CDK246抑制剂(库莫西利)和CDK46抑制剂比较分析

CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较分析

>乳腺癌是全球女性中最常被诊断出的癌症，估计每年新增病例达230万例，并位列癌症死亡原因第五位，2020年死亡人数达68.5万。其中，激素受体阳性(HR+)且人表皮生长因子受体

2阴性(HER2-)的亚型约占所有乳腺癌病例的70%。CDK4/6

抑制剂(帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼和达比西尼)在后续治疗线中的疗效显著。在复发或转移性疾病治疗中，

CDK4/6

抑制剂联合内分泌治疗仍是首选方案。然而，大多数患

者最终仍会出现获得性耐药导致的疾病进展。异常的细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)激活已被确认为激素阳性(HR+)乳腺癌对CDK4/6

抑制的主要耐药机制。此

外

，多项临床前研究一致表明，CDK2在MYC

和CCNE1过

表达的癌症(如三阴性乳腺癌

TNBC)中对肿瘤存活具有关键作用，这使其成为极具潜力且

尚未充分探索的治疗靶点。GerosaR,DeSanctis

R

、Jacobs

F

、BenvenutiC

、Gaudio

M

、SaltalamacchiaG

、Torrisi

R

、MasciG

、MiggianoC

、Agustoni

F

、Pedrazzoli

P、Santoro

A

、Zambelli

A。乳腺癌中周期蛋白依赖

OK2)

抑制剂及其他新型CDK抑制剂(

CDKi):临床试验、当前影响及未来发展方向。血细胞凝固，肿瘤检查。2024年4月；196:104324。DOI:10.1016/J.critrevonc.2024.104324

。

电子出版2024年3月8日。PMID:38462150。

极具潜力的靶点类别靶点代表药物核心作用毒性CDK4/6抑制剂选择性抑制CDK4+CDK6哌柏西利阿贝西利瑞波西利选择性抑制CDK4/6激酶活性，阻断Rb蛋白磷酸化与E2F转录因子释放，使细胞周期停滞于G1期，从而抑制激素受体阳性乳腺癌细胞增殖，但其作用无法覆盖CDK2介导的耐药通路。中性粒细胞减少，安全性较PF-06873600、NUV-422、RGT-419B高CDK2/4/6抑制剂(新一代在研药物)同时抑制CDK2+CDK4+CDK6PF-06873600(ebvaciclib)、RGT-419B、NUV-422、PF-07224826广谱，阻断CDK2/4/6三条关键周期轴，不仅抑制肿瘤起始增殖，更能逆转CDK2依赖型耐药，并对MYC扩增、CCNE1扩增及三阴性乳腺癌等CDK4/6i无效亚型产生强效抗肿瘤活性剂量限制性毒性(DLT)更常见胃肠道：恶心、呕吐发生率大幅上升(接近60%)(开发受阻)Gerosa

R、DeSanctis

R、Jacobs

F、BenvenutiC

、Gaudio

M

、SaltalamacchiaG

、Torrisi

R

、MasciG

、Miggiano

C

、Agustoni

F

、Pedrazzoli

P

、SantoroA、ZambelliA。乳腺癌中周期蛋白依赖性激酶2(

CDK2)

抑制剂及其他新型CDK抑制剂(

CDKi):

临床试验、当前影响及未来发展方向。血细胞凝固，肿瘤检查。2024年4月；196:104324.DOI:10.1016/J.critrevonc.2024.104324

。

电子出版2024年3月8日。PMID:38462150。近些年来对CDK2/4/6的探索及与传统CDK4/6抑制剂的对比>

Culmerciclib+氟维司群显著延长

PFS、提高

ORR,毒性可控、以腹泻+中性粒细胞减少为主，没有出现之前

CDK2/4/6抑制剂的致命毒性，安全性明显优于

PF-06873600

、NUV-422等同

类药物。YinY,ZhangQ,NovelCDK2/4/6inhibitorculmerciclib(TQB3616)plusfulvestrantin

previouslytreated,HR-posittive,HER2-negative

advanced

breast

cancer:a

randomized,double-blind,

phase3trial.SignalTransductTargetTher.2025

Dec

18;10(1):414.doi:10.1038/s41392-025-02475-6.PMID:41413016;PMCID:PMC12714862.。 Culmerciclib(CDK2/4/6

抑制剂)+氟维司群Ⅲ期研究药物方案中位PFS(月)风险比HRORR人群Culmerciclib库莫西利+氟维司群16.60.3640.20%内分泌耐药Abemaciclib阿贝西利+氟维司群11.50.535%MONARCH

2Palbociclib哌柏西利+氟维司群9.50.4621%PALOMA-3Ribociclib瑞波西利+氟维司群110.532%MONALEESA-3Dalpiciclib达尔西利+氟维司群120.4227%DAWNA-2Yin

Y,Zhang

Q,Novel

CDK2/4/6

inhibitor

culmerciclib(TQB3616)plus

fulvestrant

in

previously

treated,HR-positive,HER2-negative

advanced

breast

cancer:a

randomized,double-blind,

1.SignalTransductTargetTher.2025Dec

18;10(1):414.doi:10.1038/541392-025-02475-6.PMID:41413016;PMCID:PMC12714862. Culmerciclib(CDK2/4/6

抑制剂)+氟维司群Ⅲ期研究疗效对比与传统

CDK4/6

抑制剂对比，腹泻发生率更高(类似阿贝西利)中性粒细胞减少明显更低(仅24.7%,远低于帕博/瑞博)Gerosa

R、DeSanctis

R、Jacobs

F、BenvenutiC、Gaudio

M、SaltalamacchiaG、Torrisi

R、MasciG、Miggiano

C、Agustoni

F、Pedrazzoli

P、SantoroA、ZambelliA。乳腺癌中周期蛋白依赖性激酶2(

CDK2)抑制剂及其他新型CDK抑制剂(

CDKi):

临床试验、当前影响及未来发展方向。血细胞凝固，肿瘤检查。2024年4月；196:104324.DOI:10.1016/J.critrevonc.2024.104324

。

电

子

出

版2024年3月8日。PMID:38462150。1.

最常见不良反应(所有级别)腹泻87

.

1%中性粒细胞减少80.4%

白细胞减少79

.9%贫血63

.9%呕吐60

.

3%2

.

≥3级不良反应(重点)中性粒细胞减少24

.7%白细胞减少15

.0%低钾血症14

.4%贫血10

.

8%腹泻7

.

2%

三、安全性项目Culmerciclib(

CDK2/4/6i)阿贝西利Abemaciclib哌柏西利

Palbociclib瑞波西利

Ribociclib达尔西利Dalpiciclib任意级腹泻87.10%81%-88%25%-32%20%-30%24%-32%≥3级腹泻7.20%9%-13%<2%<2%<2%任意级中性粒减少80.40%41%-74%80%-83%65%-75%70%-80%≥3级中性粒减少24.70%13%-28%55%-65%45%-58%40%-50%≥3级贫血10.80%1%-4%3%-5%2%-4%3%-5%≥3级白细胞减少15.00%4%-14%20%-25%15%-20%18%-22%≥3级乏力3.10%2%-5%1%-2%2%-3%1%-2%AE停药率0.50%4%-7%4%-6%4%-8%2.5%-4%特殊毒性无无间质性肺病Q

T

延

长肝酶升高四大CDK4/6iⅢ期安全性汇总表及与Culmerciclib

对比CDK4/6

抑制剂疗效整体相当，不分明显强弱；而

Culmerciclib作为CDK2/4/6

三靶点抑制剂，疗效更优、风险比更低。并且能解决CDK4/6

抑制剂使用后的CDK2耐药，是真正的下一代升级药物。Culmerciclib(

CDK2/4/6i)

不良反应谱与阿贝西利相似，以腹泻为主要表现，但≥3

级腹泻更轻、骨髓抑制较轻。总结赛坦欣(库莫西利胶囊)50mg;60mg正大天晴药业集团股份有限公司核准日期：2025年12月9日请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用适应症与用法用量安全风险特殊人群

三【成份】本品活性成份为库莫西利。化学名称：5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(5..

展开【规格】50

mg;60

mg【适应症】本品联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(

HER2)

阴性的局部晚期或性

乳

脾

凉

成

人

串

老CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较目前的说明书还未更新：

非(4)CDK4/6抑制剂(包含CDK2/4/6抑制剂)治阿贝西利，150mg,口服，2次/d。哌柏西利，125mg,口服，1次/d,服21天，停7天。达尔西利，150mg,口服，1次/d,服21天，停7天。瑞波西利，600mg,口服，1次/d,服21天，停7天。来罗西利，150mg,口服，2次/d。伏维西利，200mg,口服，1次/d,服21天，停7天。CDK2/4/6抑制剂库莫西利，180mg,口服，1次/d(联合氟维司群)。吡洛西利，360mg,口服，2次/d(联合治疗)或480mg,口服2次/d(单药治疗)。DK4/6抑制剂比较Ⅱ级推荐1.氟维司群+CDK4/6i[2A]2.AI[2A]3.氟维司群[2A]1.AI+西达本胺/恩替司他[1B]2.AI+依维莫司[2A]3.氟维司群+CDK4/6i[1B]目前指南还未到一线2026年CSCO乳腺癌激素

受体阳性—一晚期解救治疗。I级推荐AI+CDK4/6i[1A]1.AI+CDK4/6i[1A]2.伊那利塞+哌柏西利+

氟维司群[1A]Ⅲ级推荐TAM或托瑞米芬[2B]1.AI[2A]2.氟维司群[2A](四)激素受体阳性晚期乳腺癌解救治疗1.

激素受体阳性晚期乳腺癌的解救内分泌治疗1-3分层未经内分

泌治疗⁴TAM治疗

失败治疗阶段|

级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐高复发风险的患者：1.淋巴结≥4个阳性2.淋巴结1~3个阳性，同时

具备任一临床危险因素AI+阿贝西利[1A]Al+瑞波西利¹[1A]1.TAM+阿贝西利[1B]2.AI²[2A]1.AI+达尔西利[2A]2.TAM³[2B]中复发风险的患者：1.淋巴结1~3个阳性，但无

其他临床危险因素2.T₃₄N3.T₂N。且伴临床危险因素，

或伴基因高风险AI+瑞波西利[1A]AI[2A]TAM[2B]低复发风险的患者：1.T₁N。2.T₂N。且不伴基因检测高风险或临床危险因素AI

[1A]TAM[2B]注：临床危险因素包括T≥5cm

、G₃

、Ki-67≥20%。AI:

依西美坦，25mg,1次

/d,或阿那曲唑1mg,1次/d,

或来曲唑2.5mg,1次/d;TAM10mg,2次/d

(或

2

0mg,1

次/d);阿贝西利：150mg,2

次/d,服用2年；瑞波西利：400mg

服21天，停7天，服用3年；达尔西利：125mg服21天，停7天，服用2年。CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较分析2026年CSCO乳腺癌激素

受体阳性一

—初始辅助

治疗。绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略(1)初始治疗分层I级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐高复发风险的患者：1.OFS+AI+1.OFS+TAM+1.OFS+AI+1.淋巴结阳性≥4个阿贝西利[1A]阿贝西利[1B]达尔西利[2A]2.淋巴结1~3个阳性，且具备任2.OFS+AI+2.OFS+AI[2A]2.OFS+TAM[2A]一临床危险因素瑞波西利[1A]3.TAM[2B]中复发风险的患者：1.淋巴结1~3个阳性，但无其他

临床危险因素OFS+AI+瑞波西利[1A]1.OFS+AI[2A]2.OFS+TAM[1B]TAM[2B]2.T₃N₀3.T₂N。且伴临床危险因素，或伴

基因检测高风险低复发风险的患者：1.T₁N。2.T₂N。且不伴临床危险因素或基因检测高风险等危险因素TAM[1A]注：临床危险因素包括T≥

5cm

、G₃、Ki-67≥20%。CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较分析2026年CSCO乳腺癌激素受体阳性一—初始辅助

治疗。绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略(1)初始治疗1-6>2026年5月6日，国家1类创新药库莫西利胶囊(赛坦欣)的新适应症正式获批，

联合氟维司群用于激素受体(HR)

阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)

阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌

治疗。继2025年12月获批二线治疗后拿下的第

二项适应症，首个CDK2/4/

6抑制剂挺进一线治疗CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较目

前

，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线标准方案，但临床仍面临两大痛点：一是CDK2代偿激活易引发耐药，导致患者病情快速进展；二是传统CDK4/6

抑制剂对CDK6抑制较强，骨髓抑制等不良反应发生率高，影响患者长期用药依从性CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较目前获批的三种CDK4/6

抑制剂均能抑制CDK4

和CDK6

激酶活性。其中，哌柏西利和阿贝西利对CDK4

的抑制效力强于CDK6——

后者对CDK4的抑制效力是其他抑制剂的五倍，但在体内对CDK1、C

DK2

和CDK9

等多种其他激酶的抑制选择性较低。正是由于对CDK4

和CDK6的不同药效学作用，这两种药物呈现

出截然不同的疗效和毒性特征。PF-07220060

是一种新一代高选择性CDK4

抑制剂，对CDK6的抑制作用显著较弱。值得注意的是，CDK4

仅对胰腺细胞谱系和生殖功能至关重要，而CDK4

和CDK6

均为造血细胞谱系所必需。因此，由于

PF-07220060对CDK4的选择性高于CDK6,其在体内模型中引起的中性粒细胞减少症更为轻微；因此，可采用更高剂量以达到可耐受的血浆浓度，该浓度高于已报道的双重CDK4/6

抑制剂的浓度。

PF-07220060(单独使用或与ET联用)已在一项多中心、首次人体1/2a

期研究(NCT04557449)中针对

晚期实体瘤及HR+/HER2-

转移性乳腺癌(mBC)进行了评估。截至数据截止时，共有26例患者入组。CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(

CDK4/6)

及其D型细胞周期蛋白调控细胞从G1期向S期的转换，在激素受体阳性

(HR+)

乳腺癌的发生发展及内分泌耐药性中起关键作用。因此，采用CDK4/6

抑制剂(

CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)阻断该通路，已被证实能显著改善HR+转移性乳腺癌(mBC)患者的无进展生存期(PFS)

和总生存期(

OS),

。

这一重要突破引发了针对CDK家族其他成员(包括细胞周期蛋白依赖性激酶2(

CDK2))的靶向治疗研究热潮。叉

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AA。乳。于腺癌出中十周蛋里白口依

生余

2(cbK2)抑制剂及其他新型CDK抑制剂(

CDKi):临床试验、当前影响及未来发展方向。血细胞凝固，肿瘤检查。2024年4月；196:104324.DOI:10.1016/J.critrevonc.2024.104324

。电子出版2024年3月8日。PMID:38462150。CULMINATE-2研究主要终点研究者(INV)评估的PFS结果显示,库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合

氟维司群的中位PFS为NR（

尚未达到）vs20.2个月，疾病进展/死亡风险降低44%（HR=0.56

，P=0.0004)。次要终点独立评估委员会(IRC)

评估的PFS获益更突出

(HR=0.40,P<0.0001)

。

二者PFS均有统

计学和临床上双重显著获益。-此外，库莫西利治疗组与对照组相比，显著提高经确认的客观缓解率（ORR

，

59.3%vs.42.3%

，P=0.0009),同时中位缓解持续时间

(DoR)

也显著提高

(NRvs.16.7个月,HR=0.45,P=0.0064)。治疗事件/总计中位数(95%Cl)库莫西利+氟维司群49/290NR(NR,

NR)安慰剂+氟维司群55/14222.0(18.3,NR)HR=0.40(95%CI0.27,0.59)°,05治疗事件/总计中位数(95%cl)库莫西利+氟维司群83/290NR(24.9,NR)安慰剂+氟维司群66/14220.2(14.8,NR)HR=0.56(95%CI0.40,0.78)°,P=0.0004CDK2/4/6抑制剂(库莫西利)与传统CDK4/6抑制剂比较分析图1.研究者和IRC

评估的PFS(ITT人群)研究者评估的PFSIRC评估的PFS1.

疫苗：在疗效方面，库莫西利组经确认的客观缓解率（ORR）

为

5

9

.

3

%，

显

著

高

于

对

照

组

的

4

2

.

3

%(P=0.0009),

中位缓解持续时间