肠梗阻发病机制的研究进展总结2026

肠梗阻发病机制的研究进展总结2026肠梗阻是全球范围内常见的急腹症之一，在我国的发病率约为231.393/100000[1]。根据病因，肠梗阻可分为三种类型：机械性肠梗阻、动力性肠梗阻和血运性肠梗阻。其中，约90%的肠梗阻由粘连、肿瘤、疝及炎症性肠病引起。在各类致病因素中，肠粘连是最主要的诱因，由其导致的粘连性肠梗阻最为常见（45.17%），其次为肿瘤相关性肠梗阻（21.09%）[2]。尽管当前肠梗阻的临床诊疗体系已相对成熟，但关于其发病机制的研究仍存在明显不足。既往相关综述多侧重于诊断与治疗策略，或仅针对单一病因类型及局部病理过程展开探讨，难以系统阐明不同类型肠梗阻在发病机制上的共性与差异，尤其在炎症—纤维化调控、神经—免疫调节失衡以及缺血再灌注（ischemiareperfusion，I/R）损伤等核心机制方面[3-4]。基于此，本文以病因分类为主线，系统梳理并综述机械性、动力性及血运性肠梗阻的发病机制，为该领域基础研究和临床转化提供理论参考。1机械性肠梗阻机械性肠梗阻是临床常见急腹症，术后肠粘连与炎症性肠病相关肠道纤维化是其常见病因。其中，腹部手术史是引发肠粘连的首要危险因素；而炎症性肠病在我国虽发病率较低，但呈持续上升趋势。术后肠粘连和炎症性肠病相关肠道纤维化的起始诱因虽然不同，但二者均是炎症—纤维化调控异常的病理结果，这也是它们引发机械性肠梗阻的核心机制。因此，深入探究炎症—纤维化调控应成为该领域的重点研究方向。1.1术后肠粘连术后肠粘连是腹部手术最常见的并发症之一，其形成与腹膜损伤后的炎症—纤维化调控密切相关。手术操作直接造成腹膜局部缺血缺氧及组织破坏，激活体内凝血级联反应并引起纤维蛋白沉积；同时损伤信号招募免疫细胞浸润，释放促炎因子、纤溶调控因子、促纤维化生长因子及活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），形成促粘连微环境[5]。局部纤溶活性下降、基质金属蛋白酶与抑制剂表达失衡，阻碍纤维蛋白与细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）降解，为成纤维细胞定植和胶原合成提供支架，加速了粘连形成[6]。而转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）在此过程中发挥核心调控作用，一方面趋化免疫细胞聚集、促进成纤维细胞增殖及胶原合成；另一方面抑制纤溶系统活性，将炎症信号转化为纤维化进程。此外，腹膜局部缺氧环境还通过诱导缺氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）、ROS高表达，上调TGF-β及Ⅰ型胶原合成，进而促进成纤维细胞增殖、抑制细胞凋亡，加重氧化应激和组织损伤，进一步推动粘连发展[7]。腹膜间皮细胞是维持腹膜屏障功能的关键细胞，在术后腹膜粘连形成中起到双向调控作用。生理状态下，腹膜间皮细胞通过分泌糖胺聚糖和表面活性物质维持腹膜表面光滑；当腹膜受到手术损伤后，间皮细胞会发生间皮—间充质转化，分化为肌成纤维细胞并分泌胶原、纤连蛋白等ECM成分，同时释放趋化因子和生长因子募集免疫细胞、促进血管生成，支持粘连发展。粘连形成的不同阶段细胞组成存在差异，早期以多形核白细胞为主，随后成纤维细胞和肌成纤维细胞占主导，沉积胶原与纤维蛋白形成致密纤维性粘连；免疫细胞在此过程中兼具抗感染与促纤维化双重作用，中性粒细胞通过ROS和胞外陷阱促进纤维化，巨噬细胞调控间皮细胞行为，肥大细胞释放蛋白酶及血管内皮生长因子增强促纤维化信号[8]。目前物理屏障联合药物缓释的综合策略，已在动物模型中显示出抑制粘连的潜力，为临床干预提供了新方向。Liu等[9]将抗纤维化和抗血管生成药物负载于改良水凝胶中，显著降低了动物模型中粘连的发生概率。1.2炎症性肠病相关肠道纤维化与梗阻炎症性肠病（尤其克罗恩病）引发的慢性炎症与肠壁纤维化是导致肠梗阻的主要原因之一，超过50%的克罗恩病患者会出现腔道狭窄，其发病是间质细胞异常激活、ECM沉积、促纤维化因子大量分泌及屏障功能障碍共同作用的结果。肠壁纤维化主要由成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞等间质细胞驱动。在纤维化过程中，间质细胞大量增殖并分泌胶原、纤维连接蛋白等ECM成分。Zhang等[10]通过单细胞测序研究发现，周细胞和骨髓来源的成纤维样细胞在炎症刺激下可分化为活跃成纤维细胞，参与细胞外基质沉积。此外，上皮或内皮细胞也可通过间质转化补充间质细胞来源[11]。持续炎症会打破ECM生成与降解的平衡，导致胶原过度积累，即使炎症减轻，硬化的组织微环境仍会持续激活成纤维细胞，形成纤维化的恶性循环[12]。多种促纤维化因子和克罗恩病特有的病理改变进一步加剧了肠道纤维化进程。转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）可直接促进成纤维细胞、平滑肌细胞及肠道间质细胞分泌α-平滑肌肌动蛋白（alphasmoothmuscleactin，α-SMA）、Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白。IL-1[13]、IL-6[14]家族细胞因子分别通过激活成纤维细胞、gp130信号通路参与纤维化，IL-34[15]则通过p38MAPK通路激活成纤维细胞进而诱导胶原分泌，成为新的促纤维化靶点。此外，克罗恩病特有的肠系膜“蠕行脂肪”也发挥重要作用，其产生的脂肪酸可刺激肠道平滑肌增生，同时脂肪微环境诱导M2型巨噬细胞分化并分泌促纤维化因子，导致肠道纤维化[16]。2动力性肠梗阻结直肠术后发生的麻痹性肠梗阻（postoperativeileus，POI）是一种常见的动力性肠梗阻，其发生率高达27%[17]。这不仅会延长患者的住院时间，还会增加并发症的风险。POI的核心机制为神经—免疫调节失衡，由神经源性抑制与炎症级联反应共同驱动。手术切口及腹腔操作激活高阈值超脊髓通路，信号传至下丘脑及脑桥—延髓核团，通过肾上腺素能及抑制性迷走神经通路进一步抑制肠道蠕动，形成早期的神经源性动力障碍[18]。随后，局部组织损伤释放炎性介质，使POI持续时间超过短暂神经抑制[19]。炎症机制是POI迁延不愈的主要因素，其中肠胶质细胞（entericglialcells，EGCs）和肌层巨噬细胞（muscularisexternamacrophages，ME-Macs）在炎症信号通路中发挥关键调控作用。交感神经释放去甲肾上腺素触发EGCs向炎症表型转化，诱导IL-6、CCL2等促炎因子表达，形成“肠胶质病”状态。这种状态会通过IL-1/IL1R1通路激活ME-Macs，后者分泌的促炎因子会募集单核细胞、中性粒细胞等免疫细胞，进一步放大炎症反应——中性粒细胞释放的ROS和胞外陷阱、树突状细胞通过IL-12激活1型辅助性T细胞（type1helpercell，TH1）细胞分泌的IFN-γ、肥大细胞释放的组胺等，都会持续抑制肠道动力[20]。而肠间质细胞作为肠道“起搏细胞”，在炎症及缺血刺激下数量减少、功能受损，无法维持肠道慢波节律，进一步加重了肠道运动障碍[21]。值得注意的是，炎症反应并非单向的损伤过程，机体也存在内在的抗炎调控机制来平衡炎症强度。此外，迷走神经—胆碱能抗炎通路可通过α7烟碱型乙酰胆碱受体调控巨噬细胞功能，为POI的干预提供了潜在靶点。Keever等[22]研究发现，α7烟碱型乙酰胆碱受体的缺失会导致炎症组织中巨噬细胞数量减少和死亡率增加，提示该通路可通过调节巨噬细胞的募集和活化状态，减轻术后肠道炎症反应。3血运性肠梗阻血运性肠梗阻由肠系膜血管急性循环障碍引发，因病死率高、易漏诊而极具危害性[23]，其核心病理机制是I/R损伤，而氧化应激、炎症反应、凋亡与坏死、焦亡、铁死亡以及自噬等，是推动损伤进展的关键病理环节。3.1氧化应激与炎症反应在肠道I/R中，氧化应激和炎症反应是核心机制。再灌注阶段，黄嘌呤氧化酶、线粒体电子传递链阻滞、NADPH氧化酶活化及一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）功能障碍会共同导致ROS过量生成，这是触发细胞损伤的起始环节[24]。过量ROS不仅直接损伤细胞结构，还会激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3，NLRP3）炎症小体，通过半胱天冬氨酸蛋白酶-1（cysteine-dependentaspartate-directedprotease-1，Caspase-1）级联反应诱导IL-1β、IL-18等促炎因子分泌[25]。肠道I/R损伤还会通过内外双重通路放大炎症反应：外源性通路中，受损组织释放的细菌产物和消化酶会激活白细胞；内源性通路中，线粒体DNA可结合Toll样受体9激活NF-κB，进一步促进炎性因子过量产生[26]。同时，HIF介导的代谢重编程在适应缺氧中发挥核心作用[27]。在缺氧条件下，T细胞在HIF激活下糖酵解能力增强，支持能量供应并促进增殖与免疫应答[28]；HIF可以通过上调CCL17、CCL22等趋化因子受体表达，增强树突状细胞的分化和迁移能力[29]。此外，HIF诱导中性粒细胞活化和募集，破坏毛细血管屏障，导致血液成分渗入组织，加剧局部缺氧与炎症，形成恶性循环，持续放大肠道I/R损伤[30]。3.2凋亡与坏死肠道I/R损伤还可诱导肠上皮细胞凋亡与坏死，破坏肠黏膜屏障功能，并触发全身炎症反应甚至多器官功能障碍。凋亡是一种受调控的程序性细胞死亡形式，主要通过线粒体途径（内源性途径）或死亡受体途径（外源性途径）激活Caspase蛋白酶级联反应，最终引发DNA断裂并启动细胞清除程序；而坏死则多由严重损伤诱发，表现为细胞器肿胀、质膜破裂及细胞内容物外泄，会进一步加重局部炎症反应。Hu等[31]研究发现，在小鼠肠道I/R模型及IEC-6或Caco-2细胞缺氧/再氧合模型中，miR-351-5p表达上调可通过靶向MAPK13和SIRT6，激活氧化应激与NF-κB信号通路，促进肠上皮细胞凋亡并加重肠道损伤。Feng等[32]发现抑制miR-351-5p表达或阻断Pin1/p66Shc介导的线粒体凋亡可减少ROS积累、减轻炎症反应和抑制上皮细胞凋亡，从而缓解肠道及继发性损伤，提示miR-351-5p和Pin1是肠道应激适应与组织保护的潜在干预靶点，通过调控相关通路可减少上皮细胞死亡，从而缓解肠道I/R损伤。3.3焦亡焦亡是一种以炎性小体介导的程序性细胞死亡方式，以Caspase-1激活、GSDMD裂解及促炎因子释放为核心特征。在肠道I/R损伤过程中，缺氧与再灌注诱导的氧化应激和炎症信号可触发焦亡，导致肠上皮细胞快速死亡并加重肠黏膜屏障破坏。NLRP3炎性小体的异常激活在此过程中发挥核心调控作用，其上游受ROS、TXNIP及TLR4-TRIF等信号通路调控。Jia等[33]研究表明，在小鼠肠道I/R模型及Caco-2细胞缺氧I/R模型中，二甲双胍通过抑制TXNIP/NLRP3信号轴，阻断Caspase-1/GSDMD介导的焦亡，从而改善肠道屏障功能并减轻炎症反应。Wang等[34]研究发现，上调miR-122a表达可显著抑制EGFR活性，从而降低EGFR的mRNA与蛋白表达水平，并提高NLRP3的mRNA与蛋白表达水平，同时上调Caspase-1、GSDMD-N以及凋亡相关斑点样蛋白的表达，从而促进凋亡。此外，Li等[35]研究表明，鞣花单宁类天然产物Corilagin通过抑制NLRP3活化，阻断Caspase-1介导的焦亡，从而减轻肠道的炎症反应，改善I/R诱导的多器官损伤。3.4铁死亡铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，核心特征为细胞内脂质过氧化水平超阈值并破坏膜结构。在肠道I/R损伤过程中，氧化应激、铁离子释放及脂质过氧化共同诱导铁死亡，导致肠上皮损伤和黏膜屏障功能破坏。在小鼠肠道I/R模型和回肠类器官缺氧/再氧合模型中，辣椒素相关天然植物化合物Capsiate可通过激活TRPV1上调Gpx4的表达，抑制脂质过氧化，从而抑制铁死亡及减轻肠道I/R损伤[36]。APG是从唐古特铁线莲中分离得到的新型黄酮苷，具有强抗氧化活性。Feng等[37]研究发现，APG能特异性地与血红素加氧酶1（hemeoxygenase1，HO-1）和单胺氧化酶b（monoamineoxidaseb，MAO-B）结合，减少肠道I/R损伤引起的ROS生成与Fe2+积累，维持线粒体功能，从而以剂量依赖的方式抑制铁死亡。3.5自噬自噬是细胞内重要的降解和再利用机制，通过清除受损蛋白质或功能异常的细胞器维持细胞稳态。在肠道I/R损伤过程中，自噬被激活以应对细胞能量缺乏和氧化应激问题。同时，通过清除受损线粒体和蛋白质，帮助维持肠上皮细胞存活和黏膜屏障功能[38]。然而，需要指出的是，I/R损伤常导致自噬通量受损，当线粒体自噬功能下降时，反而会加重组织损伤。Li等[39]研究表明，在小鼠肠道I/R模型及细胞缺氧/再氧合模型中，通过抑制miR-665-3p恢复ATG4B的表达，可有效改善自噬流，减轻炎症反应和减少肠上皮细胞凋亡，进而保护肠黏膜屏障功能。Li等[40]研究发现，肠道I/R损伤后，NLRX1表达显著下调。其通过调控FUNDC1-NIPSNAP1/NIPSNAP2信号轴促进线粒体自噬，从而改善线粒体功能并减轻肠道I/R损伤。此外，右美托咪定可通过抑制Nupr1的表达来调控肠神经元自噬，并维持线粒体稳态，从而减轻肠道I/R损伤[41]。上述研究表明，自噬在肠道应激适应和组织保护中发挥重要作用，是肠道I/R损伤防治的潜在干预靶点。4展望肠梗阻是一种由多种病因驱动的临床综合征。目前，肠梗阻的诊断主要依赖临床症状、体格检查和影像学评估，缺乏早期特异性生物标志物，常导致诊断延误，进而引发不可逆肠道损伤，甚至危及生命；治疗手段仍以胃肠减压和手术为主，缺乏基于病理机制的特异性治疗药物。近年来，随着肠梗阻发病机制研