中国胃及胃食管结合部腺癌HER2靶向治疗指南总结2026

中国胃及胃食管结合部腺癌HER2靶向治疗指南总结2026胃及胃食管结合部腺癌在中国构成了重大的临床负担。本更新指南引入了一个精细化的人表皮生长因子受体2分类系统(高、中、低、阴性)，以重新定义患者分层以进行靶向治疗。它整合了关于标准化检测的前沿证据——包括免疫组织化学、原位杂交和液体活检——以克服时空异质性。关于HER2靶向药物(包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、酪氨酸激酶抑制剂和双特异性抗体)的最新进展被系统回顾和呈现，为循证临床实践提供信息。这些更新旨在优化个性化的HER2靶向治疗，并改善GC/GEJC患者的预后。1.引言1.1背景中国承担着全球最高的胃及胃食管结合部腺癌(以下统称为“胃癌”)负担之一，且大多数患者确诊时已处于晚期。全身治疗仍是晚期疾病治疗的基石。尽管有可用的干预措施，但总体预后仍然很差，晚期胃癌患者的中位总生存期约为12个月。因此，有效的全身治疗对于改善临床结果至关重要。在靶向治疗方法中，针对人表皮生长因子受体2的疗法已成为一个主要关注领域。最近的进展，特别是HER2靶向治疗与免疫治疗的联合以及新型化合物的开发，显著拓宽了治疗前景。单克隆抗体在HER2高表达(免疫组织化学

3+

或

IHC2+

伴荧光原位杂交+)的肿瘤中显示出强大的疗效。最近，抗体药物偶联物已在更广泛的HER2表达谱中显示出临床活性，包括IHC2+/FISH-

和

IHC1+肿瘤。例如，在RC48-C008研究中，维迪西妥单抗为HER2IHC2+或3+的胃癌患者提供了临床获益，包括那些无论原位杂交状态如何的IHC2+肿瘤患者。同样，DESTINY-Gastric01研究评估了德曲妥珠单抗在HER2IHC2+/ISH-

和

IHC1+肿瘤患者中的应用，并报告了这些亚组的治疗获益。这些发现挑战了传统的HER2阳性疾病的定义，并提示了HER2靶向ADC的更广泛治疗窗口。为了响应这些不断发展的数据，在CSCO胃癌专家委员会、CSCO肿瘤病理专家委员会、中国抗癌协会精准治疗专业委员会和北京抗癌协会胃癌专业委员会的领导下，制定了本更新指南《中国胃及胃食管结合部腺癌HER2靶向治疗指南(2025年版)》。旨在为临床医生提供基于证据和实践的建议，反映该领域当前进展。本文提出的推荐意见根据推荐分级的评估、制定与评价框架进行分级。GRADE系统包含两个部分。第一部分根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和潜在发表偏倚评估证据质量，并将证据分为高、中、低或极低质量。第二部分分配推荐强度，由权衡干预措施的获益与风险、支持证据的质量、患者的价值观和偏好以及资源考虑因素决定。推荐被指定为强或弱。本文共提出18条推荐意见。1.2胃癌HER2状态的修订分类基于临床数据，本指南引入了胃癌HER2状态的更新分类。HER2表达现在被分为四个类别(本文后续提及HER2高/中/低/阴性表达均遵循此定义)：HER2高表达(IHC3+

或

IHC2+/FISH+)、HER2中表达(IHC2+/FISH-)、HER2低表达(IHC1+)和HER2阴性表达(IHC0)。值得注意的是，在ToGA研究中，传统上被指定为HER2阳性的IHC3+或IHC2+/FISH+患者，在新术语下被归类为“HER2高表达”。这一重新分类反映了不断发展的治疗进展，旨在优化患者分层以进行HER2靶向治疗。Nakayama等人评估了734名晚期胃癌患者的临床病理特征，报告称从HER2阴性组到HER2低、中、高表达组，肠型组织学和肝转移的发生率呈逐步增加趋势。相反，腹膜转移的发生率在这些类别中下降。每个HER2亚组都具有独特的病理学和临床特征。HER2高表达肿瘤约占胃癌的12.8%至23.2%。这些肿瘤主要为肠型(超过50%)，更易转移到肝脏，腹膜播散较少见。肿瘤突变负荷与HER2中表达、低表达和阴性表达组相当，总体预后相对较好。HER2中表达和HER2低表达肿瘤约占病例的21%至24%。虽然这些亚组的完整临床病理特征仍有待阐明，但新出现的证据表明，它们的弥漫型组织学、肝转移和腹膜转移的发生率介于HER2高表达和HER2阴性表达组之间。新出现的ADC数据表明，HER2中和低表达GC/GEJC在治疗上可能不等效。在DESTINY-Gastric01的T-DXd探索性队列中，我们最初观察到IHC2+/FISH-和IHC1+人群具有不同的治疗效果。确认的ORR在IHC2+/FISH-疾病中数值上高于IHC1+疾病(26.3%vs9.5%)，中位PFS也呈现相似梯度(4.4vs2.8个月)，支持了靶点密度依赖性ADC敏感性的连续性，表明对IHC1+和IHC2+的治疗需要区分，而不是简单地归类为HER2阴性治疗。2.

胃癌中的HER2变异及其临床意义胃癌中的HER2变异主要包括HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。2.1

胃癌中的HER2蛋白表达在正常的胃粘膜腺细胞中，HER2蛋白表达量极低，通常通过IHC检测不到。相反，恶性胃上皮细胞表现出不同程度的HER2过表达。由于IHC试剂、评分系统和判读标准的不一致，历史上报告的胃癌中HER2表达的发生率差异很大。ToGA研究不仅开启了胃癌HER2靶向治疗的时代，也为评估HER2表达建立了第一个基于IHC的标准化方案。在该研究分析的3665个肿瘤样本中，IHC评分的分布如下：0占58.2%，1+占18.6%，2+占11.8%，3+占11.4%。一项在中国四个代表性临床中心进行的回顾性研究检查了726份胃癌标本，发现IHC评分为0、1+、2+和3+的比例分别为59.0%、19.3%、11.6%和10.2%；HER2高表达率为13%(726例中的91例)。类似地，HER-EAGLE研究是一项针对中国胃癌患者HER2表达的大规模流行病学分析，报告称IHC评分为0/1+、2+和3+的比例分别为78.6%、12.7%和8.7%，总体HER2高表达率为12.0%。HER2蛋白表达与组织学亚型和肿瘤位置密切相关。HER2高表达在肠型腺癌中(31.8%)显著高于弥漫型肿瘤(6.1%)。此外，在胃食管结合部腺癌中观察到HER2高表达率特别高，高达32.2%。小样本研究报告称，大约17.1%的甲胎蛋白阳性胃癌中存在HER2过表达。这些发现表明，在具有肠型组织学、胃食管结合部受累或AFP阳性肿瘤的患者中，HER2评估尤其关键。HER2蛋白表达的定量分析是选择患者进行HER2靶向治疗的核心。2.2

胃癌中的HER2基因扩增HER2基因的扩增导致HER2蛋白过表达。FISH仍然是检测HER2基因扩增的标准方法，并且对于明确IHC2+病例的HER2状态以确认HER2高表达尤其重要。2.3

胃癌中的HER2基因突变目前，胃癌中HER2基因突变的功能和治疗潜力尚未被系统阐明。这些突变的频率相对较低，范围从3%到7.7%。重要的是，HER2突变通常独立于基因扩增发生，并且几乎总是与IHC染色阴性相关。对公共基因组数据库(n=1,566)的分析表明，HER2突变呈异质性分布，突变热点定位于激酶结构域(外显子18-21，37.3%)、胞外结构域(33.5%)和近膜结构域(20.5%)。其中，近膜区域的p.Arg678Gln替换(也称为G678Q)是晚期胃癌中最常观察到的热点，占报告突变的20.5%。其次是胞外结构域中的S310F/Y突变(19.2%)。对HER2靶向治疗的敏感性受特定突变的强烈影响，只有激活突变代表可行的治疗靶点。HER2突变的胃癌在临床和病理学上与伴有HER2扩增的胃癌不同。这些肿瘤主要诊断为TNMIV期(16例中的14例，87.5%)，分化差(18例中的15例，83.3%)，并且最常见的是弥漫型组织学(18例中的14例，77.8%)。值得注意的是，所有肿瘤通过IHC均显示无HER2表达(18例中的18例，100%)，而大多数表现出PD-L1表达(13例中的10例，76.9%)。其他较少见的改变包括HER2基因融合，尽管当前数据仅限于临床前和机制研究。这些融合常导致HER2扩增和过表达。已鉴定的融合伙伴包括ZNF207、MDK和NOS2。然而，并非所有HER2融合变异都能预测对HER2靶向治疗的反应。2.4

胃癌中HER2状态的预后价值HER2状态在胃癌中的预后意义仍是一个持续争论的话题。几项研究表明，HER2过表达或基因扩增与较差的预后相关，并可能作为一个独立于年龄、性别或肿瘤分期的预后不良指标。一项包含42项研究和12,749名患者的荟萃分析发现，在71%的纳入报告中，HER2过表达或扩增与生存期缩短和/或不利的临床病理特征(如浆膜侵犯、淋巴结转移、疾病晚期或远处转移)相关。相反，一项涉及1006名日本胃癌患者的回顾性研究发现HER2过表达与疾病特异性生存期或无复发生存期之间没有关联。类似地，一项中国研究报告称，HER2高表达患者与HER2阴性表达患者之间的3年OS无统计学显著差异。多变量分析进一步表明，HER2状态不是独立的预后因素。然而，HER2过表达或扩增与肿瘤分化和患者性别显著相关，但与淋巴结转移或肿瘤分期无关。2.5

液体活检的应用液体活检包括对循环肿瘤细胞、循环肿瘤微栓子、游离DNA、循环肿瘤DNA和外泌体的定性和/或定量评估。在胃癌中，液体活检的临床应用目前集中于检测晚期疾病中的HER2基因扩增。通过规避肿瘤组织固有的时空异质性，液体活检为识别可能从HER2靶向治疗中获益的患者、实时监测治疗疗效以及预测复发和预后提供了有价值的工具。在晚期胃癌患者中，通过术前ctDNA分析检测HER2基因中的体细胞拷贝数变异，已显示出与通过IHC和FISH评估的肿瘤样本中HER2过表达和扩增状态的高度一致性。这种方法有助于精确的患者分层和对HER2靶向治疗反应的动态监测。日本的HERALD/EPOC1806研究评估了T-DXd在通过cfDNA检测到HER2扩增的晚期实体瘤患者中的疗效。在纳入的62名患者中，经研究者评估的确认客观缓解率为56.5%，中位无进展生存期为7.0个月。在无法及时获取肿瘤组织的临床情况下，液体活检可作为确定胃癌HER2状态的可靠替代或辅助方法。值得注意的是，一部分HER2高表达胃癌患者对HER2靶向治疗无反应，这一现象归因于肿瘤内分子异质性驱动的内在和获得性耐药机制。ctDNA的基因组分析可能为这些耐药途径提供见解。除了为治疗决策和耐药机制提供信息外，液体活检还能实时评估治疗反应。在一项研究中，基线CTC计数低或在第一个化疗周期后CTC减少的晚期胃癌患者从姑息性化疗中获益显著更大。此外，与CTC负担较高的患者相比，CTC计数低的患者表现出更长的中位PFS和OS。ctDNA有助于解决空间异质性，但应承认关键局限性：(i)低肿瘤分数(低脱落、低体积疾病或治疗中采样)会导致假阴性结果，并且ERBB2拷贝数易受低ctDNA含量的影响；(ii)不同检测/平台之间的分析性能(检测限、流程和扩增阈值)存在差异，限制了可比性；(iii)血浆中的ERBB2扩增可能代表一个高脱落的转移亚克隆，而非所有病灶的主要生物学特性。此外，ctDNA阴性结果不能排除HER2扩增。只要可行，组织检测仍是首选方法。3.

胃癌中HER2变异的检测3.1

标本制备与注意事项准确的HER2检测需要一系列关键步骤，包括标本获取、分析前处理、分子或IHC分析以及分析后判读。临床和病理实验室之间的密切合作对于确保组织和液体活检标本的质量和完整性至关重要。3.1.1标本类型适用于HER2检测的组织标本包括通过细针穿刺、活检钳或手术切除获得的活检标本，前提是它们含有足够的肿瘤材料。当组织样本不可用或无法获取时，可在具备适当设备并有经过验证方案的实验室中使用液体活检标本进行分子检测。3.1.2组织固定福尔马林固定、石蜡包埋组织应保存在3.7%中性缓冲福尔马林中。固定液体积必须

≥

组织体积的10倍，固定应持续8-48小时。手术标本应在切除后一小时内固定，最好在30分钟内。通过内镜下黏膜切除术或手术获得的标本应完全展开并固定在板上。3.1.3液体活检样本制备标准化的血液标本处理对于确保可靠的液体活检结果至关重要。关键建议包括：1)使用专用的ctDNA血液采集管，如适当样本保存所指定的；2)及时处理样本——全血应立即送至实验室，立即分离血浆以防止核酸降解，然后在-80°C下冷冻以避免反复冻融；3)对于根治性手术后的分子残留病灶监测，样本最好在术后一周内采集。对于晚期疾病，连续采样非常有价值，例如获取治疗前基线、在治疗期间监测动态以评估早期反应，以及在临床或影像学进展时收集样本以识别耐药机制。推荐意见1：用于胃癌HER2检测的标本采集、保存和固定的标准化方案对于确保检测的准确性和可靠性至关重要。(证据级别：高质量；推荐强度：强)3.2HER2变异的形式、检测方法和判读标准3.2.1HER2蛋白表达的评估3.2.1.1方法IHC仍然是评估HER2蛋白表达的主要方法。根据实验室能力，染色可以手动、半自动或全自动进行。其中，全自动平台在不同批次检测之间提供最高的一致性。3.2.1.2实验室要求检测应在配备必要仪器和空间的实验室中进行。人员必须熟练掌握核心技术，如标本处理、抗体选择和抗原修复。实验室必须实施并维护经过验证的SOP，并参与内部和外部质量保证计划。技术人员必须经过适当的认证和培训。3.2.1.3抗体选择建议实验室使用中国国家药品监督管理局批准的诊断试剂盒。3.2.1.4对照每个IHC玻片应包含适当的阳性对照。最好使用包含经验证的、具有已知IHC评分0、1+、2+和3+的胃癌组织的梯度对照，以支持一致的评分。3.2.1.5判读与评分活检样本和手术切除标本的评分标准不同。鉴于胃癌中HER2表达具有瘤内异质性的特点，必须系统地检查整个玻片。特异性染色定义为膜定位，特征为完整的、基底外侧或侧膜染色。细胞质或细胞核染色应视为非特异性。病理报告必须清晰记录HER2IHC评分，并区分IHC0和1+。光学放大有助于准确评分：IHC3+通常在低倍镜下即可识别，具有明显的膜染色；IHC2+在10×至20×倍率下可视化最佳，显示出清晰但强度较低的膜染色；IHC1+通常需要40×倍率进行确认。在特殊情况下，例如在少于10%的肿瘤细胞中观察到强染色，未达到IHC3+的阈值，但伴有FISH检测到的HER2扩增，则应由胃癌多学科团队进行复核。推荐意见2：IHC应作为评估胃癌中HER2蛋白表达的标准方法。检测应遵循标准化方案，病理报告必须将HER2评分指定为IHC0、1+、2+或3+。(证据级别：高质量；推荐强度：强)3.2.2HER2基因扩增的检测3.2.2.1方法FISH仍然是评估HER2基因扩增的标准方法。配备先进基础设施的实验室也可以使用双色银增强原位杂交作为自动化替代方法。3.2.2.2实验室要求检测应在完全配备必要仪器和空间的实验室中进行。人员必须熟练掌握所有操作步骤，包括标本制备、预处理、酶消化、杂交、杂交后洗涤和信号定量。必须有稳健的SOP，并通过严格的内部和外部质量控制措施进行验证。所有技术人员必须具有适当的资格证书，并接受过HER2检测方法的正式培训。3.2.2.3探针选择应仅使用NMPA批准的诊断试剂。3.2.2.4对照外部阳性和阴性对照应包括具有已知HER2扩增状态的胃癌组织。同一玻片内的内部对照应包括非肿瘤性胃粘膜上皮细胞、淋巴细胞或基质细胞。3.2.2.5判读应选择HER2信号密度最高的区域进行分析。HER2和CEP17信号应在至少20个连续的肿瘤细胞核中进行计数。HER2/CEP17比率用于确定扩增状态。比率

≥2.2

诊断为HER2基因扩增。在HER2信号聚集或成簇，或比率超过20的情况下，可以确认扩增而无需进一步计算。比率

<1.8

视为无扩增。对于比率在1.8和2.2之间的，应评估另外20个肿瘤细胞核，或由另一位合格病理学家重复信号计数。最终比率

≥2.0

归类为扩增；<2.0

为未扩增。每个细胞核平均CEP17信号

≥3个的病例符合17号染色体多体的标准，应如实报告。测试报告还必须包括每个细胞的平均HER2和CEP17信号计数。任何未达到既定质量控制标准的标本都必须重新评估。推荐意见3：ISH是确定HER2基因扩增的权威方法，必须按照SOP执行以确保准确性和可重复性。对于IHC2+的病例，必须进行FISH检测以明确HER2状态。(证据级别：高质量；推荐强度：强)3.2.3HER2基因突变和融合的检测，以及液体活检标本的应用3.2.3.1适应症虽然常规评估HER2蛋白表达和基因扩增以指导HER2靶向治疗，但新出现的证据表明，HER2基因本身的突变、下游或旁路信号通路中的突变以及涉及HER2的基因融合可能影响治疗效果。对于对HER2靶向治疗反应欠佳或产生获得性耐药的晚期HER2高表达胃癌患者，应考虑进行HER2突变和基因融合的分子分析。3.2.3.2方法二代测序是检测HER2突变和ctDNA中改变的首选方法。数字聚合酶链反应也常用于量化ctDNA中的HER2扩增。对于HER2基因融合的检测，推荐使用转录组测序来表征结构变异。3.2.3.3实验室要求与判读基于NGS的检测必须在经过认证的实验室中进行，使用经过验证的平台和严格的质量控制系统。人员应接受过分子诊断方面的全面培训和认证。目前，尚无NMPA批准的检测专门涵盖HER2突变或融合；因此，检测性能验证、方法标准化以及对测序数据的仔细临床判读对于准确诊断和治疗决策至关重要。推荐意见4：对于无法进行组织活检的胃癌患者，可以使用通过液体活检获得的ctDNA评估HER2扩增。可考虑使用NGS对组织和ctDNA标本中的HER2变异进行全面检测。(证据级别：低质量；推荐强度：弱)3.3

胃癌中的HER2异质性和再活检的作用胃癌表现出显著的生物学异质性，这可能导致不同肿瘤区域或疾病阶段的HER2检测结果不一致。这种变异性可能严重影响HER2靶向治疗的临床应用和疗效。3.3.1异质性的模式胃癌中的HER2异质性表现为三种主要形式：瘤内、空间和时间。瘤内异质性是指肿瘤组织内部HER2表达的变异。与分化差或弥漫/混合型肿瘤相比，HER2表达在分化良好的肿瘤和根据Lauren分型为肠型的肿瘤中显著更为常见。空间异质性表示原发肿瘤内不同活检部位之间或原发灶与转移灶之间的HER2表达差异。这种变异性可能影响治疗选择。在韩国的GASTHER1研究中，5.7%的原发肿瘤为HER2阴性表达的患者在复发或转移部位显示出HER2表达。HER2表达的可能性因转移部位而异，肝脏病灶的比率为17.2%，而其他部位为3.4%(p=0.012)。时间异质性反映了在疾病临床过程中，特别是在接受HER2靶向治疗后，HER2状态的动态变化。3.3.2减轻异质性影响的策略当在IHC分析中观察到HER2表达的异质性时，应在病理报告中记录这一发现，并建议进行FISH以明确HER2状态评估。3.3.2.1活检标本多点采样可减少肿瘤异质性导致的采样偏倚。内镜活检理想情况下应至少包括六个组织碎片，建议取6到8个样本。3.3.2.2手术标本：应选择富含肠型肿瘤形态的组织块进行HER2检测。对于较大的肿瘤，分析额外的石蜡块可能会提高检出率。3.3.2.3HER2靶向治疗后的再评估曲妥珠单抗治疗可能会改变HER2高表达胃癌原发灶和转移灶的HER2表达。在疾病进展或演变时，应进行再活检以重新评估HER2状态。先前的研究表明，一些最初被分类为HER2高表达的肿瘤在一线基于曲妥珠单抗的治疗后可能转变为HER2阴性表达。这种转变可能影响二线HER2靶向治疗的适用性，并强调在进一步治疗干预前进行再评估的必要性。推荐意见5-a：鉴于胃癌中HER2表达的异质性，可通过多点活检、评估多个石蜡块来提高诊断精度。(证据级别：低质量；推荐强度：强)推荐意见5-b：进展后不强制进行再活检。在可行的情况下，可考虑进行再活检以重新评估复发或转移病灶，从而指导二线HER2靶向治疗的考量。(证据级别：低质量；推荐强度：弱)4.

胃癌中的HER2靶向药物靶向胃癌中HER2的治疗策略包括单克隆抗体、ADC、酪氨酸激酶抑制剂和双特异性抗体。单克隆抗体特异性结合HER2的胞外结构域，从而阻止受体二聚化并引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。曲妥珠单抗是首个被批准用于治疗HER2高表达胃癌的单克隆抗体，并且仍在临床实践中广泛使用。其他药物，如帕妥珠单抗和马吉妥昔单抗，因疗效欠佳或开发计划战略调整而停止研发。ADC能够将细胞毒性药物靶向递送至表达HER2的肿瘤细胞，从而增强治疗的特异性和效力。T-DXd(DS-8201)具有高药物抗体比(DAR7.7)和强大的旁观者效应，已在HER2高表达胃癌中显示出强大的抗肿瘤活性，并已在中国获批。维迪西妥单抗通过类似机制发挥作用，同样显示出有前景的疗效。相比之下，恩美曲妥珠单抗(T-DM1)具有较低的DAR、降低的载荷均匀性，并且缺乏旁观者效应，这些因素可能限制其在具有显著瘤内异质性的肿瘤中的活性；因此，该药物的临床开发被终止。TKI是小分子抑制剂，靶向HER2和其他ErbB家族激酶的胞内ATP结合位点，从而抑制下游信号传导(例如，MAPK/ERK和PI3K/AKT)，其作用不依赖于抗体对胞外结构域的可及性。在II期研究中，含有图卡替尼的联合方案显示出有希望的临床潜力，特别是在优化紫杉醇剂量时，并可能为HER2阳性胃食管癌患者提供新的治疗选择。吡咯替尼的效用仍在研究中。双特异性(通常是双互补位)抗HER2抗体被设计为结合两个不同的、非重叠的HER2表位(通常对应于典型的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相关区域)，从而增加功能亲和力并实现受体交联/聚集。在表达HER2的胃癌中正在积极开发的代表性药物包括安贝妥单抗和泽尼达妥单抗，它们体现了这种双表位/双互补位策略，并且通常被定位于与化疗和/或免疫检查点抑制剂联合使用，以最大化抗肿瘤反应的深度和持久性。在表达HER2的胃癌中，还有多项正在进行的研究。这些HER2靶向药物在GC中的具体临床应用将在下文详述。5.

复发性或转移性胃癌的HER2靶向治疗5.1

一线治疗对于不可切除或转移性HER2高表达胃癌，全身治疗仍然是治疗的基石。在ToGA研究中，具有HER2IHC3+或FISH+的晚期胃癌患者被随机分配接受氟尿嘧啶或卡培他滨联合顺铂，并联合曲妥珠单抗或安慰剂治疗。添加曲妥珠单抗显著改善了临床结果，包括ORR(47%vs.35%，p=0.0017)、中位PFS(6.7vs.5.5个月，p=0.0002)和中位OS(13.8vs.11.1个月，p=0.0046)，从而使其被批准作为HER2高表达胃癌的一线治疗。随后的II期研究在HER2高表达胃癌中调查了各种曲妥珠单抗联合化疗的方案。在一项前瞻性研究中，曲妥珠单抗、多西他赛和卡培他滨的联合方案达到了67.8%的ORR，中位PFS为8.1个月，中位OS为20.9个月。EVIDENCE研究是一项在中国85家机构进行的涉及1,556名患者的多中心观察性分析，报告称基于曲妥珠单抗的方案显著延长了OS(中位22.3个月)和PFS(中位8.2个月)。值得注意的是，XELOX方案联合曲妥珠单抗产生了最有利的结果，中位OS为34.6个月。这些发现共同支持曲妥珠单抗联合多种化疗方案治疗HER2高表达胃癌的疗效和安全性。HELOISE研究在HER2高表达胃癌患者中比较了标准剂量曲妥珠单抗(负荷剂量8mg/kg，然后每三周6mg/kg)与更高剂量方案(负荷剂量8mg/kg，然后每三周10mg/kg)。研究显示更高剂量没有带来额外的生存获益，从而重申了标准剂量方案作为一线治疗的最优选择。KEYNOTE-811是一项全球性、多中心、随机III期研究，评估了在曲妥珠单抗和化疗基础上加用帕博利珠单抗对晚期HER2高表达胃癌患者的疗效。与单用曲妥珠单抗联合化疗相比，帕博利珠单抗显著改善了结果，延长了中位OS(20.0vs.16.8个月；HR0.80；95%CI0.67-0.94)、中位PFS(10.0vs.8.1个月；HR0.73；95%CI0.61-0.87)和ORR(72.6%vs.60.1%)。在PD-L1联合阳性评分

≥1的患者中，帕博利珠单抗联合方案进一步改善了中位OS(20.1vs.15.7个月；HR0.79；95%CI0.66-0.95)和中位PFS(10.9vs.7.3个月；HR0.71；95%CI0.59-0.86)，ORR分别为73.2%和58.4%。然而，在PD-L1CPS<1的亚组中未观察到生存获益。事实上，在帕博利珠单抗组观察到了数值上较差的OS(18.2vs.20.4个月；HR1.10；95%CI0.72-1.68)，PFS没有显著差异(9.5vs.9.5个月；HR0.99；95%CI0.62-1.56)。基于这些发现，2024年6月，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为PD-L1CPS≥1的不可切除或转移性HER2高表达胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。在2025年ASCO会议上公布的全球性、随机III期HERIZON-GEA-01研究表明，在初治的HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃食管腺癌患者中，泽尼达妥单抗

+

替雷利珠单抗

+

化疗的中位PFS为12.4个月，泽尼达妥单抗

+

化疗为12.4个月，而曲妥珠单抗

+

化疗为8.1个月；两种含泽尼达妥单抗方案的风险比分别为0.63(95%CI0.51-0.78；P<0.0001)和0.65(95%CI0.52-0.81；P<0.0001)。中位OS分别为26.4、24.4和19.2个月；相应的风险比分别为0.72(95%CI0.57-0.90；P=0.0043)和0.80(95%CI0.64-1.01；P=0.0564)。在可测量疾病的患者中，确认的ORR分别为70.7%、69.6%和65.7%。泽尼达妥单抗有望成为一线治疗的新标准，尽管尚未在中国获批应用。在MSKCC研究中，评估了一种两阶段诱导方案作为晚期HER2高表达胃癌的一线治疗。在第一个周期中，患者接受了帕博利珠单抗和曲妥珠单抗治疗；化疗从第二个周期开始引入。值得注意的是，在接受帕博利珠单抗和曲妥珠单抗治疗三周内，48%的患者(25例中的12例)观察到肿瘤缩小，其中两名患者达到了部分缓解。这些发现为不适合化疗的患者提供了初步证据。

推荐意见6：对于HER2IHC3+或IHC2+/FISH+且PD-L1CPS<1的晚期胃癌患者，推荐曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗。(证据级别：高质量；推荐强度：强)推荐意见7：对于HER2IHC3+或IHC2+/FISH+且PD-L1CPS≥1的晚期胃癌患者，推荐在曲妥珠单抗和化疗的基础上加用帕博利珠单抗作为一线治疗。(证据级别：高质量；推荐强度：强)推荐意见8：对于HER2IHC3+或IHC2+/FISH+且PD-L1高表达、不能耐受化疗的晚期胃癌患者，可考虑使用曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂治疗。(证据级别：低质量；推荐强度：弱)5.2

二线治疗目前，晚期胃癌二线治疗的标准治疗主要包括化疗，可单用或联合抗血管生成药物。然而，在此情况下有效的HER2靶向治疗仍未充分明确，且尚未建立共识标准。对于先前接受过含曲妥珠单抗一线治疗后进展的HER2高表达胃癌患者，是否在进展后继续使用曲妥珠单抗仍是一个持续争论的问题，缺乏来自高水平临床研究的有力证据。MDAnderson癌症中心的一项小样本回顾性分析评估了43名患者，这些患者在曲妥珠单抗联合化疗进展后，继续接受曲妥珠单抗联合替代化疗。中位PFS和OS分别为5.0个月和11.0个月。类似地，在日本进行的II期T-ACT研究(WJOG7112G)在99名一线治疗后进展的HER2高表达胃癌患者中，比较了紫杉醇联合或不联合曲妥珠单抗。单用紫杉醇的中位PFS为3.2个月，联合组为3.7个月；中位OS分别为10.0个月和10.2个月，差异无统计学意义。在T-ACT研究的一个亚组分析中，使用16名患者进展后的新鲜肿瘤活检样本重新评估了HER2状态。在69%的病例中观察到HER2过表达丢失，提示HER2丢失是曲妥珠单抗耐药的潜在机制。这些发现强化了在进展后继续使用曲妥珠单抗的临床获益有限的观点。对于在一线治疗中未接受曲妥珠单抗治疗的HER2高表达胃癌患者，二线HER2靶向治疗可能仍有临床价值。在日本多中心、单臂II期JFMC45-1102研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇用于未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，达到了研究者确认的ORR为37.0%，中位PFS为5.1个月，中位OS为16.8个月。治疗耐受性普遍良好。这些结果支持对于既往未接受过HER2靶向治疗的患者，在二线治疗中使用曲妥珠单抗。推荐意见9：对于HER2IHC3+或IHC2+/FISH+且在含曲妥珠单抗的一线治疗后出现疾病进展的晚期胃癌患者，由于证明的获益有限，不建议常规在进展后继续使用曲妥珠单抗。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)推荐意见10：对于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者，推荐二线使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)几项小样本研究表明，包含HER2靶向药物的联合方案可能提供临床获益。在韩国研究者发起的HER-RAM研究中，对50名既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者评估了曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇的三联方案。经研究者评估的确认ORR为54%，中位PFS为7.1个月，中位OS为13.6个月。在中国进行的I期RC48-C013研究中，30名HER2表达的晚期胃癌患者接受了维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗作为二线或后线治疗。研究者确认的ORR为43%，中位PFS为6.2个月，尽管大多数参与者之前未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

HER2靶向ADC在晚期胃癌的二线治疗中已显示出令人鼓舞的疗效。T-DXd已在美国、欧盟和其他地区获批用于一线治疗后进展的HER2高表达胃癌患者。DESTINY-Gastric02研究在一组西方患者中评估了T-DXd的疗效和安全性，这些患者经活检证实为HER2高表达胃或胃食管结合部腺癌，且先前接受过基于曲妥珠单抗的一线治疗。在79名参与者中，中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月，研究者确认的ORR为41.8%。DESTINY-Gastric04是第一项评估晚期胃癌二线治疗的全球性III期随机对照研究，直接将T-DXd单药治疗与雷莫西尤单抗联合紫杉醇的标准方案进行比较。结果显示，T-DXd在OS方面取得了统计学显著且具有临床意义的改善。该研究招募了494名患有不可切除或转移性HER2高表达GC/GEJC、且在既往基于曲妥珠单抗方案治疗期间或之后疾病进展的患者。T-DXd组的中位OS为14.7个月(95%CI12.1-16.6)，而雷莫西尤单抗联合紫杉醇组为11.4个月(95%CI9.9-15.5)，死亡HR为0.70，代表死亡风险降低了30%。中位PFS分别为6.7个月和5.6个月(HR0.74)。T-DXd的确认ORR高于雷莫西尤单抗联合紫杉醇(44.3%vs.29.1%)。T-DXd的中位缓解持续时间也更长：7.4个月对比5.3个月。T-DXd的安全性特征与先前胃癌临床研究的结果一致。治疗相关严重不良事件和3级或以上治疗相关不良事件的发生率在两组之间相当。DESTINY-Gastric04的发现提供了令人信服的证据，支持使用T-DXd作为HER2高表达晚期胃癌患者的二线治疗，通过在此情况下引入有效的HER2靶向治疗，解决了一个重大的未满足需求。T-DXd已正式获得NMPA批准，用于单药治疗成人局部晚期或转移性HER2高表达GC/GEJC。推荐意见11：对于既往接受过治疗的HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者，推荐二线使用T-DXd治疗。(证据级别：高质量；推荐强度：强)5.3

三线及后线治疗对于晚期HER2高表达胃癌患者，三线治疗的选择仍然有限。阿帕替尼的中位OS为6.5个月，ORR仅为2.8%，而纳武利尤单抗的中位OS为5.3个月，确认的ORR为11.2%。相比之下，对于至少接受过两线治疗后进展的HER2高或中表达患者，ADC已成为一个有前景的治疗类别。RC48-C008研究是一项在中国进行的单臂、II期研究，纳入了125名HER2表达(IHC2+或3+，未进行FISH检测)且已接受过两种或以上既往全身方案的晚期胃癌患者。其中，52.8%接受过2线治疗，47.2%接受过≥3线治疗；57.6%既往接受过曲妥珠单抗治疗，85.6%接受过紫杉类化疗。既往接受过T-DM1或其他ADC治疗的患者被排除。维迪西妥单抗治疗达到了24.8%的ORR，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。亚组分析显示，HER2IHC2+(不考虑FISH状态)患者的ORR为23.0%，IHC3+患者为26.6%。此外，亚组分析显示，在HER2IHC2+伴FISH-患者中，ICR确认的ORR为16.7%；在HER2IHC3+或IHC2+伴FISH+患者中为26.3%。维迪西妥单抗已在中国获批用于至少接受过两种既往全身性治疗的HER2IHC3+、IHC2+/FISH+或IHC2+FISH-的晚期胃癌患者。推荐意见12-a：推荐维迪西妥单抗作为HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者的三线或后线治疗。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)推荐意见12-b：推荐维迪西妥单抗作为HER2IHC2+/FISH-晚期胃癌患者的三线或后线治疗。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)DESTINY-Gastric01研究是一项在日本和韩国进行的多中心、随机II期研究，纳入了至少接受过两种既往治疗方案后进展的晚期HER2高表达胃癌患者。参与者被随机分配接受T-DXd(6.4mg/kg)或研究者选择的化疗(伊立替康或紫杉醇)。最终结果显示，T-DXd组的中位OS为12.5个月，而化疗组为8.4个月(p=0.01)。ORR分别为51.3%和14.3%，中位PFS分别为5.6个月和3.5个月，中位DoR分别为12.5个月和3.9个月。DESTINY-Gastric06是一项旨在支持中国监管批准的桥接II期研究，纳入了73名晚期HER2高表达胃癌患者。在既往接受过多种HER2靶向治疗的患者中，T-DXd达到了11.1个月的中位OS。基于这些发现，T-DXd于2024年8月在中国获批用于治疗至少接受过两种既往全身性方案后的局部晚期或转移性HER2高表达胃或胃食管结合部腺癌。在DESTINY-Gastric01研究的一个探索性队列中，评估了19名HER2IHC2+/ISH-肿瘤患者。ICR确认的ORR为26.3%(95%CI9.1-51.2%)，中位DoR为7.6个月，疾病控制率为89.5%，中位OS为7.8个月，中位PFS为4.4个月。作为一项探索性研究，它不足以得出确定性结论。未来需要更大样本量的进一步研究。推荐意见13-a：推荐T-DXd作为HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者的三线或后线治疗。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)推荐意见13-b：推荐T-DXd作为HER2IHC2+/FISH-晚期胃癌患者的三线或后线治疗。(证据级别：低质量；推荐强度：强)5.4

特殊情况下的HER2靶向治疗5.4.1

胃癌中的HER2靶向维持治疗指导晚期胃癌维持治疗的证据仍然有限，目前尚无高水平的推荐意见。在临床实践中，通常在通过既定疗程化疗达到缓解或疾病稳定后采用维持策略，目的是延长肿瘤控制时间并提高生活质量。在ToGA研究中，化疗最多限制为六个周期，而曲妥珠单抗单药治疗继续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。类似地，一项来自中国的前瞻性观察性研究显示，接受曲妥珠单抗单药维持治疗的患者与接受曲妥珠单抗联合化疗维持治疗的患者之间，PFS或OS无统计学显著差异(中位PFS：7.9vs.11.0个月；HR1.06；p=0.892；中位OS：16.5vs.20.0个月；HR0.71；p=0.169)。一项对139名患者的回顾性分析报告称，在109名对六个周期一线曲妥珠单抗联合化疗有反应的患者中，与停药相比，继续曲妥珠单抗维持治疗显著延长了PFS(13.2vs.9.9个月；p=0.002)和OS(19.0vs.16.9个月；p=0.021)。在另一项涉及晚期HER2高表达胃食管腺癌患者的研究中，比较了曲妥珠单抗单药维持治疗与曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶维持治疗。中位PFS分别为5.1个月和3.7个月，中位OS分别为15.2个月和17.0个月，均未观察到统计学显著差异(PFS：p=0.60；OS：p=0.40)。关于维持方案的选择，一项小样本回顾性研究发现，在使用曲妥珠单抗联合或不联合卡培他滨进行维持治疗的患者中，与曲妥珠单抗联合使用的卡培他滨周期数对OS没有显著影响。总的来说，这些发现表明，在一线曲妥珠单抗联合化疗后继续曲妥珠单抗单药维持治疗可能提供临床获益，而在维持治疗期间加用化疗似乎并未带来进一步的生存优势。推荐意见14：对于接受曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗的HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者，推荐曲妥珠单抗单药维持治疗。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)在MSKCC研究中，晚期HER2高表达胃癌患者在第一个治疗周期接受帕博利珠单抗和曲妥珠单抗治疗，在第二个周期引入化疗。考虑到铂类药物的累积毒性，根据耐受性，可由主治医生决定停用铂类化疗。随后继续使用帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和/或卡培他滨进行维持治疗。类似地，在KEYNOTE-811研究中，铂类化疗最多给药6至8个周期。在完成最多35个周期的帕博利珠单抗治疗后，患者有资格接受曲妥珠单抗联合卡培他滨、氟尿嘧啶或S-1单药维持治疗，最长一年。然而，KEYNOTE-811方案之后的最佳维持策略仍未明确，需要在前瞻性临床研究中进一步调查。推荐意见15：对于接受曲妥珠单抗、化疗和帕博利珠单抗作为一线治疗的HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者，可考虑使用曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合单药化疗进行维持治疗。(证据级别：低质量；推荐强度：弱)5.4.2

胃癌中HER2靶向治疗的耐药性管理胃癌中对HER2靶向治疗的耐药性通过多种、通常重叠的机制产生。这些机制包括HER2表达的瘤内异质性、HER2基因扩增的丢失、继发性突变的出现、HER2异源二聚体的激活、下游信号通路的改变以及肿瘤免疫微环境的失调。与乳腺癌相比，胃癌中的HER2表达异质性明显更强，经常表现出可变的染色强度。此外，原发灶和转移灶之间HER2状态的不一致很常见，并可能损害治疗效果。在基于曲妥珠单抗的治疗期间，一部分患者可能在再活检时转变为HER2阴性状态。使用液体活检和肿瘤组织NGS的分析已经识别出继发性HER2突变、下游信号级联的激活以及旁路通路的激活，所有这些都可能导致耐药性。由于曲妥珠单抗部分通过ADCC发挥作用，Fc受体识别受损或免疫细胞抗原呈递缺陷也可能减弱临床反应。迄今为止，尚无前瞻性临床研究专门解决胃癌中对曲妥珠单抗的耐药性问题。然而，新出现的数据表明，后线治疗，特别是HER2靶向ADC和小分子TKI，可能为获得性耐药患者提供临床获益。值得注意的是，一些经病理学证实为HER2高表达的患者对HER2靶向治疗反应有限。这可能有几个因素，包括：(1)Lauren分型定义的弥漫型组织学；(2)低HER2/CEP17比率；以及(3)存在HER2突变或融合，或涉及PTEN、MET或HER3的替代信号通路的激活。鉴于胃癌中显著的瘤内异质性，基于ctDNA的HER2扩增检测与内镜活检标本的FISH阴性结果之间的差异并不少见。整合ctDNA和组织检测可能会提高识别HER2高表达疾病的诊断灵敏度。推荐意见16：对于对HER2靶向治疗耐药的患者，建议参加临床研究。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)6.

局部晚期胃癌的HER2靶向围手术期和转化治疗手术切除仍然是局部晚期胃癌患者唯一可能治愈的治疗方法。然而，术后局部复发和远处转移的巨大风险使得单纯手术在大多数情况下是不够的。因此，围手术期治疗已成为标准治疗。几项II期研究已在HER2高表达胃癌患者的围手术期环境中研究了HER2靶向治疗。在新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合化疗、靶向药物或免疫治疗的方案产生的病理完全缓解率范围为9.6%至50%，R0切除率在85.9%至100%之间。随着免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中取得成功，将其整合到围手术期治疗中正在积极研究中。在ML42058研究中，在化疗中加入曲妥珠单抗和阿替利珠单抗显著提高了pCR率(38.1%vs.14.3%)。这些结果突显了包含HER2靶向治疗和免疫治疗的联合方案在改善HER2高表达胃癌患者短期结果(包括pCR和R0切除率)方面的潜力。尽管如此，这些策略对长期生存的影响仍不确定，需要通过高水平证据加以确认。支持胃癌辅助HER2靶向治疗的证据相对较少。土耳其的TOXAG研究纳入了34名IB-IIIC期HER2高表达胃癌患者，他们接受了D2胃切除术，并接受了曲妥珠单抗联合XELOX方案的序贯放化疗。12个月和24个月的无病生存率分别为65.7%和55.0%，而OS率分别为75.0%和58.0%。在一项来自中国的单中心回顾性研究中，涉及208名II-III期局部晚期HER2高表达胃癌患者，与单纯化疗相比，辅助曲妥珠单抗联合化疗显著提高了3年OS(87.6%vs.69.6%)和5年OS(81.4%vs.58.8%)。这些发现提示HER2靶向辅助治疗在延缓疾病进展方面具有潜在作用，尽管缺乏有力的确证性证据。此外，在HER2高表达胃癌的围手术期管理中，新辅助与辅助HER2靶向治疗的相对疗效仍是一个持续争论的问题。参与设计良好的临床研究对于确定最佳治疗方法至关重要。推荐意见17：对于局部晚期HER2IHC3+或IHC2+/FISH+胃癌患者，鼓励在围手术期(包括新辅助和辅助阶段)参加HER2靶向治疗的临床研究。(证据级别：中等质量；推荐强度：强)转化治疗是指对初始技术上/肿瘤学上不可切除或转移性胃/GEJ癌症进行的全身治疗，随后对达到显著且持久反应的患者进行根治性意向手术，目标是R0切除。日本胃癌治疗指南(2021年)仅当反应得以维持且R0可实现时，弱推荐转化手术，并建议对选定的寡转移(例如，孤立的肝转移或有限的腹主动脉旁淋巴结病变)在诱导治疗后考虑手术。目前，针对晚期HER2高表达胃癌转化治疗的有力、高水平证据仍然缺乏。现有的临床策略主要来源于在转移性环境中使用的一线HER2靶向治疗。在一项研究中，评估了曲妥珠单抗联合DCS(多西他赛、顺铂和S-1)在16名不可切除的转移性HER2高表达胃癌患者中的疗效。ORR为93.8%，其中9名患者(56.3%)达到了可切除性，并且所有患者均接受了R0切除。类似地，另一项研究回顾性分析了33名接受曲妥珠单抗联合化疗的晚期HER2高表达胃癌患者的结果。其中，12名患者(36.4%)接受了转化手术，同样达到了100%的R0切除率。重要的是，与单纯化疗的患者相比，接受转化治疗后进行手术的患者5年OS率显著提高(68.6%vs.5.6%)。尽管有这些令人鼓舞的发现，但晚期胃癌的转化治疗仍处于研究阶段。迄今为止，大多数数据来自小规模、回顾性研究，这凸显了需要进行前瞻性、随机对照研究来确定其明确的临床获益。对于不可切除的局部晚期HER2阳性胃癌，化疗联合HER2靶向治疗确实是一线全身治疗的标准。转化治疗应由多学科团队进行严格评估，因为目前尚没有既定的标准。推荐意见18：对于HER2IHC3+或IHC2+/FISH+晚期胃癌患者，可考虑将HER2靶向治疗用于转化治疗。手术干预的时机应基于多学科对肿瘤反应、患者体能状态和手术资格的评估来指导。(证据级别：低质量；推荐强度：弱)7.HER2靶向治疗的安全性考虑7.1

心脏毒性曲妥珠单抗可能导