推荐，强共识），对于延长疗程，EASL2025版乙型肝炎指南未做出明确推荐。但指出有数据表明，Peg-INF-α-2a180μg/周，抗病毒治疗48周，在持久的抗HBe血清转换方面优于疗程24周的治疗或较低的剂量（90μg/周）。对于HBeAg阴性患者，尚未充分研究最佳治疗时间，治疗持续时间较长（如72周或96周）似乎与较高的长期应答率相关。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出PegINF-α疗程为48周，HBeAg阳性或阴性患者，可以根据病情需要适当延长疗程，但不宜超过96周。2.3Peg-INF-α抗病毒治疗的停药规则应根据治疗第12周和第24周时HBVDNA和HBsAg的定量测定结果（LoE2，强推荐，强共识）来考虑是否停止治疗。对于HBeAg阳性患者，HBsAg＞20000U/ml或Peg-INF-α治疗12周或24周后HBsAg水平未下降是治疗应答的可靠阴性预测因子[7]，可考虑停药。该研究将应答定义为Peg-INF-α治疗结束后24周时，HBeAg/抗HBe血清转换与HBVDNA＜2000U/ml为联合终点。无论Peg-INF-α单药还是联合NAs治疗的患者，其检测结果均得到验证。此外，治疗12周时HBsAg未下降和HBVDNA降低＜2log10预测无应答的准确率为100%。2.4Peg-INF-α和NAs的联合治疗《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》提出，在一些符合条件的患者中，如NAs治疗后HBVDNA低于检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg＜1500U/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-INF-α治疗，以追求临床治愈。治疗24周后，若HBsAg＜200U/ml或下降＞1log10U/ml，建议继续NAs联合Peg-INF-α治疗至48～96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥200U/ml，可考虑停用Peg-INF-α，继续NAs治疗。但EASL2025版乙型肝炎指南中指出，一项系统性综述得出结论，没有证据表明Peg-INF-α/NAs联合治疗优于Peg-INF-α单药治疗[8]。但对于HBeAg阳性患者（如基因A型或其他有利预测因素），若Peg-INF-α治疗方案适用，可采用48周Peg-INF-α联合替诺福韦酯治疗，以提高HBsAg清除率并实现HBV感染的长期免疫控制。需要特别说明的是，该疗法尚未获得技术许可，且“超说明书用药”可能面临不同国家法规的差异化监管要求。多项研究对比了3种治疗方案的效果：①在持续使用NAs治疗的基础上改用Peg-INF-α进行治疗48～52周；②在原有NAs治疗基础上加用Peg-INF-α（通常为24～48周“附加治疗”）；③单纯使用NAs单药治疗。结果显示，Peg-INF-α能有效提升HBsAg清除率，但总体来看，“附加治疗”组HBsAg清除率仅为8%，而“转换治疗”组则达到14%。值得注意的是，“转换治疗”研究中HBsAg清除率较高的现象，可能源于筛选出患者基础条件更优的病例，这使得不同治疗方案的疗效难以直接比较[9]。根据现有主要来自非随机对照研究的证据，对HBsAg水平较低的特定患者采用NAs联合Peg-INF-α进行治疗（例如作为辅助疗法），可能是实现HBsAg清除的有效选择。无论患者是否接受过干扰素治疗，HBsAg水平较低（如低于1500U/ml）、HBeAg阴性且HBVDNA低于检测下限的患者可能受益[10]。2.5Peg-INF-α治疗的安全性监测Peg-INF-α治疗期间，白细胞和血小板下降比较常见，并可能诱发自身免疫性疾病及甲状腺疾病，以及转氨酶的波动，在治疗前及治疗期间需监测相关指标[11-12]。EASL2025版乙型肝炎指南建议在Peg-INF-α治疗期间和治疗后，应定期进行安全性相关血液检查，并监测不良反应（LoE1，强推荐，强共识），与《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》一致。3 亟待研究和解决的问题尽管抗病毒治疗效果显著，但关于是否应对所有HBVDNA阳性患者（尤其是低风险人群）实施普遍治疗的争议仍在持续。对于年轻HBeAg阳性且ALT水平正常、无纤维化的患者，早期治疗仍存在争议。潜在的长期益处（如减少HBVDNA整合和克隆扩增）需要与严格依从性挑战及临床效益的不确定性应进行审慎权衡。目前的一线抗病毒治疗策略尚难实现功能性治愈，两部指南对比中，可以看出，中国对现有的一线抗病毒治疗药物的使用更为积极。Peg-INF-α抗病毒治疗的优势人群选择、治疗时机及疗程、不良反应的观察等都需要更多循证医学证据支持。4 展望：功能性治愈新药的研发功能性治愈作为CHB治疗的理想方向[15-16]，其核心价值在于通过清除或持续抑制HBV关键标志物，显著降低患者远期不良结局风险，改善临床预后。近年来，随着对HBV复制周期与免疫逃逸机制的深入理解，多机制乙型肝炎创新药研发快速推进，反义寡核苷酸、小干扰RNA、治疗性疫苗等新型疗法不断涌现，为功能性治愈提供了新的技术路径。贝匹罗韦森（Bepirovirsen）是一种在研反义寡核苷酸药物，用于治疗慢性乙型肝炎，其两项关键三期临床试验结果已达到研究目标[13]，有望成为全球首个实现有限疗程“功能性治愈”乙型肝炎的药物。2025年11月，美国肝病研究学会39项“最新突破性”摘要中，中国团队贡献6项，均集中在乙型肝炎/丁肝治疗领域创新药物研究。核心研究包括星曜坤泽HT101+HT102（Ⅱ期）、AusperBioAHB137IIa+IIb48周数据、广生堂GST-HG131（Ⅱ期）、腾盛博药BRII-179序贯Elebsiran48周研究、GSK836（Bepirovirsen）B-together长期随访数据等[14]。综上所述，EASL2025版乙型肝炎指南与《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》相比较，在抗病毒治疗适应证的扩大、Peg-INF-α联合Nas治疗方案的选择，略有不同，提示近10年中国在慢性乙型肝炎诊断治疗领域中正在开创中国特色，并将引领本领域的研究方向，让患者最大程度获益。同时也提示在治疗药物选择上，应该更加关注真实世界的研究数据，精准化治疗患者[17]。参考文献：[1]WorldHealthOrganization.GlobalprogressreportonHIV,viralhepatitisandsexuallytransmittedinfections,2021[R].Geneva:WorldHealthOrganization,2021./iris/bitstream/handle/10665/342808/9789240030985-eng.pdf.[2]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatit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