肝细胞癌风险分层和新兴监测策的临床实践更新总结2026

肝细胞癌风险分层和新兴监测策的临床实践更新总结2026肝细胞癌(HCC)是肝硬化患者癌症相关死亡的主要原因。尽管外科、局部区域和系统治疗的进展改善了早期HCC患者的预后，但由于当前推荐监测方式的局限性及其利用不足，大多数病例在晚期才被诊断——仅有不到1/4的肝硬化患者接受该肿瘤的监测。当前指南推荐每半年进行一次超声联合甲胎蛋白(AFP)监测，但该策略的敏感性欠佳，而替代影像技术(如计算机断层扫描和磁共振成像)在实施中也存在各自的风险和挑战。HCC监测在某些高危人群中已证实有益，包括任何病因的肝硬化患者以及部分慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者。HCC负担在非病毒性肝病患者中增长最快，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)和酒精相关性肝病，这些患者的HCC年发病率显著低于既往在病毒性肝炎患者中观察到的水平。这凸显了需要更好的生物标志物和风险分层工具以更早发现HCC并提高监测效率，尽管将其整合到常规临床实践中存在重大挑战。本美国胃肠病学会(AGA)临床实践更新旨在提供关于HCC风险分层和监测新兴策略的最佳实践建议。方法：本专家综述由AGA研究所临床实践更新委员会和AGA理事会委托并批准，旨在就这一AGA会员高度关注的重要临床话题提供及时指导，并经过临床实践更新委员会的内部同行评审以及《Gastroenterology》杂志的标准外部评审程序。这些最佳实践建议来源于对已发表文献的综述和专家意见。由于未进行系统性综述，这些最佳实践建议不附带对现有证据质量或建议强度的正式评级。肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，也是肝硬化患者死亡的主要原因。历史上HCC预后较差，但近年来由于外科、局部区域和系统治疗的进展，生存率已有所改善。由于早期患者可获得根治性治疗，早期检测对于改善HCC生存至关重要。尽管如此，仅30%-40%的HCC病例在早期被诊断，主要由于HCC监测的局限性和利用不足。学会指南推荐所有HCC高危患者每半年进行一次超声(US)联合甲胎蛋白(AFP)监测；然而，该策略在真实世界中的敏感性欠佳。HCC监测的利用率也远低于其他癌症，估计仅有约24%的肝硬化患者接受持续监测。与此同时，美国肝硬化和HCC的流行病学正从主要以丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病转变为非病毒性肝病，特别是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)和酒精相关性肝病。尽管这些非病毒性病因的HCC年发病率较低，但它们代表了快速增长的人群，这增加了需要筛查的人数，并进一步使有效监测工作复杂化。鉴于这些挑战，迫切需要改进的生物标志物和更精确的风险分层工具来提高HCC早期检测的效率。几种有前景的血液和影像学生物标志物正处于临床验证的不同阶段；然而，将这些工具整合到常规临床实践中仍是一个关键挑战。本综述提供关于HCC风险分层和监测策略的最佳实践指导。我们制定了最佳实践建议以解决8个关键临床问题。最佳实践建议1：降低肝细胞癌发病率和死亡率的最佳策略是预防肝硬化。这些策略包括病毒性肝炎(如丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒)的疫苗接种和治疗、识别和治疗酒精使用障碍、管理代谢综合征，以及在早期阶段处理肝病。慢性肝病的早期识别和治疗对于降低HCC风险至关重要。病毒性肝炎，特别是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)，仍是全球肝硬化和HCC的主要原因。HBV感染者的终身HCC风险估计为10%-25%。由于普遍疫苗接种计划的成功以及有效的抗病毒治疗，HBV相关HCC在美国相对少见。慢性HBV感染的早期识别和治疗至关重要，因为核苷(酸)类似物(如替诺福韦和恩替卡韦)可抑制病毒复制、减轻肝脏炎症并防止进展为肝硬化。患者还应筛查其他病毒(HCV、丁型肝炎病毒和HIV)的合并感染，与HBV单一感染相比，合并感染显著增加HCC风险。几十年来，HCV一直是美国HCC的主要病因。直接抗病毒药物是有效、耐受性良好的口服药物，彻底改变了HCV的管理。实现HCV治愈不仅能阻止肝病进一步进展，还能逆转肝硬化造成的一些损害，降低HCC风险。扩大HCV检测和治疗的可及性，特别是在高危人群中，对于降低HCC的总体负担至关重要。MASLD(既往称为非酒精性脂肪性肝病)在美国患病率很高，且令人担忧的是，它是HCC增长最快的病因。它与代谢综合征、肥胖和2型糖尿病密切相关(这些都是HCC的独立危险因素)。生活方式改变、减重、均衡饮食和规律运动是预防和管理MASLD的基础。新药如resmetirom(一种口服、肝脏导向的甲状腺激素受体β激动剂)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(以及MASLD研发管线中可能具有不同作用机制的其他有前景药物)可能通过减少MASH相关纤维化来降低HCC风险，但需要进一步的长期随访研究来证实这一效果。酒精相关性肝病正成为HCC增长的原因。长期大量饮酒可导致肝脏炎症、脂肪变性和纤维化，进而发展为肝硬化并增加HCC发生风险。预防措施包括行为干预、酒精使用障碍的药物治疗(如纳曲酮)以及公共卫生政策如酒精税和宣传活动。最佳实践建议2：目前对HCC高危患者的首选监测策略是每半年进行一次超声联合甲胎蛋白检查。监测的益处包括更有可能检测到早期肝细胞癌、获得根治性治疗的机会以及改善生存。HCC监测应在高危人群中进行，特别是任何病因的肝硬化患者以及部分慢性HBV感染患者，即使没有肝硬化(表1)。Child-Turcotte-PughA级或B级肝硬化患者的监测是有益的。相反，不适合肝移植的Child-Turcotte-PughC级肝硬化患者获益甚微，因为存在竞争死亡风险。然而，对于移植等待名单上的Child-Turcotte-PughC级肝硬化患者，监测仍然重要，以识别早期肿瘤(可能增加移植优先级)和可能排除肝移植的较大肿瘤。不建议对因其他合并症导致预期寿命<1-2年且无法通过肝移植或HCC治疗改善的患者进行监测。支持HCC监测的最有力证据来自一项慢性HBV感染患者的随机试验，该试验发现监测可降低HCC死亡率(风险比0.63；95%置信区间0.41-0.98)。尽管没有针对肝硬化患者的类似随机试验，但观察性研究的荟萃分析证明了监测的益处，包括改善早期检测、获得根治性治疗的机会和生存。尽管这些研究可能存在领先时间和长度时间偏倚，但在调整这些因素后，生存获益仍然存在。鉴于证据的一致方向性和下游结局的改善，缺乏随机数据不应被解读为不支持对适当高危人群进行监测。腹部超声一直是监测的基石，尽管它受操作者依赖性限制，且在肥胖、严重脂肪变性或肝功能失代偿患者中表现较差。加用AFP可在敏感性方面提供增量获益(超声联合AFP为63%，而单独超声为51%)。尽管这会略微降低特异性，但联合检测的诊断比值比高于单独超声。成本效益分析也支持联合使用超声和AFP。尽管计算机断层扫描和磁共振成像(MRI)可能比超声具有更高的敏感性和特异性，但由于辐射和造影剂暴露、高成本以及放射科容量有限导致的低可及性等问题，它们不应被视为常规监测的选择。决策模型提示，MRI监测在某些人群中可能具有成本效益，但增量成本效益比因HCC发病率、肝硬化病因和检测成本而异。HCC监测应每半年进行一次。这种频率比年度监测能更早发现肿瘤并改善生存。尽管如此，即使在专科医生管理的患者中，监测利用率仍然显著不足(估计约24%)。提高利用率的努力包括外展(如邮寄邀请)和"内联"(如电子病历提醒和医生教育)。这些方法已被发现能显著增加监测项目的参与度。最佳实践建议3：在无肝硬化的患者中，仅部分慢性乙型肝炎病毒感染者应接受肝细胞癌监测；由于年发病率低，不建议对其他病因无肝硬化的患者进行监测。关于以下人群的监测价值，数据正在不断发展：实现治愈的HCV肝硬化患者(即持续病毒学应答)、无肝硬化的治愈后HCV患者，以及无肝硬化的MASLD患者。近期建模研究表明，当HCC年发病率约为1.0%/年时，监测具有成本效益。根据现有数据，实现持续病毒学应答后的HCV肝硬化患者在长达10年内仍保持较高的HCC风险，因此监测应无限期继续。相反，在实现持续病毒学应答但从未患过肝硬化的患者中，HCC发病率显著低于监测的成本效益阈值。高达20%的MASLD-HCC发生在无肝硬化的个体中。然而，该组的总体HCC发病率较低(约0.008/100人年)。需要更准确的工具对治愈后HCV和无肝硬化的MASLD患者进行风险分层，以避免不必要的筛查。尽管不建议对F3纤维化患者进行常规HCC监测，但临床医生应认识到使用无创检测进行纤维化分期可能存在错误分类。在特定情况下，如纤维化分期不确定或存在其他危险因素(如HCC家族史)的患者，个体化讨论和共同决策可能是适当的。最佳实践建议4：尽管肝细胞癌监测的益处已得到充分证实，但临床医生考虑监测过程中潜在的躯体、心理和经济伤害也很重要。尽管当前的监测方式是非侵入性的，但并非没有风险。例如，超声检测到的假阳性结果可能导致不必要的增强影像检查或活检。尽管严重并发症罕见，但肝活检的躯体伤害包括出血、感染，极少数情况下还有肿瘤种植。在一项纳入614例HCC监测患者的研究中，19.2%(n=118)有异常筛查结果，但仅26例发展为HCC。10%的入组患者观察到躯体伤害，但幸运的是大多数为轻中度。潜在的心理伤害常被忽视。不确定病灶或其他偶然发现带来的不确定性可能引起焦虑、压力和生活质量下降。即使是良性发现也可能导致数月的进一步检查和患者担忧。经济伤害也是一个重要问题。尽管超声相对低成本，但重复检查和随访诊断影像的相关费用可能累积。在一项HCC筛查外展试验中，21.8%的患者报告监测带来中度至重度经济负担。误工和交通费用增加了成本负担。鉴于这些潜在伤害，临床医生应个体化监测决策。对于预期寿命有限且非移植候选者的患者，监测获益甚微，可能只会使其暴露于伤害。共同决策是关键；患者应了解监测的局限性，包括假阳性和假阴性结果的可能性、情绪困扰和财务影响。最佳实践建议5：几种新型血液生物标志物(如GALAD)和放射学生物标志物正在进行临床验证。部分已商业化，但证据不足以支持其在常规肝细胞癌监测中的应用。这些检测不应替代指南推荐的检测，尽管其可及性和潜在成本效益一旦得到充分验证，可能支持更广泛的使用。超声联合AFP的有限敏感性促使人们评估新型监测策略，大致分为血液生物标志物和影像学方法。血液生物标志物因其易用性和潜在改善监测利用率而具有吸引力。即使检测敏感性的适度提高也可能在人群层面转化为早期检测的有意义增益。在血液方法中，甲胎蛋白异质体(L3)和异常凝血酶原(DCP)研究最为广泛。尽管这些生物标志物单独并不优于AFP，但联合策略导致了复合评分的开发，如GALAD和肝细胞癌早期检测筛查(HES)算法。GALAD评分纳入年龄、性别、AFP、甲胎蛋白异质体和异常凝血酶原来估计HCC风险。在病例对照研究中，GALAD对早期HCC的敏感性为72%-82%；然而，在纵向队列中表现较为温和。在一项纳入1558例肝硬化患者的3期验证研究中，GALAD(临界值-1.36，在HCC诊断前6个月评估)达到65%的敏感性和82%的特异性。这些临界值通常以约80%特异性为基准，对应约20%的假阳性率，以优先检测早期疾病。在癌症监测环境中，可能更倾向于更高的敏感性以识别潜在可治愈的疾病，现有数据表明患者和其他利益相关者往往优先考虑监测的益处而非潜在伤害。然而，假阳性检测结果的心理和财务后果仍不完全明确。少数观察性研究表明，将血液生物标志物作为影像学辅助手段可能提高总体监测敏感性。然而，该策略增加了成本，且无法解决患者层面的影像学筛查障碍。重要的是，尚无前瞻性研究直接比较生物标志物联合影像学方法与任一单独方式。因此，根据目前可用证据，目前不推荐将血液生物标志物作为影像学的辅助(而非替代)手段。肝细胞癌早期检测筛查算法2.0版纳入AFP趋势以及甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原、ALT、血小板计数、年龄和肝硬化病因，在3期评估中显示出比其他评分(如GALAD和ASAP)更好的总体表现；然而，对早期HCC的敏感性仍然有限(47%)，最佳临界值需要进一步验证。新兴的液体活检方法，包括游离DNA甲基化检测、循环肿瘤细胞和细胞外囊泡分析，在早期研究中取得了有前景的结果，部分研究报告敏感性和特异性>80%。然而，大多数数据来自2期研究，很少获得美国食品药品监督管理局突破性器械认定，且尚未推荐用于临床实践。正在进行的前瞻性试验，包括TRACER试验，将提供更多关于生物标志物监测有效性和潜在伤害的确凿数据。目前，尽管有前景，新型血液和液体活检方法在常规临床实施前需要进一步验证。对于早期检测的新型影像学方法也日益受到关注。简化MRI通过减少序列数、检查时间和成本，已显示出早期前景。在一项纳入208例患者的前瞻性研究中，年度非增强简化MRI对早期HCC的敏感性高于每半年一次超声(71%vs45%)。小型队列研究也提示其性能可与常规MRI媲美。PREMIUM试验(通过超声与MRI影像预防肝癌死亡)正在美国进行大型研究，评估简化MRI，将为其用于HCC监测的效用提供确凿数据。最佳实践建议6：不应将多癌种血液生物标志物检测

panel

用于肝细胞癌高危患者的筛查或监测。一项早期回顾性研究发现，使用靶向纠错测序的游离DNA可检测到62%的局限性肿瘤(如结直肠癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌)。将游离DNA突变与蛋白质生物标志物(如CancerSEEK)结合的panel进一步提高了对卵巢、肝脏、胃、胰腺和食管等癌症的检测敏感性。在一项纳入2800名各种肿瘤类型和分期参与者的前瞻性病例对照研究中，全基因组DNA甲基化达到98%的特异性和34%-39%的敏感性，显示出癌症检测的前景。尽管取得这些进展，多癌种检测panel在一般人群中进行了研究，其中肝硬化或HCC患者很少。因此，它们不应作为HCC监测的标准工具。最佳实践建议7：存在多种针对肝硬化患者的肝细胞癌风险分层评分。然而，很少有评分经过充分验证以支持其在临床实践中的应用。肝硬化患者的HCC风险各不相同；年发病率从1%到8%不等。通过改进风险分层工具，可以根据患者的个体风险精确调整监测强度和检测方式，使资源密集型工作针对最高风险人群，同时降低低风险人群的筛查强度和相关伤害。当前的HCC风险分层模型具有一定效用，但面临局限性，近期综述已有涵盖(Singal等综述发表后的部分模型见表2)。大多数模型来源于病毒性病因患者队列，多样性有限，包括很少的女性和种族/少数民族群体。近期一项在具有种族、民族和病因多样性的当代肝硬化患者队列中进行的研究，开发了一种HCC风险分层指数，解决了既往模型的一些局限性。大多数现有模型结合人口统计学和临床因素。这种方法具有依赖常规收集数据的实际优势，产生相对简单的工具，可在临床实践中实施。尽管这些基础模型为预测肝硬化HCC风险提供了良好基础，但其性能中等(模型区分度估计约0.70-0.80)，限制了广泛的临床使用。其他生活方式、遗传和代谢因素与HCC风险相关。与简单模型相比，纳入这些领域因素(即遗传、代谢和影像组学标志物)的多维模型可能更好地区分低风险和高风险患者。在一项前瞻性队列患者研究中，7个单核苷酸多态性遗传风险评分与HCC风险相关。将该遗传风险评分加入临床模型改善了临床模型的性能(C指数分别为0.786和0.783)。同样，El-Serag等推导并内部验证了一个预测肝硬化HCC风险的9生物标志物特征。与来自人口统计学、临床和生活方式变量的临床模型相比，该生物标志物panel对未来HCC风险的预测价值有微小但统计学显著的改善。尽管通过纳入多领域因素来构建简单临床模型可能改善其性能，但在考虑多维模型的总体价值时，必须权衡额外检测的附加成本与性能的潜在增量改善。大多数模型尚未经过广泛的外部验证以支持其广泛适用性。为使模型具有相关性，临床医生应能够使用预测风险来指导监测或风险降低决策。然而，所有当前HCC风险分层模型都会产生假阳性和假阴性结果。对于可接受的假阴性或假阳性水平尚无共识，在达成临床相关阈值和相应决策之前，风险分层模型的广泛使用仍将受限。最后，缺乏关于风险分层模型和决策规则对临床医生行为、患者行为和随后患者结局影响的数据。一项检查肝硬化患者HCC风险分层临床效用的随机对照试验可能不会出现。决策分析方法可以通过模拟肝硬化的临床病程并量化不同风险分层模型如何通过改善监测和早期检测来降低HCC死亡率，从而帮助弥合这一差距。最佳实践建议8：在无肝硬化的慢性乙型肝炎病毒感染患者中，B和REAL-B评分可根据未来肝细胞癌风险对患者进行分层。已开发多种风险预测模型来估计HBV患者的未来HCC风险，实现风险分层监测和个体化临床决策。例如包括：REACH-B(包括年龄、性别、丙氨酸氨基转移酶、乙型肝炎e抗原和HBVDNA)；B(包括年龄、性别和血小板)；mB(包括年龄、性别、血小板和白蛋白)；CU-HCC(包括年龄、肝硬化、白蛋白、胆红素和HBVDNA)；HCC-RESCUE(包括年龄、性别和肝硬化)；CAMD(包括肝硬化、年龄、性别和糖尿病)；APA-B(包括年龄、血小板和AFP)；REAL-B(包括年龄、性别、饮酒、肝硬化、糖尿病、血小板和AFP)；AASL-HCC(包括年龄、白蛋白、性别和肝硬化)；以及RWS-HCC(包括年龄、性别、肝硬化和AFP)评分。在一项近期比较研究中，大多数模型显示出良好的总体