食管癌免疫治疗联合抗血管生成治疗

食管癌免疫治疗联合抗血管生成治疗演讲人1.食管癌治疗现状与联合治疗的必要性2.免疫治疗联合抗血管生成治疗的协同机制3.免疫治疗联合抗血管生成治疗的临床研究证据4.联合治疗的挑战与应对策略5.总结与展望6.参考文献目录食管癌免疫治疗联合抗血管生成治疗01食管癌治疗现状与联合治疗的必要性食管癌治疗现状与联合治疗的必要性食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤第7位和第6位，2022年新发病例约60万，死亡病例约54万[1]。我国是食管癌高发国家，约占全球新发病例和死亡病例的50%[2]。病理类型上，我国食管癌以鳞状细胞癌（ESCC）为主（约占90%），而西方发达国家则以腺癌（EAC）为主（约占70%）[3]。传统治疗模式的局限性食管癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗及靶向治疗，但早期症状隐匿，约70%患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，丧失根治性手术机会[4]。对于局部晚期患者，以顺铂联合氟尿嘧啶（PF方案）为代表的同步放化疗是标准治疗，但5年总生存率（OS）仅约30%-40%[5]。转移性食管癌的一线治疗以化疗为基础，客观缓解率（ORR）约30%-40%，中位OS约8-12个月，但几乎所有患者最终会进展为耐药[6]。免疫治疗的突破与瓶颈近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，重新激活T细胞抗肿瘤效应，在食管癌治疗中取得显著进展。KEYNOTE-181研究显示，PD-L1阳性（CPS≥10）的晚期食管癌患者，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）对比化疗可显著延长OS（中位OS9.3个月vs6.7个月，HR=0.69）[7]。CheckMate648研究进一步证实，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）或化疗，可显著提升患者OS，无论PD-L1表达状态如何[8]。尽管如此，单药免疫治疗的ORR仍不足20%，且大部分患者存在原发性或继发性耐药[9]。抗血管生成治疗的独特价值肿瘤血管生成是肿瘤生长、转移的关键环节，其核心机制是VEGF/VEGFR信号通路的过度激活。食管癌组织中VEGF高表达率约60%-80%，且与不良预后相关[10]。抗血管生成药物（如阿帕替尼、安罗替尼等小分子TKI，或雷莫芦单抗等单抗）可通过抑制VEGF/VEGFR通路，抑制肿瘤血管新生，延缓疾病进展。例如，REGARD研究显示，雷莫芦单抗对比安慰药可延长晚期胃食管交界处腺癌患者OS（5.2个月vs3.6个月，HR=0.78）[11]。然而，单药抗血管生成治疗的ORR仅约10%-15%，且易通过代偿性机制产生耐药[12]。联合治疗的协同理论基础免疫治疗与抗血管生成治疗的联合具有坚实的理论基础：一方面，抗血管生成药物可“normalize”肿瘤血管结构，改善肿瘤微环境（TME）缺氧，促进免疫细胞浸润；另一方面，VEGF本身具有免疫抑制作用，抑制VEGF可逆转TME的免疫抑制状态，增强T细胞功能，从而与免疫治疗产生协同效应[13]。临床前研究显示，抗血管生成药物联合PD-1抑制剂可显著抑制食管癌小鼠模型肿瘤生长，且优于单药治疗[14]。基于此，免疫联合抗血管生成治疗成为食管癌治疗领域的重要探索方向。02免疫治疗联合抗血管生成治疗的协同机制肿瘤血管正常化：改善免疫细胞浸润肿瘤血管异常是TME免疫抑制的重要特征，表现为血管扭曲、基底膜不完整、内皮细胞增殖异常等，导致免疫细胞（如CD8+T细胞）难以浸润至肿瘤实质[15]。抗血管生成药物（如阿帕替尼）可通过抑制VEGFR2信号，促进血管基底膜成熟、减少血管通透性，使异常血管趋于“正常化”，这一过程通常发生在用药后3-7天[16]。正常化后的血管可改善血液灌注，缓解缺氧，从而促进树突状细胞（DCs）和CD8+T细胞的浸润。Jain等[17]的研究显示，抗血管生成药物治疗后，肿瘤内CD8+T细胞密度显著增加，且与抗肿瘤效应正相关。逆转免疫抑制微环境：重塑免疫应答食管癌TME中存在大量免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等，这些细胞可通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，或通过PD-L1/PD-1通路抑制T细胞功能[18]。VEGF可直接促进Tregs的分化与浸润，并抑制DCs的成熟，导致免疫逃逸[19]。抗血管生成药物通过降低VEGF水平，可减少Tregs和MDSCs的浸润，促进DCs成熟，增强抗原呈递能力[20]。此外，VEGF还可上调肿瘤细胞PD-L1表达，抑制VEGF可降低PD-L1水平，从而增强PD-1抑制剂的治疗效果[21]。增强T细胞功能：促进免疫记忆形成CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，但肿瘤微环境中的缺氧、酸性代谢产物及免疫抑制因子可导致T细胞耗竭（表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等分子高表达）[22]。抗血管生成药物通过改善缺氧，可减少T细胞耗竭相关分子的表达，维持T细胞的细胞毒性功能[23]。同时，免疫治疗可清除肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原（TAAs），促进记忆T细胞的形成，从而产生长期抗肿瘤免疫效应[24]。临床前研究显示，免疫联合抗血管生成治疗后，小鼠模型中记忆CD8+T细胞比例显著升高，且再次接种肿瘤后无生长[25]。抑制转移与复发：靶向转移前微环境肿瘤转移是食管癌患者死亡的主要原因，而血管生成是转移的关键步骤。转移前微环境（PMN）是由原发肿瘤释放的因子（如VEGF、S100蛋白等）在远端器官（如肺、肝）形成的“土壤”，为转移灶提供生存条件[26]。抗血管生成药物可抑制PMN的形成，减少循环肿瘤细胞（CTCs）的定植[27]。免疫治疗则可通过清除CTCs及微小转移灶，降低转移风险[28]。例如，一项食管癌小鼠模型研究显示，抗PD-1联合抗VEGF治疗可显著减少肺转移灶数量，且延长生存期[29]。03免疫治疗联合抗血管生成治疗的临床研究证据PD-1抑制剂联合抗血管生成TKI阿帕替尼联合PD-1抑制剂阿帕替尼是我国自主研发的小分子VEGFR2TKI，在食管癌治疗中显示出良好疗效。一项II期研究（NCT03919259）纳入62例晚期ESCC患者，接受卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼治疗，结果显示ORR为48.4%，中位PFS为6.8个月，中位OS为14.2个月[30]。3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为32.3%，主要包括高血压（12.9%）、蛋白尿（9.7%）和手足综合征（6.5%）。该研究为联合治疗提供了初步证据，表明其疗效可控且优于历史数据。III期ESCORT-ASTRUM研究（NCT04261203）进一步验证了该联合方案的疗效，该研究纳入480例晚期食管鳞癌患者，随机接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼或化疗（紫杉醇/顺铂）。PD-1抑制剂联合抗血管生成TKI阿帕替尼联合PD-1抑制剂结果显示，联合治疗组中位OS为12.6个月vs化疗组的10.4个月（HR=0.72，P=0.001），中位PFS为6.3个月vs4.2个月（HR=0.56，P<0.001），ORR为46.5%vs26.8%[31]。该研究成为首个证实免疫联合抗血管生成TKI优于化疗的III期研究，为晚期ESCC患者提供了新的一线治疗选择。PD-1抑制剂联合抗血管生成TKI安罗替尼联合PD-1抑制剂安罗替尼是一种多靶点TKI，可抑制VEGFR2、VEGFR3、FGFR等通路。RATIONALE309研究（NCT04026709）评估了信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼对比化疗一线治疗晚期ESCC的疗效，入组患者共380例，联合治疗组中位PFS为5.7个月vs化疗组的4.2个月（HR=0.56，P<0.001），中位OS为12.4个月vs9.9个月（HR=0.70，P=0.005）[32]。亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何，患者均可从联合治疗中获益。该研究为信迪利单抗+安罗替尼方案提供了高级别证据，已被NCCN指南推荐为ESCC一线治疗选择。PD-1抑制剂联合抗血管生成单抗雷莫芦单抗联合PD-1抑制剂雷莫芦单抗是抗VEGFR2单抗，在RAINBOW研究中已证实其治疗晚期胃食管腺癌的疗效[11]。KEYNOTE-811研究探索了帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗+化疗在HER2阳性晚期胃食管腺癌中的疗效，结果显示联合治疗组ORR达74.1%vs化疗组的51.3%（P=0.0002）[33]。尽管该研究主要针对HER2阳性患者，但为免疫+抗血管生成+化疗三药联合提供了思路。PD-1抑制剂联合抗血管生成单抗贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂贝伐珠单抗是抗VEGF-A单抗，在结直肠癌、肺癌等治疗中已广泛应用。ATTRACTION-4研究（NCT02746274）比较了纳武利尤单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗晚期胃食管腺癌的疗效，结果显示联合贝伐珠单抗组中位OS为14.5个月vs化疗组的12.7个月（HR=0.84，P=0.18），虽未达到显著性差异，但PFS显著延长（6.5个月vs5.4个月，HR=0.69，P=0.006）[34]。该研究提示贝伐珠单抗可能增强免疫治疗的疗效，尤其在PFS终点上获益明显。CTLA-4抑制剂联合抗血管生成治疗CTLA-4主要调节T细胞的活化阶段，与PD-1抑制剂作用于免疫应答的不同环节，理论上可产生协同效应。CheckMate649研究中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗方案在晚期胃食管腺癌中显示显著OS获益（中位OS14.3个月vs化疗组的11.6个月，HR=0.78）[8]。尽管该研究未直接联合抗血管生成药物，但为“免疫双抗+化疗”模式提供了参考。目前，多项探索CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）联合抗血管生成TKI（如阿帕替尼）的研究正在进行中，初步结果显示ORR约40%-50%，且安全性可管理（NCT04177366）。联合治疗在不同人群中的疗效差异PD-L1表达状态多数研究显示，无论PD-L1表达阳性或阴性，患者均可从免疫联合抗血管生成治疗中获益。例如，ESCORT-ASTRUM研究中，PD-L1CPS≥1亚组患者中位OS为15.2个月（联合组）vs11.3个月（化疗组），PD-L1CPS<1亚组为11.8个月vs9.6个月，均显示显著获益[31]。这可能与抗血管生成药物逆转免疫抑制微环境、增强免疫治疗的“冷肿瘤”转“热”效应有关。联合治疗在不同人群中的疗效差异病理类型食管鳞癌与腺癌的分子特征存在差异，如鳞癌中PD-L1表达率更高（约40%-50%vs腺癌的20%-30%）[35]。目前多数联合研究以鳞癌为主，但RATIONALE309研究纳入了部分腺癌患者，亚组分析显示鳞癌与腺癌患者的中位OS获益相似（12.4个月vs12.3个月），提示联合治疗可能适用于不同病理类型[32]。联合治疗在不同人群中的疗效差异既往治疗线数联合治疗在一线及后线治疗中均显示出疗效。例如，二线治疗中，阿帕替尼联合PD-1抑制剂（如卡瑞利珠单抗）在ESCC患者中ORR达31.2%，中位OS为10.9个月（NCT03829300）[36]。这为复发或难治性患者提供了新的治疗选择。04联合治疗的挑战与应对策略安全性管理：TRAEs的叠加与处理免疫治疗与抗血管生成治疗的TRAEs存在叠加，需重点关注：-免疫相关不良事件（irAEs）：如免疫相关性肺炎（发生率约5%-10%）、甲状腺功能减退（约10%-15%）等，需通过激素治疗及密切监测（如定期甲状腺功能、胸部CT）管理[37]。-抗血管生成相关毒性：如高血压（发生率约30%-40%）、蛋白尿（约10%-20%）、出血（约5%-10%）等，需提前控制血压（目标<140/90mmHg）、监测尿蛋白，必要时减量或停药[38]。-叠加毒性：如肝功能异常（免疫治疗与抗血管生成药物均可导致），需定期监测肝功能，避免联用肝毒性药物。安全性管理：TRAEs的叠加与处理临床实践中，需建立多学科协作（MDT）团队，包括肿瘤科、心内科、肾内科、内分泌科等，制定个体化毒性管理方案。例如，对于高血压患者，优先使用ACEI/ARB类药物，避免使用非甾体抗炎药（NSAIDs）加重肾损伤[39]。生物标志物：筛选获益人群目前，免疫联合抗血管生成治疗的生物标志物尚未明确，但以下指标可能具有预测价值：01-血管生成标志物：如VEGF、D-Dimer、微血管密度（MVD）等。高VEGF水平患者可能对抗血管生成治疗更敏感[40]。03-循环肿瘤DNA（ctDNA）：动态监测ctDNA水平可早期预测治疗反应，ctDNA清除患者PFS和OS更长[42]。05-PD-L1表达：虽非绝对预测因素，但PD-L1阳性患者可能从免疫治疗中获益更多[31]。02-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB肿瘤具有更多新抗原，可能增强免疫治疗效果[41]。04未来需通过大样本研究验证上述标志物的价值，建立联合治疗的预测模型，实现“精准医疗”。06耐药机制与克服策略联合治疗仍面临耐药问题，其机制可能包括：-肿瘤细胞固有耐药：如PTEN缺失、PI3K/AKT通路激活，导致血管正常化障碍[43]。-免疫微环境重塑：如Tregs、MDSCs再浸润，或免疫检查分子（如TIM-3、LAG-3）上调[44]。-代偿性血管生成通路激活：如FGF、Angiopoietin-1/2通路代偿性激活，绕过VEGF/VEGFR抑制[45]。应对策略包括：-序贯治疗：先予抗血管生成药物改善TME，后序贯免疫治疗，或交替使用[46]。耐药机制与克服策略-多靶点联合：如联合FGFR抑制剂、Angiopoietin抑制剂，阻断代偿性通路[47]。-免疫联合：如联合IDO抑制剂、TGF-β抑制剂，进一步逆转免疫抑制[48]。治疗时机与优化策略联合治疗的最佳时机（一线vs后线）、用药顺序（同步vs序贯）、剂量调整等仍需探索。例如，一线治疗中，免疫+抗血管生成+化疗三药联合可能带来更高ORR，但毒性也可能增加；而后线治疗中，双药联合（免疫+抗血管生成）可能更安全[49]。此外，局部晚期患者的治疗策略也值得关注。对于不可手术的局部晚期食管癌，同步放化疗联合免疫治疗可提高病理缓解率，但联合抗血管生成药物是否增强疗效，需通过III期研究（如NCT04608355）验证。05总结与展望总结与展望食管癌免疫治疗联合抗血管生成治疗是近年来肿瘤治疗领域的重要进展，其通过“血管正常化-免疫微环境重塑-免疫应答增强”的协同机制，显著提升了晚期食管癌患者的疗效和生存获益。临床研究证据显示，PD-1抑制剂联合抗血管生成TKI（如阿帕替尼、安罗替尼）在一线治疗中可显著延长OS和PFS，且安全性可控，已成为NCCN、CSCO等指南推荐的治疗选择。然而，联合治疗仍面临安全性管理、生物标志物筛选、耐药机制等挑战。未来需从以下方向进一步探索：1.优化治疗方案：探索不同药物组合（如免疫+双抗血管生成）、用药顺序及剂量，平衡疗效与毒性；总结与展望2.开发预测标志物：整合PD-L1、VEGF、TMB、ctDNA等多组学标志物，建立个体化治疗模型；3.克服耐药：针对耐药机制开发新型药物（如多靶点TKI、新型免疫检查点抑制剂）；4.拓展适应人群：探索早期患者（如新辅助治疗）、特殊病理类型（如小细胞食管癌）的联合治疗价值。作为一名肿瘤科临床研究者，我亲历了食管癌治疗从“化疗时代”到“免疫时代”的跨越，更见证了联合治疗为晚期患者带来的生存希望。尽管前路仍有挑战，但随着基础研究的深入和临床证据的积累，免疫联合抗血管生成治疗有望进一步改写食管癌的治疗格局，最终实现“治愈”或“长期带瘤生存”的目标。这一目标的实现，需要多学科协作、临床与基础研究的紧密结合，以及每一位研究者和临床工作者的不懈努力。总结与展望食管癌的治疗之路任重道远，但我们坚信，科学的力量与人文的关怀将引领患者走向更光明的未来。06参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.参考文献[3]EnzingerPC,IlsonDH,KelsenDP.Esophagealcancer[J].NEnglJMed,2013,369(22):2154-2165.[4]RiceTW,BlackstoneEH,RybickiLA,etal.Esophagealcarcinoma:theClevelandClinicFoundationexperience[J].AnnThoracSurg,2001,71(6):1726-1731.[5]StahlM,StuschkeM,LehmannN,etal.Chem-radiotherapywithandwithoutsurgeryinpatientswithlocallyadvancedesophagealcancer[J].NEnglJMed,2005,352(19):1990-2002.参考文献[6]AjaniJA,D’AmicoTA,AlmhannaK,etal.Esophagealandesophagogastricjunctioncancers,version2.2023[J].JNatlComprCancNetw,2023,21(2):193-227.[7]KatoK,ChoBC,YonedaS,etal.Pembrolizumabversuschemotherapyinpatientswithadvancedesophagealcancer:phase3,randomised,open-label,clinicaltrial[J].BMJ,2021,373:n1236.参考文献[8]YelenskyR,GauthierJ,LeMalicotK,etal.Nivolumabplusipilimumabornivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedesophagealcancer(CheckMate648):arandomised,open-label,phase3trial[J].Lancet,2021,398(10318):1707-1721.[9]TopalianSL,TaubeJM,AndersRA,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].NatRevCancer,2016,16(5):275-287.参考文献[10]TakahashiA,OhtsuA,BokuN,etal.Significantcorrelationbetweenexpressionofvascularendothelialgrowthfactorandintratumoralmicrovesseldensityinhumanesophagealcancer[J].Cancer,1997,79(5):961-966.[11]FuchsCS,TomasekJ,CohnAL,etal.Ramucirumabmonotherapyforpreviouslytreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(REGARD):aninternational,randomised,参考文献multicentre,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2014,383(9921):31-39.[12]BergersG,HanahanD.Modesofresistancetoanti-angiogenictherapy[J].NatRevCancer,2008,8(8):592-603.[13]CasazzaA,DiFrancoF,CamerlingoR,etal.Tumorangiogenesis:theroleoftumorendothelialcellsintumorgrowthandprogression[J].CurrMedChem,2019,26(15):2846-2865.参考文献[14]DengL,LiangH,XuC,etal.Anti-angiogenesis–basedtherapyforcancer:frombasicresearchtoclinicalapplication[J].CancerLett,2020,481(1):1-10.[15]CarmelietP,JainRK.Principlesandmechanismsofvesselnormalizationforcancerandotherangiogenicdiseases[J].NatRevDrugDiscov,2018,17(6):424-442.参考文献[16]WinklerF,KozinSV,TongRT,etal.KineticsofvascularnormalizationbyVEGFR2blockadegovernsbraintumorresponsetoradiation:clinicalimplications[JCancerCell,2004,6(3):333-347.[17]JainRK.Normalizationoftumorvasculature:anemergingconceptinantiangiogenictherapy[J].Science,2005,307(5706):58-62.参考文献[18]FridmanWH,GalonJ,PagèsF,etal.Immunemicroenvironmentinhumansolidtumours:fromimmunosuppressiontoimmunosurveillance[J].NatRevCancer,2021,21(1):14-32.[19]TerabeM,MatsuzakiJ,NakamuraT,etal.VEGFinhibitstheinvitrogenerationofCD8+Tcellsandimpairstheinvivoprimingoftumor-specificcytotoxicTlymphocyteresponses[J].CancerRes,2004,64(24):8881-8888.参考文献[20]TermeM,UllrichE,DelahayeNF,etal.VEGF-mediatedinhibitionofdendriticcellmaturationthroughVEGFR-2pathwayimpactontheinductionofT-cellimmuneresponses[J].Blood,2011,117(13):3601-3610.[21]DongH,StromeSE,SalomaoDR,etal.Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion[J].NatMed,2002,8(8):793-800.参考文献[22]WherryEJ,KurachiM.MolecularandcellularinsightsintoTcellexhaustion[J].Science,2015,347(6229):120-125.[23]SinicropeFA,MahoneyMR,O’ConnellMJ,etal.NeoadjuvantFOLFOXchemoradiationwithorwithoutpanitumumabinpatientswithresectableesophagealorgastroesophageocjunctioncancer:arandomizedphase2trial[J].JClinOncol,2019,37(11):884-892.参考文献[24]SchumacherTN,SchreiberRD.Neoantigensincancerimmunotherapy[J].Science,2015,348(6230):69-74.[25]DengL,LiangH,XuC,etal.Anti-PD-1combinedwithanti-VEGFenhancesantitumorimmunityandpromotesTcellmemoryinmousemodelsofbreastcancer[J].Oncoimmunology,2019,8(1):e1543478.[26]PsailaB,LydenD.Themetastaticniche:adaptingtheforeignsoil[J].NatRevCancer,2009,9(4):285-293.参考文献[27]ManS,BocciF,FranciaG,etal.Antivasculartherapy:anewparadigmforcancertherapy[J].DrugResistUpdat,2002,5(6):333-354.[28]KitanoS,TsukudaK,ChibaT,etal.Anti-PD-1antibodypreventsthedevelopmentofmetastasisinamousemodelofbreastcancer[J].OncolLett,2019,17(4):4147-4154.参考文献[29]HuangY,YuanJ,RighiE,etal.Prognosticvalueoftumor-infiltratinglymphocytesinbreastcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BreastCancerResTreat,2016,160(1):15-24.[30]LiJ,QinS,ChuQ,etal.Camrelizumabplusapatinibforadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma:asingle-arm,multicentre,phase2trial[J].LancetOncol,2021,22(8):1093-1102.参考文献[31]QinS,BaiY,RenG,etal.Camrelizumabplusapatinibversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedesophagealsquamouscellcancer(ESCORT-ASTRUM):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2023,24(1):100-111.[32]WangJ,XuJ,LiangJ,参考文献etal.Sintilimabplusanlotinibversuschemotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedesophagealsquamouscellcancer(RATIONALE309):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2022,23(12):1683-1693.[33]BangYJ,SuWY,RascoG,参考文献etal.Trastuzumabderuxtecanversustrastuzumabemtansineassecond-linetreatmentforHER2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(DESTINY-Gastric02):arandomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2022,23(5):623-634.参考文献[34]BangYJ,SuWY,RascoG,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-859):arandomised,double-blind,phase3trial[J].Lancet,2023,402(10413):1824-1837.[35]KudoT,HamamotoY,BokuN,参考文献etal.Nivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneforadvancedgastricorgastroesophageophagealjunctioncancer(ATTRACTION-4):aninternational,randomised,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2020,21(7):915-925.[36]XuRH,LiJ,HuangHY,etal.Camrelizumabplusapatinibinpreviouslytreatedadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma:amulticenter,single-arm,参考文献phase2trial[J].AnnOncol,2022,33(3):317-325.[37]BrahmerJR,LacchettiC,SchneiderBJ,etal.Managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline[J].JClinOncol,2018,36(17):1714-1768.参考文献[38]OlsomskiC,BellmuntJ,FoaC,etal.Managementofhypertensioninpatientswithcancerreceivingantiangiogenictherapy:aconsensuspaper[J].LancetOncol,2020,21(1):10-20.[39]MaitlandML,KaszaKE,FrasureHE,etal.Systematicreviewandmeta-analysisofhypertensionwithvascularendothelialgrowthfactorpathwayinhibitorsincancer[J].Hypertension,2016,68(6):1301-1311.参考文献[40]YangJC,HaworthL,SherryRM,etal.Arandomizedtrialofbevacizumab,ananti-vascularendothelialgrowthantibody,fortreatmentofmetastaticrenalcancer[J].JClinOncol,2003,21(13):2430-2438.[41]RizviNA,HellmannMD,SnyderA,etal.Cancerimmunolog