破茧2026-mRNA与小核酸药物行业研究白皮书

前言 4第一章 茧小酸物业总览 6第二章 茧苗药行研究 mRNA的构化递系统建 12mRNA疫苗 16mRNA抗染苗新冠苗/感苗） 19mRNA肿疫苗 21mRNA药物 23mRNA细疗法 24mRNA蛋替疗法 25mRNA编细因疗法 27mRNA编治性体 28批市的mRNA29内mRNA疫与物代性业 31mRNA个化瘤苗代性业发展 32通型mRNA肿疫苗表企研进展 33国内mRNA感疫苗表企研进展 35国获批36第三章 茧2026·核药物业究 42siRNA 45罕病成系克 48代性病扩场 52心管应拓海 54ASO 57罕病成系克 61乙小酸望首批 63肿与液病展潜力 65miRNA 65他核疗法 67核适体(Aptamer) 67小活RNA(saRNA) 68批市小酸物 71第四章 茧2026·酸法递技行研究 74经的LNP递送 7777mRNA-LNP 79肝靶向 82小酸-GalNAc 84小酸-LNP 85肝外送 87AOC 89增靶递送LNPs 92批市核药其所递载一览 93第五章 茧2026·酸法企融、易业究 95酸业资、IPO 95国小酸业盘点 95国内mRNA业融盘点 98核企业、刺IPO一览 99酸业易 106小酸易点 106mRNA交案列 第六章 结望 前言202510120（AOC）2026年1130核酸药物ASRA（sA、信使A（mRNA）等作为活性成分的新一代生物制剂。其中mRNA疫苗在COVID-19大流行期间取得的巨大成功使该技术成为全球关注的焦点，显示出其前所未有的开发速度和临床影响。自20世纪50年代起，随着DNA双螺旋结构的发现和RNA功能的逐步揭示，科学家界开始认识到核酸在生物体内的重要性，并尝试将其用于疾病治疗。1978年，ASO的概念被首次提出，标志着该领域的开端。1998年，首款小核酸药物Vitravene获批上市，用于治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎，为领域发展树立了重要里程碑。然而2003年Vitravene因销售额过低退市，随后多个ASO药物3期临床接连失败，使得多家大药企放弃该领域。自2013年以来化学修饰和递送系统，特别是肝靶向的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭连接技术、脂质纳米颗粒（LNP）递送系统的重大突破，共同推动着小核酸药物迎来快速复苏与高速增长。这些技术进步解决了小核酸分子在体内稳定性差、难以靶向递送等成药性难题，开启了核酸药物发展的黄金时期。2016年，渤健和Ionis联合开发的诺西那生钠（Nusinersen）获FDA批准上市，而后成为全球首个年销售额突破20亿美元的小核酸药物。2018年美国FDA批准上市首个siRNA药物Patisiran，治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病。2020年诺华的siRNA药物英克司兰（Inclisiran）获欧盟EMA批准用于治疗高胆固醇血症，成为全球首款用于慢性病的siRNA药物，开创了该领域的新时代。2026GSA）（bepirovirsen,UBSColinWhitebepirovirsen的峰值202025年mRNA2025第一章破茧2026·mRNA与小核酸药物行业研究总览ARARNAiRNARNA（如A）RNAASO1978RNA的疗法铺平了道路1990mRNAmRNA的疗法的潜力，并扩展了核酸疗法的视野。RNA疗法发展史上最重要的转折点之一是AndrewFireCraigMello19982006RNAimRNARNAFomivirsen（商品名Vitravene）FDA洲EMA19981999年批准的第一种RNA20022006RNANA疗法领域在010A和MA于206年批准usnenSpna）FDAEMA2018patisiran（Onpattro）RNA21世纪20年代早期的新冠肺炎疫情标志着RNA疗法的一个重要转折点。mRNA疫苗的快速发展和显著疗效向世界展示了RNA技术的潜力RNARNAmRNA疫苗基础技术的KatalinKarikó和Drew2023事实上，按当前的生产水平估算，药物的生产成本很可能不到其市场定价的十分之一，这一情况在国内市场也大致类似。疫苗与药物行业研究ARARNA）mRNADNAmRNA疗法力。mRNA疗法的发展历史在自身免疫性疾病中，机体自身组织被免疫系统错误地攻击，mRNA疗法可能被开发用于增加对某些自身抗原的免疫耐受，重新训练免疫系统识别无威胁的自身蛋白。RAmRNA近期的研究进一步扩大了mRNAmRNA的mRNA面临的核心挑战（稳定性、免疫原性、递送效率）mRNAmRNAmRNAmRNA/尽管面临上述挑战，mRNA疗法也具备独特的安全性优势：与基于DNA的基因疗法不同，mRNA无需进入细胞核即可行使功能，这一特性大大降低了基因组整合的风险；其瞬时表达特性（在发挥作用后即被降解）也使得治疗效果更为可控。随着mRNA设计和递送系统技术的进步，mRNA疗法的稳定性和翻译效率获极大地提高。例如，RNA化学修饰技术的发展使得降低mRNA的免疫原性同时增强其稳定性成为可能。采用的具体技术包括5'端修饰、poly(A)尾的优化以及用N1-甲基假尿苷（m1Ψ）的取代。（LNP）mRNALNPmRNAmRNAmRNAmRNA的结构优化与递送系统构建mRNA疗法作为高度复杂的生物制剂，其研发过程涉及诸多重要环节。其中，mRNA结构序列设计优化与2个环节。mRNA的结构设计、递送与临床应用mRNAmRNA稳mRNA疫苗的分子设计mRNAUTRs区域来mRNAmRNA的结构优化mRNAmRNAmRNA5（5UROR3'UTRpoly(A)IVTmRNARNARNAmRNA5端帽结构优化：帽结构是RACleanCap技术，能使加帽效率超过90%，显著提升mRNA稳定性与翻译效率。3'poly(A)尾延长poly(A)TENT5A酶介导的尾长延长，能显著提升mRNA在细胞内的存留时间。核苷修饰mRNA体外转录mRNA由5部分组成mRNADNARNA端帽和Poly(A)mRNA。LNPRNA新的递送系统，如外泌体和病毒样颗粒（VLPs）mRNAmRNA从抗感染疫苗到肿瘤治疗性疫苗，mRNA技术的应用边界持续拓宽，其核心价值也从公共mRNAmRNAmRNA疫苗mRNA19612005年，KatalinKarikó和mRNAmRNA技术走向临床奠定了关键基础2020年COVID-19mRNA2023KatalinKarikó和DrewmRNAmRNAmRNAmRNAmRNA疫苗的主要优势mRNA疫苗的核心优势可归纳为四大维度：研发快免疫强产能高尽管优势显著，mRNA疫苗的临床转化仍需与传统技术路线进行深度对标。以下从研发周期、免疫原性、生产工艺及安全性等维度，具体剖析其与传统疫苗的差异化表现：比较分析传统疫苗的局限性和mRNA疫苗的优势在应用中，mRNA可编码病原体的抗原蛋白，如严重急性呼吸综合征冠状病毒2mRNA值得注意的是，mRNA疫苗改变肿瘤微环境（TME）的能力在癌症领域疗法开发中备受关注。肿瘤细胞通常在体内产生免疫抑制微环境，以帮助它们避开免疫监视。mRNA疫苗通过促进免疫细胞（如CTL）向肿瘤部位浸润、改善抗原呈递以及刺激抗肿瘤免疫应答，有可能打破这种微妙的平衡。mRNA疫苗调节TME的一个重要机制是通过巨噬细胞的极化。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常倾向于M2表型，这支持肿瘤生长和免疫逃避。mRNA疫苗可以使M1TMEmRNA肿瘤疫苗的作用机制目前，mRNA肿瘤疫苗的临床试验正在广泛开展，针对多种癌症类型进行研究。然而尽mRNA技术的进步和AImRNA抗感染疫苗（新冠疫苗/流感疫苗等）mRNAmRNAmRNAHIVmRNA疫苗利用宿主的细胞机制产生抗原，提供与传统疫苗（如灭活病原体、减毒活体或亚单位蛋白疫苗）相比更快、更灵活的起效。mRNA抗感染疫苗应用概述mRNA激发更强的细胞免疫，这对于控制潜伏病毒重新激活尤为重要。同时，mRNA疫苗的生产2026年2DA受理denaRARA1010BA202685FDAmRNA-10100包括52062027mRNA-10103于获批标准剂量季节性流感疫苗的相对疫苗效力（rVE）为26.6%的rVE（95%CI：16.735.4EAHN1E29.6A3（E22.2）和Bcoa谱系（E29.1与传统方法相比，在疫苗中使用合成mRNA有几个优点：mRNA5mRNA此外，mRNAmRNA疫苗诱导免疫的机制：mRNA疫苗刺激抗原产生，通过MHC途径激活CD8+和CD4+T细胞，启动淋巴结内的免疫应答mRNAmRNA（TBmRNA肿瘤疫苗在肿瘤学领域，mRNAmRNA肿瘤疫苗的目标是激发或增强针对肿瘤的有效免疫应答。这是通过利用编码肿瘤相关或特异性抗原的合成mRNA来实现的。mRNA可以通过自体树突状细胞（DCs）或通过直接注射来递送。一旦进入体内，mRNA被抗原呈递细胞（APCs）吸收，在那里被加工并呈递到MHCI类和II类分子上。这个过程激活了CD8+T细胞和CD4+T细胞，后者可以进一步协助激活B细胞。当前，mRNA肿瘤疫苗的研究主要聚焦肿瘤通用抗原和个性化新生抗原（Neoantigens）两类。mRNA肿瘤疫苗/ATARAHPVWT1（HPV/HBV/EBV）mRNA生物T009（P16E6/E7ccAWGc020（VP）已进入临床，通过激活抗病毒-抗肿瘤双重免疫打破免疫耐受。CAR-T——mRNA疫苗mRNA早期RAC个性化新生抗原癌症疫苗的制造和应用步骤简化如下：①肿瘤样本采集→②基因组测→→→→→⑦监▲癌症疫苗的制造和应用流程未来通用型疫苗将聚焦多癌种共享筛选与联合PD-1/CTLA-4AI（MSS）冷肿mRNA药物mRNA药物是通过体外转录生成mRNA，与相应的递送系统一同注入体内，在细胞内翻译出目的蛋白，从而发挥其治疗作用。mRNAmRNAmRNADNAmRNA细胞疗法mRNA编码工程化TmRNACARTCRmRNAmRNA递ACT（exvivo）（invivo）转染。mRNAT扩增TmRNA人群，可有效解决ACTmRNA编码工程化T细胞的抗原受体（invivoCAR-T）目前已引起极高的关注度。目前，全球已有十余款CAR-T药物（传统的ACT）上市，但药物生产工序繁杂、周期长且价格高昂。而mRNA编码的CAR-T，生产流程简化、递送便捷，可以极大的降低治疗成本。mRNA-CARCartesianDescartes-08是的mRNA工程化CAR-TBCMADescartes-08用于重（MG）3AURORA62025年底，Descartes-08MGAURORANatureMedicine2026mRNA细胞疗法临床试验进展mRNA蛋白替代疗法mRNAIVTmRNAmRNAVIIIIXmRNA蛋白替代疗法临床试验进展mRNAmRNA在开发新的蛋白质替代疗法时，应注意优化其编当前递送突破聚焦：①SORT-LNP通过表面电荷微调实现肺/脾/脑靶向；②自复制mRNA（saRNA）自带复制酶，剂量需求将大幅降低；③冻干制剂工艺突破使mRNA疫苗摆脱超低温冷链限制。mRNA编码细胞因子疗法（neeuk（NGCS）mRNAmRNATNK②增强抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）的功能，提高肿瘤抗原的提呈效率；（IFN-γ分泌，激活Th1该类mRNA药物通常采用“局部递送/水凝胶驻留+器官靶向/SORT-LNP”的思路以降低系统毒性并提高肿瘤微环境内有效浓度。mRNA编码细胞因子疗法临床试验进展mRNA编码治疗性抗体目前，肿瘤的抗体免疫治疗主要包含单克隆抗体（Ab、双特异性抗体（BAbC（C）RNAADCmRNAmRNA〔ICIPD-1/PD-L1mAbBsAb。抗体免疫治疗类mRNA肿瘤药物通过mRNA①mRNAHER2CD20②mRNA（TmRNA1编码CLDN6/CD3在CLDN6制率（DCR）75%mRNAmRNA编码抗体疗法临床试验进展mRNA疗法目前已上市的mRNA疫苗多用于预防COVID-19病毒感染，仅有一款为呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。获批紧急使用/获批上市的mRNA疗法2020年12Bech共同研发的新冠RA疫苗ConayBNT1b2MdenamRNASpikevax（mRNA-1273）FDA20218月，ComirnatymRNAmRNA辉瑞Moderna4-8°C112小时，而BNT162b2需要在-60°C2022年9月，艾博生物与沃森生物合作开发的新型冠状病毒mRNA疫苗（AWcorna）获得PO（A18202212疫苗（）A820233mRNA（Sys6006.32）mRNAXBB.1.5202312冠状病毒变异株RARA03XBB.1.52023Therapeutics和日本CSL联合开发的自复制新冠RNAKostaiveRNARNA由于新型冠状病毒的持续变异且低位流行特点，新冠疫苗配方需每年更新，如同季节性流RNARNARNA速响应”的核心需求。例如2024年8月，FDA批准针对OmicronKP.2的更新版Comirnaty和Spikevax，从设计到获批仅需数月，远快于传统疫苗。2024年5Mdera的RSVRA疫苗ES（RA1345获得DA用于保护60岁以上老年人不被RSV成为mRNA新冠疫苗之后首款上市的常规mRNA疫苗20256FDAmRESVIA18~59岁且具有RSV2025年5月，Moderna的新一代COVID-19疫苗mNEXSPIKEE(mRNA-1283)获得美国FDA批准，专门用于65岁以上以及1264岁高危人群。这是Moderna继Spikevax(mRNA-1273)和呼吸道合胞病毒疫苗mRESVIA之后第三款获得FDA批准的产品。202615ModernamRNAmRNA-1010EMATGA50流感疫苗有望诞生。mRNA疫苗与药物代表性企业202520mRNAmRNAmRNAmRNA、circRNA、saRNA2025mRNAmRNA个性化肿瘤疫苗代表性企业研发进展RA个性化肿瘤疫苗的代表性管线为odenaRA415V94mRNA3mRNA-415734的个性化肿瘤疫苗cevumeran）202国内企业开发的RA101靶向SurnDC细胞注射液、四川康德赛D00、新合生物X01、瑞宏迪G270（nnPV（M1NeoaR0）2025年个性化mRNA肿瘤疫苗临床试验代表性进展一览（备注：本表仅统计获批IND的临床试验进行中管线）mRNA肿瘤疫苗代表性企业研发进展国际上mRNA三巨头公司ModernaCurevacmRNA疫苗管线，包括BNT111、BNT113、BNT116、mRNA-4359和CV09050101等。国内新兴mRNA企业也布局了通用型mRNA癌症疫苗，例如嘉晨西海（saRNA疫苗JCH212（GP（A（等。2025年通用型mRNA肿瘤疫苗临床试验代表性进展一览（备注：本表仅统计获批IND的临床试验进行中管线）mRNA抗感染疫苗代表性企业研发进展2019mRNAmRNA技术角逐的下一个重要战场。据弗若斯特沙利文数据预测，2030126亿美元。从市场前景来看，带状疱疹mRNA疫苗赛道潜力巨大。2025年mRNA抗感染疫苗临床试验代表性进展一览（备注：本表仅统计获批IND的临床试验进行中管线）IND盘点2025IND50siRNAASOsaRNA申报企业药品名称类型适应症受理号环码生物HM2002环状RNA缺血性心脏病CXSL2400740星曜坤泽HT-101siRNA与HT-102联合使用，治疗慢性乙型肝炎病毒感染CXHL2401270石药集团SYS6017mRNA疫苗预防带状疱疹CXSL2400778科兴中维冻干呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗mRNA疫苗预防呼吸道合胞病毒感染所致的下呼吸道疾病CXSL2400812瑞吉生物冻干二价呼吸道合胞病毒mRNA疫苗mRNA疫苗主动免疫，以预防由呼吸道合胞病毒导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病CXSL2400860诺未生物NWRD09注射液mRNA肿瘤疫苗HPV16阳性宫颈高级别鳞状上皮内病变CXSL2400899国为医药GW906注射液siRNA原发性高血压CXHL2401452靖因药业SRSD216注射液siRNALp(a)水平升高的成人患者CXHL2401496中美瑞康RAG-1C眼内注射液saRNA慢性非玻璃体视网膜病变CXHL2401502-CXHL2401504艾博生物冻干带状疱疹mRNA疫苗mRNA疫苗预防水痘-带状疱疹病毒引起的带状疱疹CXSL2500001-CXSL2500003中国生物/荣灿生物带状疱疹mRNA疫苗mRNA疫苗带状疱疹CXSL2500040瑞宏迪医药；瑞领医药RGL-270注射液mRNA肿瘤疫苗单药或联合阿得贝利单抗用于恶性实体肿瘤CXSL2500080鼎乐新为DNV001siRNA用于血脂异常，包括以低密度脂蛋白胆固醇升高为特征的成人原发性高胆固醇血症CXHL2500095大睿生物RN1871siRNA原发性高血压CXHL2500078恒瑞医药HRS-5635siRNA联合聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNa)用于治疗慢性乙型肝炎CXHL2500174石药集团SYH2068siRNA高脂蛋白(a)血症CXHL2500173施能康医药SNK-2726siRNA高血压CXHL2500135浩博医药AHB-137ASO慢性乙型肝炎CXHL2500193诺华TQJ230注射液ASO降低心血管风险JXHL2500044艾美疫苗呼吸道合胞病毒mRNA疫苗mRNA疫苗预防由呼吸道合胞病毒(RSV)引起的下呼吸道疾病CXSL2500181圣因生物SGB-3383注射液siRNA补体介导的肾脏疾病CXHL2500238ArrowheadPharmaceuticals/维亚臻VSA001注射液siRNA重度高甘油三酯血症JXHL2500048新合生物XH001注射液mRNA肿瘤疫苗复发高危实体瘤CXSL2500215丽珠医药YJH-012注射液siRNA痛风CXHL2500386嘉晨西海自复制RNA带状疱疹疫苗（JCXH-105注射液）mRNA疫苗40岁及以上成人带状疱疹CXSL2500259舶望制药BW-20507注射液siRNA慢性乙型肝炎病毒感染CXHL2500388悦康药业YKYY029注射液siRNA高血压CXHL2500569凯因科技KW-040注射液siRNA慢性乙型肝炎病毒感染CXHL2500463诺华TQJ230注射液ASO降低心血管风险JXHL2500103安进AMG890siRNA心血管疾病/Lp(a)升高的主要不良心血管事件JXHL2500115/JXHL2500114石药集团SYS6026注射液mRNA肿瘤疫苗HPV16/18型相关晚期实体瘤CXSL2500376艾博生物ABO2102注射剂mRNA肿瘤疫苗单药或联合信迪利单抗治疗KRAS突变的局部晚期或转移性实体瘤CXSL2500388圆因生物TI-0093注射液环状RNAHPV16阳性的晚期复发或转移性实体瘤CXSL2500461阿法纳生物AFN1204mRNA疫苗预防带状疱疹病毒(VZV)感染所致的疾病CXSL2500367嘉译生物NT-INF-001mRNA疫苗预防60岁或以上人群RSV所致的下呼吸道疾病CXSL2500468舶望制药BW-40202注射液siRNA补体介导的溶血性疾病CXHL2500668圣因生物SGB-3383注射液siRNA补体介导的血液疾病CXHL2500667臻知医学IPM514注射液mRNA肿瘤疫苗（2L+线）CXSL2500535云顶新耀EVM14注射液mRNA肿瘤疫苗鳞状非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌CXSL2500584时安生物SA1211注射液siRNA慢性乙型肝炎CXHL2500790石药集团SYH2061注射液siRNA补体相关性肾病CXHL2500812石药集团SYH2070注射液siRNA高脂血症CXHL2500709东阳光药HECN30227注射液siRNA慢性乙型肝炎CXHL2500818沃森生物呼吸道合胞病毒mRNA疫苗mRNA疫苗预防由呼吸道合胞病毒感染引起的下呼吸道相关疾病CXSL2500641-CXSL2500642环码生物HM2002注射液环状RNA难治性心绞痛CXSL2500662悦康科创/天龙药业YKYY013注射液siRNA慢性乙型肝炎病毒感染CXHL2500882维亚臻VSA012注射液siRNA补体相关性肾病CXHL2500960诺华英克司兰钠siRNA急性冠脉综合征患者住院早期治疗JXHL2500229威斯津生物WGc-0201注射液mRNA治疗性疫苗HBV阳性肝细胞癌CXSL2500735瑞吉生物RH119mRNA疫苗18岁及以上人群预防结核病发病CXSL2500732圣因生物SGB-7342注射液siRNA原发性肥胖症CXHL2501050环码生物HM2002注射液环状RNA慢性冠脉综合征CXSL2500822悦康药业/天龙药业YKYY032注射液siRNA高脂蛋白（a）血症CXHL2501263盛迪医药（恒瑞医药）/上海拓界HRS-5817注射液siRNA联合治疗超重或肥胖CXSL2500880心正合LC-1016注射液siRNA高脂蛋白（a）血症CXHL2501510赛诺菲FitusiransiRNA预防或减少血友病A或B儿童患者的出血发生频率JXHL2500298-JXHL2500300沃森生物带状疱疹病毒mRNA疫苗mRNA疫苗预防带状疱疹CXSL2500804-CXSL2500805悦康科创/天龙药业注射用YKYY031mRNA肿瘤疫苗晚期实体瘤CXSL2500950AlnylamNucresiransiRNA转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病JXHL2500325AlnylamZilebesiransiRNA伴有心血管疾病或高心血管病风险的高血压JXHL2500332核心趋势总结如下。小核酸完成从罕见病到慢病的战略跨越：心血管代谢领域（高血压、高血脂、减重）16INDAGTPCSK9Lp(a)、ANGPTL3、APOC3、INHBE+大人群O与sRAAHB-137（ASO）已率先进入III期临床，舶望制药BW-20507、恒瑞医药HRS-5635mRNARSVmRNA（、自复制RNA（现（KRAS多突变疫苗ABO2102、首个HBV相关肿瘤疫苗WGc-0201）新技术模态崭露头角H202T0093NA（JH105AG1C）跨国药企加速将重磅核酸管线引入中国：诺华（英克司兰钠、J30、ebean安进AG89usian、Ana（Nucea）等CIND（VSA001模式。第三章破茧2026·小核酸药物行业研究pre-mRNARNA（sNSA（RA）以及RNA（Aptamer）“A传递给NADAmRNA小核酸药物作用于蛋白质合成上游，这意味着理论上可应用于任何治疗靶点，能够克（人类基因组中只有1.5%该细胞这意味着，从靶点识别到显著缩短。低频给药化学修饰后的核酸药物通过递送载体抵达靶组织/naedAO（NPNGaAc。小核酸开发挑战在于序列优化、化学修饰及递送载体2019年，诺华公司花费97亿美元收购的一款名为Inclisiran（中文名叫英克司兰）药物，用于治疗高胆固醇血症。这一药物在2025年的销售额超10亿美元，迈入重磅炸弹药物行列，也标志着小核酸走向心血管慢病长效治疗，普及更广泛的人群。sA和SRNSO/GymnosisASO；RISCGalNAcsiRNAsiRNARISCmRNAASORNaseHmRNAmRNAmiRNA数据来源:瑞博生物招股书（1950-1970年代（1998年-2016年）（2018年至今。1955Michelson1978年，PaulCharlesZamecnik1985（PS）ASO的稳定性和特异性，ASO的作用机制得到进一步完善；1998年，全球首个ASOFomivirsen(vitravene)FDARNAi2010年，Alnylam将重点转向利用GalNAc2018siRNA药物Onpattro(patisiran)FDAsiRNA小核酸药物通过RNA70的AmvuttraBiogen/IonisSpinrazaLeqvio10siRNA2006Fire和CraigC.Mello1998RNAisiRNAsRA205（）A（sRAA（）sA与RNA（RISCAGO2RNA2和DICER1mRNAsiRNA主要作用机制核糖核酸酶DcerdA2023nt左右的双链（即sA，sAAgo2RISCRISCAgo25‘10mRNAmRNA本身siRNAsiRNAASOsiRNA核苷酸构型、化学修饰示意图（NakedASO/LNP/GapmerASOsiRNAESC+REVERSIRsiRNA化学修饰技术经历四次迭代Inclisiran题。它还需要一个靶头，来自Alnylam公司的明星分子GalNAcRNAisiRNA外渗、组织或细胞摄取和内体逃逸。目前获批用于递送siRNA的技术包括LNP和基于GalNAc（siRNALNPGalNAcNS（）siRNA选择性递送至CNS可以使siRNA到达肌肉、肾脏、心脏、脂肪、胎盘和胰腺，虽然这种方法没有选择性，但siRNA在可接受的剂量水平下会优先在这些组织中的某些细胞类型中积累。▲siRNA的递送系统GalNAc“”。罕见病已成体系攻克8siRNA61全球获批上市的siRNA药物2025年3月，（Sanofi）AlnylamsiRNAQfitlia（fitusiran）获FDAVIIX抑制物的血友病AB≥12Fitusiran3usan（B，实凝血酶与抗凝血酶在止血中的作用，以及fitusiran的作用机制FitusiranSERPINC1mRNARNAi的合fitusiranfitusiran73%。2025年FDARNAi是首个获得FDA批准用于治疗FCS的siRNAFCSLPLGPIHBP1APOC2APOA5或LMF1等G80gd。持续性严重高甘油三酯血症可引发多种临床问题及严重并发症，包括动脉粥样硬2RedemploAPOC3“first-in-class”RNAiArrowheadRNAiMolecule（TRiM）C-III（APOC3）酯（TG）APOC3TRLTRLRedemploAPOC3在mgRedemplo80%，而安慰剂组仅为17%。此外，与安慰剂组相比，25mgREDEMPLOArrowhead与FDA监管关于Plozasiran的互动关键里程碑值得一提的是，2025年8月，赛诺菲与Arrowhead的子公司维亚臻签署资产购买协议，获得普乐司兰钠在大中华区的开发与商业化权利。根据协议，维亚臻将获得1.3亿美元预2.65ArrowheadPlozasiran在中国开发的关键里程碑代谢性疾病稳扩市场2018AnamnpaoAiAnam又推出了包括降脂药Leqvio“”高血脂LeqvioPCSK9靶向siRNAGalNAc3能降低水平达50%Leqvio最早于2021年12月获FDA批准，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助药物，用的水平。2025年7月31日，FDA批准Leqvio的扩展适应症申请，Leqvio20221.12202511.98（如ApC（如Lp(a（如ANGPTL3、ANGPTL4）等新兴降脂治疗靶点不断涌现，高血脂治疗逐渐向精准化、长效化迈进。减重2GLP-1siRNAGLP-1BsiRNA（HRS-5817GLP-1/GIP+从临床开发趋势来看，减重小核酸已形成“单药长效治疗+联合疗法增效”的双线布局，siRNA心血管适应症拓展蓝海2025年3AAnam公司的sRA疗法Auaursan扩展适应症，治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者。新闻稿指出，vutrisiran（polyneuropathy）FDA影响着全球超过30年全球68150亿至20080%的心肌病型VutrisiransiRNAAlnylam（ESC）-GalNAc38R0.7，95%C：0.560.93P.02025AlnylamTTR产品销售额实现翻倍式增长25和在202523.14亿美元和1.73亿美元。该公司预计，2026年其TTR产品销44-4783%。高血压202328亿美元总交易额获得Zilebesiran。Zilebesiran是一款靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA在研药物，其基于Alnylam增强稳定化学AGTAGT蛋白的持续减少，并最终导致具有血管收缩作用的血管紧张素II水平持续下降。而AGT是肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，是所有血管紧张素的源头，该从理论上来讲，在源头进行阻断可能比下游抑制（如ACEI、ARB类药物）产生更彻底和持续的降压效果。更重要的是，AGT主要在肝脏合成，这恰好与目前技术比较成熟的GalNAc-siRNA肝靶向递送相契合，形成「理想靶点」与「成熟平台」的强强联合。202430-79141/5。——AGT。siRNA国内药企呈现高度活跃的布局态势，包括先衍生物、舶望制药、恒瑞医药、国为生物/信立泰、信达生物/圣因生物、悦康药业、施能康/华东医药、昂拓生物、石药集团、大睿生物等十余家企业均在此阶段展开角逐。2025年6月，舶望制药宣布，BW-00163已进入2期临床试验阶段。值得一提的是，BW-00163是舶望制药与诺华一项潜在总额超40亿美元的独家授权合作协议的重要组成部分。随着该资产进入2期临床开发，舶望制药已收到一笔里程碑付款。ASO反义寡核苷酸（ASO）是一类长度为13-30个核苷酸组成的单链DNA/RNA，通过碱基配对原则与靶标序列形成双链结构，影响靶基因的表达。ASO两种常用的作用模式为：①RNaseH1介导的靶mRNA降解。RNaseH1是一种高选择性的核酸内切酶，能够裂解异源RNA-DNA双链。ASO与靶mRNA结合后，该双链会被RNaseH1识别并进行切割。这类酶促RNA降解发生细胞质和细胞核内。②剪接调控。ASO可以通过靶向剪接调控顺式元件来改变剪接模式。剪接调控主要发生在细胞核中，是ASO独有的，使其成为治疗各种遗传性疾病的重要手段。ASO（exonskipping）。ASO（exoninclusion）ASO主要作用机制与sAAO（11sA的CNS不如ASOASO能通过改变mRNAsiRNAASOvssiRNAASOsiRNAASOsiRNARISCAgo2ASO和siRNAASOASO主要是通过对单链DNAnakduncongaeAO可通过一种称为GnossASOASOASO化学修饰四代演进，从稳定性提升到安全长效ASO化学修饰方式与作用机制高度相关ASO1）2'-OMe+PS2）PMNaeH降解RNAGape（DNA翼”PS2'-OMe/2'-MOE。RNaseHRNA（Gapmer）设计可以恢复RNaseHGapmer设计：PS-DNA窗口促进RNaseH2'-O-ASO510ASO分与靶RNA的结合亲和力，同时仍允许RNaseH在ASO的中心区域进行切割。罕见病已成体系攻克12款SO（81全球获批上市的ASO药物20258PharmaceuticalsFDA（LICA）Dawnzera（donidalorsen）12（HAE）DawnzeraHAERNA——PKK在激活与HAE阻断导致HAE发作的信号通路。11月，该产品还获得了欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）建议批准，用于同一适应症。20259月，IonisPharmaceuticalsSobi共同宣布，其ASO药物Tryngolza（Olezarsen）CSPC3RC（APC）ApoC3（TG）OezasnCGNAcAFDA患者中开展的CORE和CORE2关键性三期研究取得了积极结果：治疗6个月时空腹甘油三酯（TG）水平最多降低72%（慰剂校正后，急性胰腺炎事件风险显著降低85。这是首次在研治疗方案可在G将Olezarsen1525亿美元。202412FDAFCS乙肝小核酸有望全球首批慢乙肝小核酸药物提供了一种新的治疗策略，即直接靶向乙肝病毒的mRNA，干扰病毒蛋白的表达，从而阻止病毒复制。2026年3（GSABepos，GSK836）CDECDEIonisGSK以2.62。该候选药物通过识别并降解引发慢性感染的乙型肝炎病毒的遗传物质，从而抑制体内病毒DNA（HBsAg）202611和2（基线HBsAg≤3000IU/ml准治疗24HBsAgDNAHBsAg≤1000IU/mL目前，贝普若韦生已经在中国、日本申报上市。如果获批，其有望成为首个慢性乙型肝炎的六个月有限疗程治疗选择，并成为未来序贯治疗的基石药物。我国乙肝表面抗原阳性人群存量约7500万，当前主流治疗方案（核苷酸类似物、干扰素）存在长期用药、治愈率低等局限。以siRNA和ASO为代表的寡核苷酸疗法能精准靶向HBVmRNA，给药频率低，已成为功能性治愈的重要方向。国内多家企业已推进至临床中后期。AHB-1373ASO在研（AASLD2024,2025,EASL2025）(酸)300mgAHB-137治疗周（HBAgAHB-137是浩博医药基于其自主研发的Med-Oligo™反义寡核苷酸技术平台开发的一款AO3期AUSHINE2025年122025aHBsAg为100-1,000IU/mL24AHB-13772E达到30%AB13710%的患者在24HBVDNAAHB-137肿瘤与血液疾病现拓展潜力miRNA2024年Ambros和GaryRuvkunRNA（microRNAmiRNA）miRNA是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA分子，通过与靶mRNA的3'mRNAmiRNA是进化上高度保守的，作为转录后基因表达的抑制因子发挥作用。miRNA与靶mRNA之间的碱基配对，主要发生在miRNA5'端N2-N8的种子序列与mRNA3'UTR的互补序列之间，从而导致翻译抑制并最终促使靶mRNA转录降解。2025年4月，诺华公司宣布以17亿美元收购RegulusTherapeutics，该公司专注于开发microRNARegulus的主要资产Farabursen是一种潜在firstinclassR17（PDADPKDPKD1或PKD2和PC2是PKD1和PKD2ADPKDmiR-17Farabursen是一种研究性microRNAADPKD20253成功完成其针对Farabursen1b1b（hTV20263Lettre150miRNA疗法开发公司Abivax。其核心管线ObefazimodmiR-124表达的HVA（一种小分子化合物，非RNAObeazodU）DDObeazod（CNAmiR-124Abivax计划2026年下半年递交上市申请，若获批将成为溃疡性结肠炎治疗的first-in-class疗法，填补现有疗法对15%-30%难治性患者的治疗空白。其他小核酸疗法核酸适配体(Aptamer)核酸适配体(Aptamer)是一类通过体外筛选技术获得的单链DNA或RNA寡核苷酸，能化”1990EllingtonTuerkSciencepae（适配体的选择、结合与应用3）FDA黄斑变性的Avacincaptadpegolzea。zeray5ercBio2023459IvericBioIzervay。安斯2025Izervay9（2025411231日55825.6%Izervay1050（7.5。RNA(saRNA)小激活RNA（smallactivatingRNA，saRNA）是一类长度约21个核苷酸的双链RNA分子，可通过靶向基因启动子/增强子区域，在转录水平上调靶基因的表达，为基因表达上调类疾病治疗提供了全新策略。RNAsiRNAsaRNAAgo2AAAgo2RNA酶和RNA的结合吸引RNAsaRNA作用机制示意图saRNAMiNATherapeuticsMiNA）saRNARNA2008NagyHabib是首个进入临床的sACPHCMDSCsCD8+T（PD-L1抑制剂）025年2RacgenheapucssRA疗法G18MDTRAG-18saRNARNAUTRNUTRN（Utrophin）（Dystrophin）DMD肌肉DMDBMDCO（，RAG-18能够显著激活骨骼肌的UTRNDMD能，显示出在治疗DMDLiCO递送技术20253saRNA疗法RAG-1CPRRG1CaN已获得美国FDA的IND许可，并在澳大利亚开展的I期临床试验中获得了积极的初步RAG-1C通过上调p21（RPE）PVRPVR（RRD）PVR20253月，中美瑞康RAG-01I40（U025G最低两个剂量组的原位癌（CIS）患者完全缓解率（CR）达到66.7%，且安全性表现优异。3.5获批上市的小核酸药物ASONusinersen201921siRNA20192022Pasanusran0264447及重磅降脂药InclisiranGalNAcsiRNAASO2022年的33.252025年的71.22Amvuttra(Vutrisiran)增长最为迅猛，2025年销售额达23.14亿美元，成为Leqvio第四章破茧2026·核酸疗法递送技术行业研究40RNARaeolTR）等。此外，裸露的带电RNA小核酸药物内体逃逸效率低下，RNA药物是经由内吞作用进入细胞中的生物大分子，被包裹于内体囊泡后，需跨越内体脂质双层膜才能释放至细胞质/细胞核中。研究显示，siRNA的内体逃逸效率不足1%。核酸分子面临细胞摄取和内吞逃逸难题小核酸药物面临的递送挑战siRNAsiRNA14kDasiRNA取。此外，部分siRNA2020mRNAmRNALNPGalNAcnakedASO、LNP以及GalNAc。nakedASO通过鞘内注射绕过BBBgymnosisASOnakedASOLNPsDNAsiRNAsiRNA全球首款上市的siRNA药物Patisiran（TTR）采用LNP作为递送载体，该技术由Arbutus授权给Alnylam。Patisiran静脉给药后，在血浆载脂蛋白APOE的帮助下转运到肝脏。LNP-siRNA药物PatisiranNP是RA200年oNechPzeMdena的NPRACOVID-19mRNA技mRNAmRNALNP-乙直到2010Alnylam（Tris-GalNAc）siRNA上。Tris-GalNAc与肝ASGPR（50万-100万/10-15（1万-10万/90GalNAc-siRNA/ASO例如ESC+）当前肝靶向技术趋于完善，CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏、肾脏等肝外组织/器官递送是下一阶段行业技术分水岭，未来小核酸企业价值判断将围绕平台能力、慢病拓展与肝外扩张。2025LNP递送LNPmRNAsiRNA药物PatisiranGalNAcAOC等）LNPLNP脂质纳米颗粒（LNPs）是目前最成功的一种核酸递送系统，核心优势在于高效保护核酸药物并实现细胞内递送。1965）LNPs经过几十年的发展和新冠肺炎疫情期间的严格测试，LNPs已成为核酸递送的强大平台。经典的LNP由四种成分组成，包括可离子化的阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质和磷脂（RA（蓝色、（（RNA（紫色）LNPs中的不同组分具有特定的功能：pH磷脂2535PEDPPCPS（1020可以帮助NPs（D）（1%-2%）形成水化层，如DMG-PEG2000ALC-0159LNPsLNPpHRNARNApKa6.2-6.5）除了疫苗之外，LNP扩大应用的核心挑战在于将生物分布从肝脏转LNPsNP（如DPC含量；智能响应型LNP（pH）mRNA-LNP上文中我们拆解了递送系统的通用组分、核心结构与作用机制，这套基础体系是sRA与RAsR（kDNA分子分子量更大（6001000D、带负电荷更强、更易被核酸酶降解，对P的包载效针对mRNA分子的特性，开发出了适配mRNA的专属递送体系，也就是mRNA-LNPmRNAmRNA-LNP在继承经典LNP核心组分的基础上，针对mRNA的分子特性做了针对性的配方优化。经典的四大核心组分（可电离阳离子脂质、胆固醇、辅助磷脂、PEG脂质RANPmRNA-LNPpKa6.0-6.5mRNAmRNA对长链mRNAmRNAmRNA-LNPmRNAmRNApH响应特性，高效实现内体逃逸，让mRNA顺利进入细胞质完成蛋白翻mRNAmRNA目前，mRNA-LNP已实现了多组织、多细胞类型的精准靶向递送，根据靶向组织与细胞类型的不同，已形成了成熟的差异化递送体系，具体如下表所示：mRNA以激活T/B（（LNPmRNA-LNP的研递送载体mRNA靶向mRNA递送系统的各种应用。(A)肺部靶向应用；(B)肝脏靶向应用；(C)针对大脑的应用；(D)针对脾脏的应用；(E)肾靶向应用。细胞靶向给药的应用。(A)树突细胞；(B)T细胞；(C)巨噬细胞；(D)肿瘤细胞。mRNA抗感染疫苗与肿瘤疫苗，核心需要激活树突状细胞等抗原呈递细胞，因此多采用肌mRNA-LNP体系；而mRNA肺、肌肉等特定器官实现蛋白表达，因此需采用对应组织靶向的配方；针对体内CAR-T的mRNA细胞疗法，则需要靶向T细胞的专属递送系统，实现T细胞的mRNAT除了靶向性优化，当前mRNA-LNP的研发还聚焦于两大核心方向：一是冻干制剂工艺的mRNA-LNP2-8℃条件mRNA批INDmRNAAI（LNPmRNA肝靶向以GalNAc偶2014ASOGalNAc-ASOGalNAcASOASO1）GalNAc偶5′2′-OMe2′-MOEGapmerASO倍。2）cEtGapmerGalNAc20倍。202312Eplontersen（TTR）GalNAc-ASO（hTRPNacconjugated5-10-5MOEGapmerIonis（LICA）Inotersen2025Eplontersen2.12149%。AlnylamLNPApoEsiRNA或mRNA201020102014他们发表了第一篇关于GalNAc-siRNAGalNAc小核酸-GalNAcN-（GalNAc）GalNAcGaAcAPRGalNAcASGPR每细胞约5015簇集效应是GalNAc10^6-GalNAcGalNAcASGPRGalNAcC2-OH3位、42位GalNAc-siRNA的作用机制小核酸-GalNAc截至目前，8siRNA疗法中，7GalNAc偶联技术ASOGalNAc小核酸-LNPLNPGalNAc（。nakd（P（诸GalNAc不同核酸递送载体的优劣势比较siRNAmRNADNALNPLNP“”LNPsOnpattro通过静脉输注给药“”LNP作用。应对这些挑战需要LNPLNPmRNAsiRNA促使行业转向GalNAc肝外递送（N/Alnylam2030现siRNA20212022Alnylam、Arrowhead与多肽公司合作开发，虽无上市产品，但一旦成功，成本可控；120Arrowhead20亿2此外，外泌体、纳米结构、适配体等前沿技术也在探索中，包括主动靶向LNP。mRNAAlnylamAD10是局部给药。Spinraza，自2016Ionis140FDAανβ6ανβ3或ανβ5RGDAlnylam2030VP平台，AlnylamRSPH9、MUC5ACENaCRSPH9（AOC）TfRAlnylamPeptiDreamTfR筛选TfRArrowheadBicycleTherapeuticsAlnylamC16递TRiMAOCAOC药物Del-zotaanBLA。AOC抗体寡核苷酸偶联物（AOC）（如肌肉的ADC（siRNAPMOASOAOC成立于2013年的AvidityBiosciences是AOC领域的先驱与领导者，专注于利用其专有AOC™平台开发严重罕见病疗法。Avidity聚焦肌肉递送技术平台持续迭代，通过优化靶向端（覆盖抗体、环肽、脂质等载体）与siRNA修饰端，显著提升递送效率并延长基因沉默持续时间。2025年1012046%收购AOCDM1、FSHD和DMD。TfR1RNAAOCfirstinclass型强直性肌营养不良症（DM、面肩肱型肌营养不良症（SD）以及杜氏肌营养不良症D专有AC4.421BS通过其全资子公司Moad，也与dtyCs203BMS再度携手dtOC320258表示计划未来12AOCDel-zota，一款针对DMD外显子44的AOC2026年Del-desiranDM12026AOC为Del-brax，其靶向DUX4，被开发用于治疗FSHD。此前，FDA已确认将其2025年32026于2026年下半年提交上市申请。AOCAOC龙头DyneTherapeutics也报DYNE-251AOCDYNE-101TherapeuticsGennaoBioBiotech迦进生物是国内AOC先驱企业。其核心管线CGB1001ARC+DMPKsiRNA-siRNADM1ARCTfR1的13E4+MSTN/ACVR2siRNACGB1004（ARC+DUX4siRNAFSHD）佑嘉生物也是国内较早布局AOC领域的企业之一。2025年3月，佑嘉生物与阳光诺和达成开发AOC药物合作，聚焦代谢性疾病等领域。双方合作的核心在于共同开发一款创新AOCAOCsiRNA此外，Lonza和药明生物也已经布局了相关业务，前者建立了AOC专用生产线，后者则AOC20241012400AOC,AOC随着2026-2027年首批AOC药物预计上市，该技术将正式从临床验证进入商业化阶段，为遗传性肌肉疾病等难治性疾病提供全新治疗范式。一方面，抗体与寡核苷酸的高保真偶联是AOC开发的首要挑战，早期随机偶联因产物异质性高、活性波动大制约临床转化。近年来两大技术方向实现关键突破：位点特异性偶联药物抗体比率DAR可控。例如迦进生物采用的定点偶联工艺，将产物20%-30%提升至70%无连接子偶联linker的AOC，GennaoBio的GMAB-700150%，另一方面，寡核苷酸在胞内释放效率低的问题，通过内吞路径优化和内体逃逸设计逐步解决。高内吞抗体靶向：选择高内吞效率的抗体靶点（如转铁蛋白受体TfR1）DyneAOCTfR1递送siRNADM1RNApH敏感型或蛋白酶可切割连接子，促进溶酶体释放。2.多模态AOC：整合（如sA.AOC这些技术突破有望推动AOC成为继ADC之后下一代抗体偶联技术的主流形态，逐步向肿瘤、CNS疾病等更大市场空间渗透。LNPsLNP关键方法包括调整EVs增强靶向递送LNPs的策略，包括掺入专门的脂质、靶向肽或抗体以及EVs获批上市的核酸药物及其所用递送载体一览获批上市的肝靶向核酸药物一览第五章 破茧2026·核酸疗法企业融资、交易业研究QYResearch报告指出，据估计在2024年核酸药物的全球市场价值为146.36亿美元，预计2031217.282025-20317.5%核酸企业融资、IPO2025（mRNAIPOIPOmRNACAR-T国内小核酸企业融资盘点2251330PO50亿从细分赛道分布来看，国内小核酸企业的布局呈现清晰的多元化特征，核心赛道齐头并进：心血管代谢疾病领域向。肝外递送成突破口靶向心LEAD™Kardia-Shuttle™心脏靶向、/（（BCE轮usp在59500+630万美元B2轮融资，年内累计融资超1.132025（备注：仅统计Biotech企业，不含供应商、CXO）从研发热土走向价值兑现2025mRNA企业融资盘点2025年国内mRNA企业融资主要集中于mRNACAR-T、mRNA肿瘤疫苗技术领域。这一领域发生2起亿元级别融资，来自虹信生物和星锐医药。3BCapital（（invivoCAR-T）RNA为全球患者打造创新型RNAPre-A+IDGHN2301INDmRNAEnC-LNPInvivoCART2025SLECART重编程与BmRNA编码肿瘤抗原的mRNADCmRNA2021-2022mRNA20256mRNA“”向“”的IPOIPO一览2026年1月9日，苏州瑞博生物技术股份有限公司正式登陆港交所主板，首日市值即突破130亿港元，为全球小核酸赛道注入强劲动能。可以说，瑞博生物的上市并非偶然，它代表着中国创新药企正在小核酸这一赛道，加速奔向资本市场的决心与行动。2026瑞博生物：深耕二十年的行业领跑者作为20262007公司的核心竞争力在于自主研发的肝靶向RiboGalSTAR™平台，这是中国首个成功对外授权的RNAi肝靶向技术平台，已成功突破国外GalNAc偶联技术专利壁垒。依托该平台，瑞博生物打造了7▲瑞博生物产品管线图表（图源招股书）瑞博生物核心产品RBD4059是全球进展最快开发用于治疗血栓性疾病的siRNA候选药物，I期临床试验显示，即使FXI抑制水平高达90%以上，也未增加出血风险，被视为200；RBD5044APOC3的ApoC3高达84%6RBD7022是一款PCSK9siRNA，通过特异性抑制肝脏中PCSK9的表达，增加肝细胞的LDLLDLI具有与Inclisiran6个月1RBD1016则为有望为慢性乙肝功能性治愈提供新可能，已启动Ⅱa期临床试验。未来，瑞博生物将持续推进核心产品全球多中心临床研究，同时依托肝外靶向的与肾部及CNSBD明星2024年11.85高达41.652025年91.6潜在里程碑总金额52亿美元。两年内合计获得诺华3.45亿美元，潜在总交易价值超93亿美元，创下中国小核酸领域BD交易的天花板。▲舶望制药的siRNA平台RADSRADSsiRNA2000163GAlnylam的同靶点降压siRNA产品Zilebesiran。25年6月，舶siRNA新药在国内获批进入IIANGPTL3的降脂siRNAII2025（ESC）的II期1265%6罕见病领域，BW-40202是靶向补体因子B（CFB）的siRNA，开发用于治疗阵发性睡眠（PNH）25年9II期的siRNAPKK的表达，有望预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作，并具有显著的长效治疗潜力。官网II抗病毒领域HBVS区mRNA的siRNAHBsAg2025年9II期临6CDE靖因药业：聚焦慢病的差异化玩家2025年