重症监护病房侵袭性肺曲霉病的诊断与治疗总结2026

重症监护病房侵袭性肺曲霉病的诊断与治疗总结2026侵袭性霉菌感染主要由曲霉属引起。绝大多数感染（90%）由烟曲霉复合群的菌种导致，其次为黄曲霉、黑曲霉、土曲霉复合群的菌种。侵袭性肺曲霉病（IPA）的发病率因患者群体、地理位置而异，且由于此前缺乏统一的诊断标准，相关数据存在差异。此外，当采用抗原检测或核酸扩增检测等间接方法且无法获得组织学结果时，很难区分定植与感染。回顾性尸检研究提示，ICU重症患者的侵袭性肺曲霉病发病率很可能被低估：尸检中2.8%的患者存在侵袭性曲霉病，但其中仅40%的病例在生前被确诊。患者死亡率的数据也存在显著差异，因为IPA通常发生在病情严重、死亡风险已显著升高的患者中。比利时鲁汶某内科ICU一项纳入1850例患者的回顾性队列研究显示，6.9%的患者存在曲霉属感染的微生物学或组织病理学证据；该研究中，无血液系统肿瘤患者的确诊或拟诊IPA占比为3.7%，这类患者的死亡率为90%。侵袭性曲霉病的危险因素RiskFactorsforInvasiveAspergillosis近年来，研究者已识别出ICU重症患者发生IPA的额外危险因素。除经典危险因素外，这些危险因素还包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、机械通气、流感及SARS-CoV-2等病毒感染、肝硬化、长期糖皮质激素治疗。表1.侵袭性（肺）曲霉病的危险因素IPA危险因素详细说明ICU特定标准*呼吸道病毒感染

-流感

-COVID-19艾滋病、HIV感染伴中性粒细胞缺乏肝脏疾病，尤其是晚期肝硬化、急性慢性肝衰竭实体肿瘤慢阻肺（长期）中性粒细胞缺乏（<500/mm³）血液系统恶性肿瘤异基因干细胞移植长期糖皮质激素治疗**其他免疫抑制药物

-T细胞免疫抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂、TNF-α抑制剂、淋巴细胞特异性单克隆抗体、免疫抑制性核苷类似物

-B细胞免疫抑制剂：伊布替尼异基因干细胞移植后的急性和慢性移植物抗宿主反应实体器官移植，尤其是肺移植先天性免疫缺陷ARDS吸烟酗酒曲霉属定植环境霉菌暴露（施工作业、盆栽土壤、食物）*为研究协调而确立

**关于类固醇，近期数据提示，除剂量和疗程外，不同类固醇之间在侵袭性曲霉病风险方面也存在差异

←左右滑动查看完整表格→诊断Diagnosis诊断指征随着2024年3月底ICU患者侵袭性真菌感染诊断标准的发布，ICU重症患者IPA的（研究用）定义已达成广泛共识。本指南主要用于统一研究问题，因此标准较为保守，推荐意见非常严格；在临床场景中，若有合理依据，可在特殊情况下偏离这些推荐意见。结合上述要点，本指南提出的诊断（及治疗）流程见图1。

图1侵袭性（肺）曲霉病的诊断与治疗流程侵袭性（肺）曲霉病的诊断与治疗算法。1经典危险因素（如异基因干细胞移植）已纳入现行EORTC/MSG定义。2可能呈少症状病程，尤其是孤立性TBA。3不适用于孤立性TBA。4孤立性TBA时，支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖及培养可为阴性，此时推荐经气管抽吸/支气管灌洗诊断。5BALF优先于血清。IPA侵袭性肺曲霉病，BALF支气管肺泡灌洗液，COPD慢性阻塞性肺疾病，COVID-192019冠状病毒病，CT计算机断层扫描，HIV人类免疫缺陷病毒，ICU重症监护室，ODI光密度指数，TBA气管支气管曲霉病，ISA艾沙康唑，VCZ伏立康唑，LAmB脂质体两性霉素B。由于缺乏标准化，共识推荐尚未普遍支持NAT用于诊断，但在经验丰富的中心，NAT有助于菌种鉴定和耐药标志物检测。影像学检查肺部：推荐行胸部薄层平扫CT，条件允许时采用低剂量技术。若患者存在咯血，推荐行血管CT评估可能的血管侵犯。浸润灶的特征可对潜在病因进行一定分类，但无法替代微生物学诊断。若患者出现新症状、未达到预期改善或临床状态恶化，推荐行低剂量CT随访。脑部：推荐的检查方式为增强MRI。仅在急性情况下，尤其是排查出血时才行CT检查；若CT无异常且临床情况允许、无禁忌症，应补充MRI检查。鼻窦：鼻窦侵袭性曲霉病可能症状轻微，且ICU患者的临床检查难度较大，因此存在疑虑时应行CT或MRI检查。MRI对显示真菌团块侵犯眼眶或脑部的灵敏度更高；此外，眼部反复CT扫描可能诱发白内障，尤其在年轻人群中。腹部：ICU患者难以配合反复屏气，腹部MRI的诊断价值受限，因此推荐ICU患者行多期增强CT检查。经皮CT引导下活检：考虑到ICU患者的危重状态，应在仔细评估风险获益后再行活检。但经皮CT引导下活检是可靠的确诊方法，若需要长期治疗及可能的二级预防，该方法可能优于经验性治疗。随访：推荐根据临床进展个体化安排重复影像学检查，以监测治疗应答；尤其在停止治疗前，推荐行随访影像学检查。支气管镜检查ICU患者肺功能恶化的鉴别诊断范围很广（分泌物、肺水肿、出血等）。除诊断作用外，支气管镜在ICU中通常还具有治疗价值。支气管镜检查期间呼吸功能恶化的风险通常较低，因此应降低有创诊断的实施阈值，尤其对于气管插管患者。对于气管支气管曲霉病，支气管镜的优势在于可直接可视化观察并进行靶向活检。应对CT提示IPA的区域采集的支气管肺泡灌洗液（BALF）进行微生物培养、PCR及血清学检测。培养BALF曲霉属培养阳性与ICU中高达50%的患者IPA相关；此外，培养可进行菌种鉴定及表型耐药检测，以识别唑类耐药分离株。但单独培养的灵敏度仅为20–50%，且无法区分定植与感染。血清学检测基于ELISA的血清半乳甘露聚糖检测在中性粒细胞减少患者中具有较好的检测效能。但与中性粒细胞减少患者不同，非中性粒细胞减少患者的感染通常不具有血管侵袭性，因此该检测的灵敏度低得多。这也解释了为何非中性粒细胞减少的ICU患者应仅对呼吸道标本进行半乳甘露聚糖检测。一项针对ICU患者的多中心研究显示，采用1.0ODI的截断值时，该检测的灵敏度为80%，特异度为97%。床旁侧流层析检测在ICU中的评估结果也显示出相似的检测效能。⚠️不推荐检测BALF中的β-D-葡聚糖（BDG）作为ICUIPA诊断的泛真菌生物标志物，因为其特异度低且易出现假阳性结果。核酸扩增技术（NAT）已有研究描述了从血液（包括血浆、血清）及深部呼吸道标本中检测曲霉属的分子检测方法，但目前尚无充分证据证明其对ICU重症患者的获益。此外，NAT无法区分定植与感染。但结合测序技术，NAT可用于靶向检测cyp51A基因中与唑类耐药相关的突变（RAM）。BALFNAT的研究显示，即使在高危人群中，其灵敏度与特异度也有限；但当PCR结合真菌孢子活力检测（半乳甘露聚糖试验）时，检测效能显著提升。一项针对免疫功能低下患者的系统综述显示，血液分子检测方法单次阳性结果的灵敏度和特异度分别为79.2%和79.6%，连续两次阳性结果的灵敏度和特异度分别为59.6%和95.1%。治疗Treatment全身治疗拟诊、临床诊断及确诊侵袭性肺曲霉病的推荐一线治疗为静脉注射伏立康唑（VCZ）或艾沙康唑（ISA）。2002年的里程碑式研究确立了VCZ的标准治疗药物地位，但VCZ在ICU治疗的患者中存在劣势，因此将ISA作为替代一线治疗选择是合理的。VCZ可抑制多种细胞色素P450（CYP）酶（如CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4），是ICU中最常发生显著药物-药物相互作用（DDI）的药物。VCZ与ISA的主要不良反应均为转氨酶升高；VCZ还可导致光毒性、神经系统不良反应及QTc间期延长，而ISA可导致QTc间期缩短。目前ISA在血液科患者之外的ICU应用数据有限，但与VCZ相比，ISA的药代动力学特征更优，毒性更低。因此ISA可作为极具吸引力的一线替代治疗；但需注意，ISA本身通过CYP3A4代谢，因此并非完全无DDI，不过其相互作用通常弱于VCZ。两性霉素B脂质体（LAmB）是ICUIPA治疗的替代选择。但LAmB具有肾毒性，尤其在已存在急性肾损伤的患者中，可能导致肾功能恶化（通常可逆）。若因当地流行病学情况怀疑存在唑类耐药，应经验性使用LAmB作为初始治疗；若预计唑类会发生显著DDI，也应考虑使用LAmB。可能的二线替代选择为泊沙康唑（PCZ）或棘白菌素类。棘白菌素类不应用作一线单药治疗，但若无其他选择，也可作为挽救治疗的附加方案，与唑类抗真菌药联合使用。吸入治疗通常不推荐吸入抗真菌药物。可在个别病例中超说明书使用，但技术非常复杂，尤其对于气管插管患者。现有最佳证据来自肺移植患者吻合口感染的治疗。具体内容可参考德国呼吸学会关于抗菌药物吸入治疗的相关信息。手术治疗除罕见个别病例外，ICU场景中手术治疗的应用有限。药物-药物相互作用ICU中不可避免的多药治疗导致DDI频发，约30%接受具有霉菌活性抗真菌药治疗的患者会受到影响。这些相互作用主要涉及代谢与清除的改变，最常见的原因是唑类对CYP酶的抑制，进而导致不良反应风险、其他合并用药作用减弱或增强。但在重症医学中，必须对DDI进行个体化、多学科评估，评估应考虑临床背景、可用的监测选项、潜在风险及替代治疗的疗效。使用DDI数据库作为筛查工具（尤其对于唑类治疗）是有益的，因为这些数据库可提供剂量调整及DDI管理的通用推荐。ICU常用药物的潜在DDI及其对代谢的影响总结于表2，但这些内容并不全面，仅可作为参考指引。表2.抗霉菌活性唑类药物的重要药物间相互作用（节选）药物类别药物示例相互作用抗感染药物克拉霉素↓代谢，↑大环内酯类药物暴露量及效应（如QTc间期延长）利福平、利福布汀↑唑类代谢，↓唑类暴露量，↓唑类疗效化疗药物环磷酰胺、异环磷酰胺、蛋白激酶抑制剂↓代谢/外排，↑化疗药物效应（如毒性）免疫抑制剂钙调磷酸酶/mTOR抑制剂↓代谢/外排，↑免疫抑制剂暴露量及效应镇静药苯二氮䓬类↓代谢，↑苯二氮䓬类暴露量及效应镇痛药阿片类药物↓代谢，↑阿片类药物暴露量及效应抗惊厥药苯妥英、卡马西平↑唑类代谢，↓唑类暴露量，↓唑类疗效抗精神病药喹硫平、氟哌啶醇↓代谢，↑抗精神病药暴露量及效应（如QTc间期延长）心血管药物胺碘酮、Ca2+通道阻滞剂、地高辛、伊伐布雷定↓代谢，↑心血管药物暴露量及效应（如QTc间期延长）HIV治疗药物利托那韦、依非韦伦复杂相互作用（抑制剂/底物），可能↓唑类疗效口服抗凝药口服抗Xa抑制剂、苯丙香豆素↓代谢，↑抗凝药暴露量及效应←左右滑动查看完整表格→治疗药物监测（TDM）伏立康唑：VCZ的消除为非线性，因此其药代动力学的个体内及个体间差异显著。除DDI外，CYP2C19酶的多态性也会导致VCZ浓度波动。多项研究已证实VCZ血清浓度与疗效的相关性。基于系统综述及最新的meta分析，目前推荐的治疗目标范围为1–5.5mg/L。对于严重感染（如多灶性或播散性感染）、中枢神经系统（CNS）受累的患者，meta分析发现VCZ浓度>6mg/L是毒性的强预测因子。理想情况下，应在治疗开始后5天内监测VCZ浓度，剂量调整后4天重复监测。艾沙康唑：ISA的药代动力学呈剂量比例性，患者间变异适中，且尚无明确的疗效或毒性阈值，因此目前不推荐常规行ISATDM。在SECURE试验中，不足3%的患者ISA浓度超出1–7mg/L范围；Desai等人的研究也未发现ISA浓度与死亡率或治疗应答存在显著关联。但对于存在药物暴露改变风险（可能出现亚治疗浓度）的特定ICU人群，如接受肾脏替代治疗、体外膜肺氧合或高BMI患者，TDM可能具有价值。由于ISA半衰期长，应在治疗5-7天后行TDM。通常推荐浓度>1mg/L（SECURE试验中90%以上的患者达到该水平），部分专家基于药代动力学/药效学模型建议目标浓度>2mg/L。研究显示浓度>4.8mg/L时会出现毒性，但SECURE试验及一项纳入ICU患者的研究未发现ISA暴露与不良反应发生率存在明确关联，相关证据仍存在矛盾。泊沙康唑：对接受PCZ预防或IPA治疗患者的回顾性分析显示，PCZ浓度低的患者更易发生突破性感染，治疗应答率更低。此外，一项前瞻性研究显示，PCZTDM对减少突破性感染具有积极作用。对于IPA治疗，接受PCZ挽救治疗的患者，平均PCZ浓度达到1.25mg/L可提高应答率。ICU患者中，高达35%的PCZ实测浓度低于IPA治疗的目标范围。值得注意的是，支气管肺泡灌洗液中的PCZ浓度可达血浆浓度的40倍，这也解释了为何部分研究未发现低血浆PCZ浓度与治疗失败的关联——尽管全身浓度低，但肺部药物渗透可能仍充足。但现有指南目前推荐IPA治疗时维持谷浓度>1mg/L。为避免毒性（包括肝毒性及假性醛固酮减少症），目前讨论的上限为2或4mg/L。若行TDM，推荐在治疗第5–7天进行，后续可根据结果及临床背景决定是否需要进一步监测。两性霉素B脂质体：除临床前药代动力学/药效学研究外，目前尚无明确的ICUIPA患者LAmB目标浓度数据，且LAmB在组织与血清