脂蛋白(a)的新型降脂药物研究进展总结2026

血脂异常是诸多心脑血管疾病的重要危险因素[1],随着因心血管疾病 使在有效降低低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoprotein [2],降低50mg/dl的Lp(a)可减少20%的CVD风险[3]。由此，1.1Lp(a)的致病机制Lp(a)主要由载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a),Apo(a)]、载脂蛋白B100 (apolipoproteinB100,ApoB100)以及脂质成分构成，Lp(a)水平与Apo(a)亚型大小呈负相关，而Apo(a)亚型大小主要由KIV2结构域重复次数和LPA基因区域单核苷酸多态性共同决定。这表明Lp(a)水平存在个体尽管Lp(a)水平受基因调控的程度不尽相同，其主要的致病机制包括以下3个方面：(1)影响凝血功能。Apo(a)与纤溶蛋白酶原具备相似的KIV结促进血栓状态及内膜纤维蛋白沉积。(2)参与炎症反应。高浓度Lp(a)进炎症反应。(3)促进动脉粥样硬化。Lp(a)包含的脂质成分比LDL-C所含脂质更易氧化，更易导致动脉粥样斑块形成[4]。Patel等[5]研究证实，Lp(a)浓度与ASCVD风险呈线性关系，且此相升高可独立于ASCVD增加心房颤动风险[6];Lp(a)是年轻人急性心肌梗死的重要危险因素[7];高Lp(a)与主动脉瓣钙化性疾病死亡率上升及不良结局风险紧密联系[8];Lp(a)与心力衰竭之间存在正相关关系[9]。和需氧量[10];Lp(a)浓度与糖尿病风险成反比，Lp(a)降低10mg/dl与2型糖尿病发病风险增加相关(HR=1.04)[11];而糖尿病人群中Lp(a)浓度与CVD成正比，Lp(a)水平升高与2型糖尿病患者冠心病的发减重手术可降低Lp(a),低能量饮食等生活方式的干预则升高Lp(a)[13]。现有降脂药物也可影响Lp(a)水平：前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂可降低23%～27%的Lp(a)[14];胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂联合他汀可降低56.5%的Lp(a)[15];而他汀类药物对Lp(a)无践领域趋近空白。脂蛋白单采术是已知仅有的一种完全针对Lp(a)疗法[17],但由于其半侵入性、耗时性以及较低的患者依从性，临床尚2新型靶向Lp(a)降脂药物残余风险[18]。针对Lp(a),以下几种反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide,ASO)和小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA)分子是正在进行临床试验并取得良好结果的靶向药物。这些药物均采用N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalacto-samine,GalNAc)共轭修饰，具有减少毒性[19]。相较于其他降脂药物，以下药物通过作用于不同靶点发挥降Lp(a)作用，更加精准。2.1针对Apo(a)的ASO类药物ASO是一种合成的短链、低聚核苷酸，通过Watson-Crick碱基配对与靶RNA结合。主要包括两种作用机制：(1)空间位阻机制。ASO直接与靶RNA序列结合并抑制靶RNA参与的其他分子过程，引起翻译停滞。(Argonaute2)促进RNA切割降解[20]。(1)竞争肝细胞上的无唾液酸糖蛋白受体；(2)提高LDL-ApoB100颗粒的清除率；(3)减少Lp(a)对LDL-C受体的竞争[21]。Pelacarsen在剂量依赖性降低CVD患者Lp(a)水平的同时具有较高的安全性证实，pelacarsen在最大剂量(80mg)下Lp(a)的平均降幅为80%,98%的患者Lp(a)可降至≤50mg/d1,且最常见的不良事件仅为注射部位Pelacarsen在人群中具备普适性，其效果不会受LPA基因变异与Apo(a)亚型大小影响[23]。尽管pelacarsen相关研究多在欧美人种中进行，不过已有临床对照试验证实其在日本人种中的有效性和安全性[24],结相较于他汀类药物，pelacarsen疗效果及更高的安全系数[25];相较于前蛋白转化酶枯草溶菌素9,pelacarsen大幅度降低Lp(a)的同时可抑制促炎基因在单核细胞中的表达，进而降低心血管事件风险[26];此外，pelacarsen不会通过血栓素A或P2Y12血小板受体途径改变治疗中的血小板反应性，进而影响同时进行的抗血小板治疗[27]。日益增加的临床试验对pelacarsen进行更加全面且深入的研究，包括对不同类型CVD的影响，与其他药物间的相互作用等(表1)。第三阶段临床试验可以评估pelacarsen对CVD的预防不同于ASO,siRNA是一种长约21～23个核苷酸的双链RNA分子。入RNA诱导的沉默复合体(RISC)与其同源靶mRNA序列结合，导致2.2.1OlpasiranOlpasiran(AMG-890,ARCLPA,ARORNAiARC-LPA)是一种与GalNAc偶联的siRNA,通过直接抑制肝细剂量依赖性降低Lp(a)浓度。I期临耐受良好，Lp(a)降低幅度可达71%～97%,此效应平均可持续3～6个具有较高安全性[30]。Sohn等[31]证实，olpasiran疗效没有种族相关差异，可支持在其他东亚人群中的应用。验正在进行，旨在探究olpasiran对于CVD死亡风险、心肌梗死、急性冠脉综合征血管再通的影响，预计2026年结束(表2)。2.2.2SLN360SLN360(Zerlasiran)是一种与GalNAc3偶联的siRNA,通过与LPAmRNA形成复合物并导致其降解，从而干扰肝脏中Lp(a)的生物合成。动物实验初步表明，SLN360于体内外皆具备降Lp(a)效果且有较高安全性[32],未观察到有害作用的剂量水平为200mg/kg同时可小幅降低ApoB和氧化低密度脂蛋白水平，此效应最长可持续150d,且安全性较高[34]。Ⅱ期临床试验则验证了SLN360在ASCVD高风险人群中的降Lp(a)效能、安全性和可耐受性[35](表3)。不过，2.2.3LY3819469LY3819469[DCR-CM2;Lp(a)-siRNA;Lepodisiran]是一种与GalNAc共轭，混合2′-o-me,2′-fluoro及量依赖性降低Lp(a),此效应可延续至48周，且人体耐受良好[36]。Ⅱ期临床试验通过扩大研究人群范围，增加上述结论的适用性和可信度[37]。此外，临床试验通过对比LY3819469在不同肾脏状况人群中的药代动力学差异以及不同配比在人体内的吸收代谢差异，探索LY3819469的最佳应用模式。最新的Ⅲ期临床试验正处于招募阶段，旨在探究LY3819469对伴ASCVD或初发CVD的Lp(a)升高患者的影响。2.3针对其他靶点的Lp(a)靶向药物Mipomersen是一种