补体应答基因32在肾脏疾病中的研究进展总结2026

补体应答基因32在肾脏疾病中的研究进展总结2026肾脏疾病发病机制复杂，涉及炎症、纤维化、细胞凋亡等多重病理环节［1］。补体系统异常激活所驱动的免疫炎症反应及其后续的肾组织纤维化进程是多种慢性肾脏病走向终末期的共同通路［2］。补体应答基因32（responsegenetocomplement32，RGC32）是一种具有多重生物学功能的效应分子，不仅参与补体应答和免疫调节，还在细胞周期进展、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）以及纤维化过程中发挥重要作用［2］。RGC32在肾脏组织中高表达，特别是在肾小管和肾小球中。多项研究表明，该基因在急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）、肾脏纤维化以及肾癌等疾病状态下表达失调。本文围绕RGC32在各类肾脏疾病中的表达变化、功能作用及其分子机制研究进展进行综述，为深入理解该基因在肾脏病理生理过程中的作用提供依据，并为相关疾病的机制研究与干预靶点探索提供思路。1

RGC32概述人源RGC32位于13号染色体正链41457708-41470482bp，包含5个外显子4个内含子。其编码的人源RGC32蛋白全长137个氨基酸，相对分子质量为14600，并且可以通过选择性剪接产生另外一种亚型，含117个氨基酸，第6-25氨基酸丢失［3］。在不同物种间，RGC32蛋白具有较高保守性。小鼠RGC32蛋白同样为137个氨基酸，对比人源RGC32蛋白存在18个氨基酸不同，同源性约86%。大鼠RGC32蛋白也为137个氨基酸，对比人源RGC32蛋白存在15个氨基酸不同，同源性约89%。RGC32蛋白结构存在3个特殊区域，包括2个无序区（1-20氨基酸段，57-80氨基酸段），1个极性残基富集区（66-80氨基酸段）。第111位苏氨酸可被细胞周期蛋白依赖性激酶1磷酸化，并参与细胞周期调控。RGC32的细胞亚定位具有一定动态性。其主要分布于细胞核浆，其次是核仁，同时在细胞质中也有定位。补体未刺激的细胞中RGC32定位于细胞质中，补体激活后定位于细胞核中。在细胞周期进程中，RGC32在前中期和中期与中心体相关。RGC32在组织中广泛表达；在肝脏、骨骼肌、肾脏和胰腺中高表达；在主动脉内皮细胞中中等表达；在心脏、大脑和胎盘中低表达。在肾脏组织中，RGC32在肾小管中高表达，在肾小球中中等表达。此外，RGC32在多种肿瘤（包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌及卵巢癌）中表达上调［4］。2

RGC32功能2.1

RGC32与EMTRGC32通过Smad/SIP1信号通路促进结直肠癌的EMT，表现为上皮型钙黏附蛋白的表达下调，间质型波形蛋白的表达上调［5］。RGC32也可通过激活其他转录因子如蜗牛同源物1和蜗牛同源物2诱导EMT［2］。敲低RGC32可抑制转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）诱导EMT过程中蜗牛同源物1和蜗牛同源物2的表达。RGC32与Smad3相互作用进而调节蜗牛同源物1和蜗牛同源物2从而介导人肾近端小管上皮细胞的EMT［2］。2.2

RGC32与细胞周期调控RGC32蛋白在体外被细胞周期依赖激酶1-细胞周期蛋白B1磷酸化。RGC32蛋白的苏氨酸91突变阻止了细胞周期依赖激酶1介导的磷酸化，并导致细胞周期依赖激酶1活性丧失。过表达RGC32可诱导处于静止状态的主动脉平滑肌细胞进入S期［6-7］。后续Vlaicu等［8］证明在RGC32沉默后，279个差异表达的基因中，涉及细胞黏附和细胞周期激活的基因受到了RGC32的显著调控。过表达RGC32以细胞外调节蛋白激酶1依赖的方式促进末端补体复合物诱导的细胞周期激活。末端补体复合物诱导的细胞周期激活也需要RGC32蛋白在苏氨酸91的磷酸化［9］。在EB病毒感染并诱导B细胞永生化的实验中发现，在EB病毒潜伏Ⅲ期永生化细胞中RGC32蛋白呈高水平表达。在B细胞中过表达RGC32足以破坏G2细胞周期停滞［2］。2.3

RGC32与免疫调控沉默RGC32表达的腹腔巨噬细胞与骨髓巨噬细胞吞噬功能均显著下降；而过表达RGC32蛋白的巨噬细胞则呈现更强的吞噬活性。RGC32蛋白被募集到巨噬细胞的细胞膜上，促进肌动蛋白组装和吞噬杯的形成［3］。在巨噬细胞中，IL-4可诱导RGC32的表达，而脂多糖则抑制其表达。上调的RGC32通过抑制促炎因子IL-6并促进抗炎介质TGF-β的产生，进而驱动巨噬细胞向M2表型极化，因此RGC32被视为M2巨噬细胞极化的一个关键标志物［10］。类似地，在肿瘤微环境中，结肠癌细胞通过分泌TGF-β1上调巨噬细胞中RGC32的表达，促进其迁移。动物实验证实，巨噬细胞中RGC32的敲低可通过下调环氧化酶-2与增殖标志物Ki67的表达，显著抑制肿瘤生长［11］。扩张型心肌病患者比健康对照者具有更高的血浆RGC32水平，且其过表达与辅助性T细胞17（Th17）比例升高、调节性T细胞（Treg）比例降低的免疫失衡状态相关［12］。EB病毒感染（包括潜伏感染与初始感染）可通过解除翻译抑制，上调B细胞中RGC32的蛋白表达。在EB病毒永生化的B细胞中，RGC32是维持细胞存活所必需的关键因子，其缺失将导致细胞死亡，而该翻译过程受PUMILIO蛋白调控［6］。2.4

RGC32在肿瘤发生发展中的作用RGC32在肿瘤发生发展中的作用呈现出显著的组织特异性差异，甚至表现出矛盾的双重功能。在结直肠癌、舌鳞状细胞癌、乳腺癌及肺癌中，研究一致表明RGC32主要发挥促癌基因的作用，其高表达能促进肿瘤细胞增殖、迁移、EMT并与患者不良预后相关［5，13-17］。然而，在胶质瘤中的研究则揭示了其肿瘤抑制特性，其表达随肿瘤级别升高而降低，且过表达RGC32反而能抑制肿瘤细胞生长［2-4］。此外，在非小细胞肺癌和伯基特淋巴瘤中的研究还揭示了其表达受表观遗传调控（如甲基化）和特定转录因子（如RUNX1C）的复杂调控机制［2］。一项功能基因组学筛查也将RGC32列为与卵巢癌细胞致瘤性相关的基因之一［21］。这种功能的多样性提示RGC32在肿瘤中的作用高度依赖于特定的细胞微环境和背景。2.5

RGC32的其他功能在神经细胞中，RGC32通过与细胞分裂周期蛋白/细胞周期蛋白依赖激酶1的相互作用来驱动G1/S和G2/M期转变，并由肿瘤蛋白53诱导，而肿瘤蛋白53介导了神经元的凋亡［2，15］。RGC32在多发性硬化症中发挥双重作用，既是调节T细胞介导的凋亡的因子，又是促进TGF-β介导的星形胶质细胞纤维化效应的因子［3］。与认知障碍相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的RGC32转录和蛋白水平上调了50%～60%［18］。在血管内皮细胞中，缺氧通过调控缺氧诱导因子1/血管内皮生长因子增加RGC32的表达。过表达RGC32可破坏血管结构的形成，抑制体内血管的生成。RGC32抑制血管生成的作用是通过减弱成纤维细胞生长因子2的表达，并进一步抑制细胞周期蛋白E的表达，而不影响血管内皮细胞中的血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子2信号通路［4］。RGC32沉默抑制了末端补体复合物和血清生长因子诱导的DNA合成，RGC32敲低也显著降低了末端补体复合物诱导的细胞分裂周期蛋白2活化和蛋白激酶B磷酸化。RGC32与蛋白激酶B相互作用，并在体外被蛋白激酶B磷酸化。丝氨酸45和丝氨酸47突变的RGC32蛋白减少了蛋白激酶B介导的磷酸化。RGC32可以调节人主动脉血管内皮细胞中生长因子的释放［3］。RGC32在排卵周卵泡中的表达上调。RGC32的mRNA定位于新生的黄体和既往动情周期的黄体。在黄体功能退化时，RGC32转录水平短暂增加。在体内，RUNX1直接结合在RGC32启动子区域；在体外，RUNX1结合位点参与了RGC32启动子的反式激活［7］。Wang等［19］发现子痫前期胎盘组织中RGC32的转录和蛋白表达水平均显著低于正常胎盘组织。沉默RGC32显著抑制人绒毛膜滋养层细胞的迁移和侵袭。3

RGC32与肾脏3.1

RGC32与肾纤维化肾纤维化是一种慢性进行性纤维化疾病，其主要特征为肾组织损伤、炎症、细胞外基质沉积、肾小管EMT和细胞周期调控。其中TGF-β/Smad、Wnt/β-连环蛋白和刺猬信号通路与肾纤维化密切相关。RGC32在肾小管中高表达，在肾小球中中等表达。研究发现TGF-β刺激显著激活了RGC32，RGC32介导了TGF-β诱导的人近端肾小管细胞的EMT。RGC32的敲低抑制了TGF-β诱导EMT期间蜗牛同源物1和蜗牛同源物2的表达［2］。RGC32在EMT中的功能与Smad3相关，敲低Smad3会阻断RGC32诱导的α-平滑肌肌动蛋白的表达。RGC32与Smad3在肾小管近端细胞核中共定位，相互结合［2，20］。在单侧输尿管梗阻模型中，肾损伤早期肾间质细胞中RGC32表达上调，敲低RGC32可减轻单侧输尿管梗阻诱导的肾结构损伤、抑制α-平滑肌肌动蛋白的表达和胶原沉积，RGC32介导了TGF-β诱导的成纤维细胞激活。RGC32与Smad3相互作用，增强了Smad3与α-平滑肌肌动蛋白启动子中Smad结合元件的结合［2］。肿瘤坏死因子-α诱导肾小管上皮细胞后，RGC32的表达显著增加。RGC32敲低诱导了G2/M期阻滞。肿瘤坏死因子-α诱导后同时沉默RGC32的大鼠肾近曲小管上皮细胞α-平滑肌肌动蛋白和纤连蛋白的表达显著增加，E-钙黏蛋白的表达减少［21］。Hu等［22］发现RGC32敲除小鼠中有361种差异表达蛋白（76种上调和285种下调），并可能通过调节SMC3、DNA-PK和Smad2/3的表达来影响细胞周期。3.2

RGC32与AKIAKI是一种常见的肾脏损伤，以肾功能短期内急剧下降为特征，具有高死亡风险，了解其机制对于治疗至关重要［1］。研究显示，血清RGC32水平在AKI早期显著升高，可用于预测肾损伤。有研究通过监测心肺分流术组患儿术前、术后30min、2h、4h、24h、48h、72h血清RGC32、肌酐及胱抑素C水平，发现AKI组术后30min血清RGC32显著升高，或可更早预测AKI的发生［2］。RGC32主要表达于近端小管上皮细胞的细胞质中，而在肾间质和血管中则未见表达。此外，肾脏缺血-再灌注模型中RGC32的表达也揭示了其在肾小管修复中的作用。研究发现，在大鼠肾缺血再灌注模型中，RGC32主要定位于近端小管细胞质，而在肾间质和血管中不表达。缺血再灌注24h、48h和72h后，RGC32表达显著降低，与对照组相比差异有统计学意义［23］。体外实验进一步证明，RGC32沉默会促进α-平滑肌肌动蛋白和细胞外基质成分的表达，提示RGC32缺失可能加剧小管细胞EMT和纤维化［23］。因此，在AKI早期，RGC32表达下降可能参与后续的纤维化过程，而持续补充或调节RGC32表达可能对修复阶段的肾损伤有益。3.3

RGC32与肾癌肾癌是泌尿系统中常见的肿瘤类型之一，据全球疾病负担研究估计，我国2021年肾癌新发约6.6万例，死亡约2.5万例［24］。晚期转移性肾癌预后较差，总体5年生存率不足20%［24］。RGC32的表达水平与国际泌尿病理学会分级和Ki67表达呈正相关，并且是透明细胞肾细胞癌患者的独立不良预后因子。RGC32的表达与肿瘤浸润淋巴细胞和CD3+T细胞的浸润呈负相关，而与PD1+细胞的浸润呈正相关。活化免疫细胞分泌的肿瘤坏死因子-α和IL-1β抑制了肾癌细胞中RGC32的表达［25］。透明细胞肾细胞癌组织中RGC32的高表达与疾病进展相关。RGC32通过核因子κB/蛋白酪氨酸磷酸酶2/表皮生长因子受体通路增强诸如磷酸化磷脂酰肌醇3激酶、细胞周期蛋白A1、细胞周期蛋白D1、磷酸化信号转导与转录激活因子3、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9、磷酸化Smad2/3、蜗牛同源物1、蜗牛同源物2和N-钙黏蛋白等蛋白的表达，同时降低E-钙黏蛋白的水平。RGC32促进了透明细胞肾细胞癌细胞的增殖、迁移、侵袭以及EMT［26］。3.4

RGC32与其他肾病随着肾脏病理损伤的加重，IgA肾病中RGC32的表达增加。RGC32的表达与α-平滑肌肌动蛋白、TGF-β1的表达以及IgAN儿童肾脏病理损伤程度呈正相关［21］。糖尿病小鼠的肾脏中RGC32的转录水平增加受孕烯X受体激动剂调控［27］。系膜增生性肾小球肾炎的特征是肾小球系膜细胞的增生和细胞外基质的积聚，进而导致肾小球硬化和患者肾衰竭。研究发现，FBXO28和TRAF6可形成与ERK5结合的蛋白复合体，并增强ERK5的K63-泛素化及后续磷酸化。ERK5的激活促进了MZF1的表达并引起MZF1依赖的RGC32上调，最终导致肾小球系膜细胞的增殖［28］。RGC32在系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）的发病机制中起重要作用。研究表明，在模拟人类SLE