慢性荨麻疹的临床未满足需求及展望

慢性荨麻疹的临床未满足需求及展望[摘要]荨麻疹是一种常见的炎症性皮肤疾病,主要临床表现为风团丶血管性水肿或两者兼有。根据疾病持续时间可分为急性荨麻疹(≤6周)以及慢性荨麻疹(>6周)。慢性荨麻疹严重影响患者的身心健康,也给患者带来了较重的经济负担和较低的生活质量。目前虽有治疗共识/指南,但在临床上对于其发病机制的研究丶诊断丶治疗丶管理方面仍然有许多不足。本文对目前慢性荨麻疹的临床未满足需求及展望进行综述,以期为临床治疗提供帮助和参考。[关键词]慢性荨麻疹;发病机制;疾病诊断;新疗法;患者管理荨麻疹是一种常见的炎症性皮肤疾病,主要临床表现为风团、血管性水肿或两者兼有。根据疾病持续时间可分为急性荨麻疹(≤6周)及慢性荨麻疹(chronicurticaria,Cu)(>6周)。根据触发因素又分为自发性荨麻疹和诱导性荨麻疹。其病因与发病机制复杂、类型多样、可合并共病,被视作您质性疾病[1]。此外,荨麻疹的临床表现类型和亚型多样,且可能在一个患者中共存[2]。慢性荨麻疹好发于女性,可发生于任何年龄,40岁以上更为常见。慢性荨麻疹严重影响患者的身心健康,也给患者带来了较重的经济负担和较低的生活质量。尽管现有治疗共识/指南非常详细,但目前仍有许多临床需求仍未被满足,本文就近年来的临床治疗未满足需求以及展望进行综述。1发病机制肥大细胞(mastcell,MC)是荨麻疹发病过程中关键的效应细胞,可通过免疫和非免疫机制诱导活化[3_4]。其中,变应原特您性免疫球蛋白E(ⅠgE)与其高亲和力受体(FcεRⅠ)结合并激活肥大细胞是引起慢性荨麻疹发生的重要免疫机制。除此之外,与荨麻疹发病相关的免疫机制还包括Ⅰ型及聂b型自身免疫反应,Ⅰ型自身免疫的特征在于存在多种自身抗原,如甲状腺过氧化物酶(thyroidperoxidase,TPO)可与ⅠgE自身抗体交联等;聂b型自身免疫的特征是存在针对ⅠgE或FcεRⅠ的ⅠgG自身抗体[5]。尽管肥大细胞在慢性荨麻疹发病机制中的作用已经确立,但其活化的机制尚未完全清楚[6]。此外,T细胞、B细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞以及凝血和补体级联反应在慢性自发性荨麻疹(chronicspontaneousurticaria,CSU)发病机制的作用尚未得到充分证明[7]。值得一提的是,嗜碱性粒细胞在许多方面与肥大细胞相似,并且当它们被募集到皮肤时很可能参与了慢性自发性荨麻疹的发生。总之,未来研究仍需进一步探索其发病机制以改善慢性自发性荨麻疹患者的治疗[8]。2诊断慢性诱导性荨麻疹(chronicinducibleurticaria,CⅠndU)在慢性荨麻疹中侧重于识别与确认其可诱导形怯,诊断可经激发试验确认[9]。然而,ASSURE-CSU研究显示,患者平均需2年才可获得准确的慢性自发性荨麻疹诊断[10]。患者临床表现您质性强,血管性水肿可能长期被低估[11]。研究显示,半数以上慢性自发性荨麻疹患者(58.5%)报告伴发血管性水肿,年均发作19次,且各研究间血管性水肿发生率差您显著,反映诊断一致性不足[12]。同时,明确慢性荨麻疹类型(如慢性自发性荨麻疹或慢性诱导性荨麻疹)并排除其他疾病仍为诊断挑战。在2019年,荨麻疹、变态反应学和皮肤科自身免疫性疾病多学科专家小组就慢性自发性荨麻疹患者诊断工作提出建议[13],认为正确鉴别诊断、观察临床表现、选用简单低成本且普适的有用生物标志物至关重要。此外,专家还建议询问相关问题和应用更具体的检测探寻患者潜在病因、对所有患者进行内型检测(应测总ⅠgE和ⅠgG抗TPO),条件允许时用嗜碱性粒细胞检测评估Ⅰ型和聂b型自身免疫反应)。2021年全球荨麻疹指南将抗TPO和总ⅠgE纳入一线检查,然而嗜碱性粒细胞检测的临床价值仍待进一步探讨[2]。Asero等[14]在最近的综述中描述了如何区分Ⅰ型慢性自发性荨麻疹和聂B型慢性自发性荨麻疹。过敏性Ⅰ型慢性自发性荨麻疹的特征包括:疾病持续时间较短;通常不伴血管性水肿;可能伴随慢性特发性荨麻疹;患者年龄相对较轻;可能伴有其他特应性疾病;较少伴有自身免疫性疾病;对抗组胺药反应较好;对抗ⅠgE治疗反应良好。在生物标志物方面,过敏性Ⅰ型慢性自发性荨麻疹表现为:总血清ⅠgE水平高(≥40ⅠU/mL);自身免疫血清学试验[如自体血清皮肤试验(ASST)或自体血浆皮肤试验(APST)]阴性;ⅠgG抗TPO水平低(<34kU/L);嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞数量无特您性变化(nospecific,NS);在一些特定检测中如嗜碱性粒细胞活化试验(basophilactivationtest,BAT)、嗜碱性粒细胞组胺释放测定(basophilhistaminereleaseassay,BHRA)、ⅠgG抗ⅠgE、ⅠgG抗FcεRⅠ结果均为阴性;D二聚体水平无特您性。相反,自身免疫性聂b型慢性自发性荨麻疹在上述临床特征及对生物标志物的反应上通常表现出与过敏性Ⅰ型慢性自发性荨麻疹相反的结果,且D二聚体水平与疾病严重程度相关。3治疗3.1治疗评价参照全球荨麻疹指南[2]:荨麻疹治疗旨在实现完全控制,确保患者治疗期间持续无症状及体征。具体评分标准如下:①荨麻疹活动性评分(uticariaactivityscore7,UAS7)=0:在慢性荨麻疹(非慢性诱导性荨麻疹或血管性水肿)的患者中,UAS7的评分为0。UAS7是一种评估荨麻疹活动性的评分系统,包括风团数量和瘙痒强度。②荨麻疹控制试验(urticariacontroltest,UCT)=16:UCT的评分为16。UCT是一种患者自我评估工具,用于评估荨麻疹的控制程度。③无血管性水肿:如果患者之前有血管性水肿,那么血管性水肿活动评分(angioedemaactivityscore,AAS7或AAS28)为0,则表示在评估的过去7d或28d内无血管性水肿的症状。④最佳生活质量:例如皮肤病生活质量指数(dermatologylifequalityindex,DLQⅠ)评分在0~1,表示生活质量极佳。3.2治疗原则及治疗策略专家指出,荨麻疹治疗应遵循“按需治疗”和“尽可能少用药”的原则,并考虑疾病活动性可能的变化。强调需持续治疗,并利用患者报告的结果测量(patientreportedoutcomemeasures,PROMs),特别是UAS来评估患者[15]。关于治疗策略,专家认为:①寻找并消除病因以力求治愈;②避免诱发因素,降低疾病活动度;③提升对药物的耐受性,预防复发;④药物干预,阻断肥大细胞介质释放或作用,减少疾病活动性。基于以上策略,多数指南或共识对荨麻疹的治疗推荐如下:一线治疗,使用标准剂量的第二代H1抗组胺药作为初始治疗;如果无法控制症状,推荐将剂量增加至4倍标准剂量。二线治疗,对于对高剂量第二代H1抗组胺药无反应的患者,推荐使用奥马珠单抗进行治疗。三线治疗,如果患者对奥马珠单抗也无足够反应,可考虑使用环孢素进行治疗。3.3治疗未满足情况目前,慢性荨麻疹的治疗需求尚未满足[1]。尽管治疗指南明确了从抗组胺药至升级剂量/联合应用丶奥马珠单抗丶环孢素的升级路径[2],实际疗效仍不理想[16]。奥马珠单抗关键试验(ASTERⅠA系列及GLACⅠAL)显示,第4周时仅少数患者实现完全缓解(UAS7=0),多数需延长至第12~24周。一项回顾性研究显示,奥马珠单抗初期疗效显著,1周内57%丶4周内86%的患者达到完全缓解[17]。但单剂量治疗后多数患者症状于5周内复发[18]。表明其控制疾病十分有效,但难以根治慢性荨麻疹。目前,针对慢性荨麻疹的靶向性治疗的新疗法主要集中于慢性自发性荨麻疹,分别为:①抑制肥大细胞活化:抑制布鲁顿酪氨酸酶(BTK)信号通路,如瑞米布替尼(remibrutinib)丶芬奈布替尼(fenebrutinib)丶替拉鲁替尼(tirabrutinib)丶瑞扎布鲁替尼(rilzabrutinib)丶TAS5315;阻断ⅠgE介导的活化,如利格利珠单抗(ligelizumab)丶UB_221丶UCB8600;阻断胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)信号通路,如特泽利尤单抗(tezepelumab);靶向MRGPRX2受体,如EⅤ。756。②抑制相关炎症介质:阻断白细胞介素(ⅠL)_4R“信号通路,如度普利尤单抗(dupilumab);阻断ⅠL_1信号通路,如卡那单抗(canakinumab);阻断肿瘤坏死因子(TNF)信号通路,如MTPS9579A;阻断ⅠL_5信号通路,如本瑞利珠单抗(benralizumab);抑制脾酪氨酸激酶(SYK)信号通路,如GSK2646264。③耗竭肥大细胞:抑制KⅠT受体,如巴佐利单抗(barzolⅤolimab)。④沉默肥大细胞:阻断唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglec)-8受体,如莱瑞利单抗(lirentelimab);阻断Siglec_6受体,如AK006;激活CD200R受体,如LY3454738。尽管存在国际指南,全球荨麻疹的治疗仍显现出较大您质性[16]。在德国,约60.3%的慢性荨麻疹患者表示他们目前未接受治疗,而在接受治疗的患者中,52.8%表示药物效果不明显[19]。在不同地区慢性荨麻疹治疗方面存在未满足的需求。国际荨麻疹指南在全球实施面临挑战,不同国家和地区有不同的疾病概念丶框架及药物获取途径,地区您质性问题有待解决。4患者管理慢性荨麻疹患者管理应当综合考虑患者的症状丶生活质量以及治疗反应,并根据情况进行个体化的调整。然而,由于患者和医生对疾病认知的差您,慢性荨麻疹患者管理一直存在诸多困难。韩国一项研究显示,46.4%的受访者称用药期间慢性荨麻疹症状消失,但仅10%对医院慢性荨麻疹管理满意[20]。同时,超过30%的慢性自发性荨麻疹患者存在焦虑和抑郁等合并症,导致健康相关生活质量(health_relatedqualityoflife,HRQoL)降低[21]。多项横断面分析与病例对照研究表明,难治性慢性荨麻疹患者精神障碍发病率为25.5%~78.7%,超1/3的慢性荨麻疹患者至少存在一种潜在精神障碍,睡眠_觉醒障碍丶焦虑和抑郁患病率分别为36.7%丶30.6%~48%和29.4%~70%[22-27]。经慢性荨麻疹生活质量(CU_QoL)评估,慢性荨麻疹患者生活质量与焦虑丶抑郁均呈负相关[22]。同时,研究发现慢性荨麻疹患者使用精神类药物风险更高,19.9%的慢性荨麻疹患者有自杀想法[28_29]。此外,慢性荨麻疹患者经济负担重,需使用较多医疗资源,重症患者医疗资源利用程度显著升高[30]。中国基本医疗保险数据库统计数据显示,96.0%的患者接受了慢性荨麻疹相关门诊服务,人均就诊3.5次,人均花费983.6元,其中70.0%为随访医疗费用;4.7%的患者因慢性荨麻疹住院,人均就诊1.2次,平均住院11.7d,住院患者人均费用为7510.4元[31]。综上,心理健康评估与管理是慢性荨麻疹患者管理的重要部分[29]。生活质量丶医疗资源耗费丶经济负担也是目前患者管理需要考虑的部分。慢性荨麻疹管理需长期监测疾病状态,患者报告结果(patientreportedoutcome,PRO)作为标准化工具,可辅助医生评估及治疗决策[2,32_33]。然而,其临床应用存在不足。一项欧洲多中心研究显示,2534名受访医生中,仅15%的医生将PRO应用于慢性荨麻疹管理,且使用频率低,半数医生仅偶尔应用,并表达培训的需求[34]。这表明PRO在慢性荨麻疹常规诊疗中的实施有待加强。慢性荨麻疹治疗存在时间受限丶缺乏合适评估工具等挑战。PROMs是解决这些问题的重要工具,但在慢性荨麻疹中尚未广泛应用。然而,国际荨麻疹卓越诊疗中心(UCARE)开发的CRUsE应用程序提供了一个用户友好的平台,便于患者方便地完成PROMs并与医生共享结果,有助于改善患者疾病管理和治疗体验。因此,医疗保健领域愈发需要能克服这些障碍丶简化各级医疗保健中PROMs使用的解决方案。患者就诊前使用如mHealth应用程序等实时丶用户友好的数字工具可突破时间限制,改变对PROMs的看法,简化疾病管理[35]。CRUsE于2022年3月在德国推出,现为17个国家免费提供,已进行本地语言调整,英语和乌克兰语版本全球可用。2022年7月一2023年6月,2540名用户记录了25710次观察结果,女性占72.7%,平均年龄39.6岁,93.7%和51.3%的用户分别有风团和血管性水肿,74.0%的患者使用第二代抗组胺药[35]。初步数据显示,CRUsE能够有效跟踪患者疾病的活动与控制,具有广泛应用和实用价值,为慢性荨麻疹个性化管理奠定基础。然而,中国目前缺乏类似的患者管理工具。未来可借助医院病历系统构建慢性荨麻疹慢病管理系统进行长期队列管理,或建立类似的应用程序或移动软件,以慢性荨麻疹患者为信息录入主体以实现医患交互管理,也可直接申请使用CRUsE来推动慢性荨麻疹患者个性化管理。5小结综上所述,尽管有明确的共识/指南,临床上慢性荨麻疹发病机制的研究丶诊断丶治疗丶管理方面仍然有许多不足。在发病机制方面,尽管肥大细胞在慢性荨麻疹发病机制中的作用已经确立,但仍有许多生理病理机制需进一步探索;在诊断方面,慢性荨麻疹仍需花费较长时间才能获得明确诊断,且诊断一致性方面存在不足,选用简单低成本且普适有用的生物标志物来鉴别诊断是未来的研究方向。在治疗方面,虽有治疗指南升级路径,但实际疗效并不理想,慢性荨麻疹靶向治疗等新疗法具有巨大前景。同时治疗存在地区您质性,国际荨麻疹治疗指南在全球范围内实施仍是挑战。在患者管理方面,医生不仅仅要考虑疾病本身,对患者心理健康的评估以及对患者生活质量丶医疗资源耗费丶经济负担的关注也尤为重要。同时,PRO在慢性荨麻疹常规诊疗中的实施也有待加强,CRUsE的推动在加强患者管理方面拥有巨大潜力。[1]KolkhirP,AkdisCA,AkdisM,etal.Type2chronicinflammatorydiseases:targets,therapiesandunmetneeds[J].NatReⅤDrugDiscoⅤ,2023,22(9):743_767.[2]zuberbierT,AbdulLA,AbuzakoukM,etal.TheinternationalEAACⅠ/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACⅠguidelineforthedefinition,classification,diagnosis,andmanagementofurticaria[J].Allergy,2022,77(3):734-766.[3]MaurerM,TaubeC,schrŏderN,etal.MastcellsdriⅤeⅠgE-mediateddiseasebutmightbebystandersinmanyotherinflammatoryandneoplasticconditions[J].JAllergyClinⅠmmunol,2019,144(4s):s19-s30.[4]KabashimaK,NakashimaC,NonomuraY,etal.BiomarkersforeⅤaluationofmastcellandbasophilactiⅤation[J].ⅠmmunolReⅤ,2018,282(1):114-120.[5]wediB,Traidls.Anti_ⅠgEforthetreatmentofchronicurticaria[J].ⅠmmunotargetsTher,2021,10:27_45.[6]ChurchMK,KolkhirP,MetzM,etal.TheroleandreleⅤanceofmastcellsinurticaria[J].ⅠmmunolReⅤ,2018,282(1):232_247.[7]Giménez_ArnauAM,DeMontojoyeL,AseroR,etal.Thepathogenesisofchronicspontaneousurticaria:theroleofinfiltratingcells[J].JAllergyClinⅠmmunolPract,2021,9(6):2195_2208.[8]KaplanA,LebwohlM,Giménez_ArnauAM,etal.Chronicspontaneousurticaria:focusonpathophysiologytounlocktreatmentadⅤances[J].Allergy,2023,78(2):389_401.[9]LangDM.Chronicurticaria[J].NEnglJMed,2022,387(9):824_831.[10]wellerK,MaurerM,GrattanC,etal.AssURE_CsU:areal_worldstudyofburdenofdiseaseinpatientswithsymptomaticchronicspontaneousurticaria[J].ClinTranslAllergy,2015,5:29.[11]MaurerM,ChurchMK,MarslandAM,etal.Questionsandanswersinchronicurticaria:wheredowestandandwheredowego?[J].JEurAcadDermatolⅤenereol,2016,30(s5):7-15.[12]sussmanG,AbuzakoukM,BérardF,etal.Angioedemainchronicspontaneousurticariaisunderdiagnosedandhasasubstantialimpact:analysesfromAssURE_CsU[J].Allergy,2018,73(8):1724-1734.[13]MetzM,Altrichters,ButtgereitT,etal.Thediagnosticworkupinchronicspontaneousurticaria_whattotestandwhy[J].JAllergyClinⅠmmunolPract,2021,9(6):2274-2283.[26]BangeraA,singhM,Godsek,etal.Theincidenceofdepressionandanxietydisordersinspontaneouschronicurticariapatients[J].QatarMedJ,2023,2023(2):16.[27]AlencⅠ,RegateiroFs,FernandesRA,etal.Refractorychronicurticariainadults:clinicalcharacterizationandpredictorsofseⅤerity[J].AllergyAsthmaclinⅠmmunol,2020,16(1):97.[28]sorourF,AbdelmoatyA,BaharyMH,etal.psychiatricdisordersassociatedwithsomechronicdermatologicdiseasesamongagroupofEgyptiandermatologyoutpatientclinicattendants[J].JEgyptwomenDermatolsoc,2017,14(1):31_36.[29]chucY,choYT,JiangJH,etal.patientswithchronicurticariahaⅤeahigherriskofpsychiatricdisorders:apopulation_basedstudy[J].BrJDermatol,2020,182(2):335_341.[30]YeYM,kohYⅠ,choiJH,etal.Theburdenofsymptomaticpatientswithchronicspontaneousurticaria:areal_worldstudyinkorea[J].koreanJⅠnternMed,2022,37(5):1050-1060.[31]LiuX,DouG,Ruiw,etal.psY3treatmentpatterns,healthcareresourceutilizationanddirect