瑞马唑仑的非镇静作用及机制研究进展总结2026

瑞马唑仑的非镇静作用及机制研究进展总结2026瑞马唑仑是以咪达唑仑为基础，借鉴瑞芬太尼酯键结构设计特点研发而成的新型麻醉镇静药。具有起效快、半衰期短、对血流动力学影响小、长期输注无明显蓄积、可被特异性拮抗剂（氟马西尼）所拮抗等突出优势[1]。瑞马唑仑被认为是极具前景的静脉麻醉药，在麻醉及重症医学领域具有广阔的应用价值[2]。较多基础领域研究者发现，瑞马唑仑除了具有镇静作用外，还具有镇痛、器官保护、抗肿瘤等多种非镇静作用。这些发现对拓展瑞马唑仑的药理作用和临床应用具有一定的意义。本文就瑞马唑仑在上述非镇静领域的基础研究进展进行综述。1镇痛作用Bevans等[3]研究发现，瑞马唑仑具有辅助镇痛的作用。在啮齿类动物中，瑞马唑仑与瑞芬太尼同时吸入时，可明显增强瑞芬太尼的镇痛效果，而单独吸入瑞马唑仑时则没有。此外，单独或联合使用吸入性瑞马唑仑均不会对小鼠呼吸道造成明显刺激，引起支气管痉挛或其他不良事件发生。该研究首次指出瑞马唑仑作为瑞芬太尼镇痛辅助剂的可行性。骨癌痛是一种由原发性骨肿瘤或骨转移瘤引起的持续性或突破性疼痛，其病理生理机制复杂，目前临床上尚缺乏完全缓解骨癌痛的满意镇痛药物。Peng等[4]研究发现，在骨癌痛模型中，腹腔注射30mg/kg瑞马唑仑72h内可产生明显的镇痛作用。机制研究发现，瑞马唑仑通过激活外周苯二氮卓类受体转位蛋白（translocatorprotein,TSPO），抑制脊髓星形胶质细胞的活化，限制胞外信号调节激酶信号转导和炎症细胞因子白细胞介素（interleukin,IL）‑1β、IL‑6、肿瘤坏死因子‑α的表达。瑞马唑仑的这一作用为骨癌患者疼痛管理带下来了新的治疗思路。多项基础研究还表明，瑞马唑仑在多种其他类型疼痛（包括炎性疼痛、神经病理性疼痛）中表现出一定的镇痛效应。Hoshino等[5]研究发现，在炎症性疼痛模型中，鞘内给予瑞马唑仑通过作用于脊髓背角浅层中间神经元γ‑氨基丁酸（gamma‑aminobutyricacid,GABA）受体，激活GABA能抑制性神经元，阻碍疼痛信号传递；Xie等[6]研究发现，瑞马唑仑通过下调缓激肽受体B1，抑制缓激肽受体B1/肾素‑血管紧张素系统/丝裂原活化蛋白激酶信号通路，调控自噬溶酶体，在缓解病理性疼痛中发挥作用。2器官保护作用2.1脑保护作用脑损伤是指由于外力作用或内部因素导致的神经细胞死亡与神经系统功能受损[7]。多项脑损伤模型的研究表明，瑞马唑仑可通过抗炎、抗氧化、调节线粒体自噬、抑制多种途径细胞死亡方式发挥神经保护作用，改善认知功能损害。神经炎症是指各种原因致脑损伤后，响应于神经细胞死亡所释放的募集信号，中枢神经系统内多种免疫细胞浸润及固有小胶质细胞、星形胶质细胞激活的过程，在脑损伤的发生、发展中发挥关键作用[8]。近几年的研究发现，瑞马唑仑通过抑制神经炎症发挥脑保护、改善认知作用。Zhou等[9]研究发现，瑞马唑仑通过膈下迷走神经靶向激活α7烟碱型乙酰胆碱受体介导的核因子‑E2相关因子2（nuclearfactor‑erythroid2‑relatedfactor2,Nrf2）/血红素加氧酶1信号通路减弱脂多糖诱导的神经炎症和认知功能障碍；另一项研究也显示[10]，瑞马唑仑通过抑制TSPO激活小胶质细胞M1型极化，发挥神经保护、抗神经炎症作用。Mao等[11]研究还发现，瑞马唑仑可通过高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核因子‑κB（nuclearfactor‑kappaB,NF‑κB）信号通路改善深低温停循环后大鼠的术后认知功能障碍。氧化应激与线粒体自噬是细胞维持稳态的重要机制。氧化应激是指生物体内活性氧的产生与清除失衡，导致细胞成分受损的状态[12]。Duan等[13]研究发现，瑞马唑仑通过激活蛋白激酶B/糖原合酶激酶3β/Nrf2通路抑制氧化应激和细胞凋亡，从而减轻脑缺血再灌注损伤。线粒体自噬是细胞中线粒体质量控制的重要过程。Zhang等[14]研究发现，瑞马唑仑通过激活磷酸酶及张力蛋白同源物诱导激酶1/帕金蛋白介导的线粒体自噬通路清除受损线粒体、降低活性氧蓄积，从而减轻β淀粉样蛋白诱导的海马神经元损伤。最新研究发现，瑞马唑仑还通过抑制细胞焦亡、铁死亡等细胞死亡途径发挥神经保护作用。Shi等[15]在动物水平的研究发现，瑞马唑仑通过抑制核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3/胱天蛋白酶‑1/消皮素D炎症小体依赖性焦亡信号通路，改善大鼠脑缺血再灌注损伤。Li等[16]研究发现，瑞马唑仑能够减轻脑出血模型小鼠神经功能与认知损伤，改善脑水肿，减少神经元凋亡。机制上，瑞马唑仑这一保护性作用通过抑制神经元铁死亡，减轻脑出血后的氧化应激得以实现。此外，麻醉药物对发育期神经系统的毒性作用及远期影响一直是备受关注的热点研究方向。最新一项研究评估了瑞马唑仑对新生小鼠麻醉所致神经毒性及其成年后认知和情绪行为的长期影响[17]。结果显示，与生理盐水组相比，幼年时期反复暴露于瑞马唑仑的新生小鼠（5日龄）在成年后（56日龄）表现出更差的认知能力和抑郁样行为。机制研究发现，瑞马唑仑的反复暴露可导致新生小鼠脑内突触相关蛋白——突触素和突触后致密蛋白‑95表达下调，从而破坏新生小鼠大脑皮质和海马神经元之间的信号传递，由此导致小鼠成年后认知功能下降和抑郁行为的发生。另一项研究进一步比较了青少年期小鼠反复暴露于瑞马唑仑或咪达唑仑，对成年后认知及行为的作用[18]。相比于咪达唑仑，瑞马唑仑引起的记忆损害程度较轻，表现为更低水平的海马CA1区、CA3区神经细胞凋亡和脑源性神经营养因子、突触后致密蛋白‑95表达下调。上述研究结果提示，瑞马唑仑的长期反复暴露可能对儿童神经发育、成年后认知及行为产生不利影响。然而在儿童反复用药或长期镇静的临床治疗中，瑞马唑仑相较咪达唑仑具有记忆损伤程度更轻的显著优势。2.2心脏保护作用血流动力学稳定是瑞马唑仑临床麻醉管理的一个显著优势。Yoshikawa等[19]研究发现，不同于丙泊酚，瑞马唑仑对离体心脏收缩力没有直接的抑制作用。这可能与心脏中GABAA型受体独特的表达模式有关。GABAA型受体是由不同亚基类型构成的异聚体，目前共鉴定出α1~6、β1~3、γ1~3、δ、ε、θ、π和ρ1~3共19个亚基。而心肌细胞中主要存在的是α和β亚基，并未检测到γ亚基。就苯二氮类药物的结合位点而言，α‑γ亚基是传统苯二氮类药物的高亲和力结合位点。因此，缺乏γ亚基可能导致了瑞马唑仑在心脏中的这一独特药效学特性。近年来的研究还发现，瑞马唑仑可通过多条存活相关信号通路和抗炎抗氧化作用，保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤。瑞马唑仑调节的存活相关信号通路包括：①调节河马/Yes相关蛋白信号通路激活的细胞凋亡[20]；②抑制高迁移率族蛋白B1‑胶质细胞源性神经营养因子受体轴蛋白信号通路介导的细胞焦亡[21]；③激活蛋白激酶RNA样内质网激酶/Nrf2/血红素加氧酶‑1信号通路抑制心肌细胞铁死亡[22]。瑞马唑仑发挥抗炎抗氧化作用的途径涉及：①抑制NF‑κB通路[23]；②抑制核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3/IL‑1β通路[24]，从而降低活性氧生成和（或）炎症因子的表达与释放，减轻缺血再灌注所致的心肌损伤。2.3肺保护作用机械通气是全身麻醉手术的关键支持技术，也是危重症患者的重要治疗手段。然而，机械通气也可导致呼吸机相关性肺损伤。Zhang等[25]研究发现，瑞马唑仑能够改善小鼠机械通气相关肺损伤。通过小鼠呼吸机肺损伤模型和巨噬细胞体外拉伸模拟机械通气模型发现，瑞马唑仑能够有效改善呼吸机肺损伤导致的肺组织水肿、肺泡结构破坏、内皮屏障抗原通透性指数升高以及支气管肺泡灌洗液蛋白含量和炎症因子的增加。分子机制上，瑞马唑仑的这一作用通过促进TSPO表达并诱导其活化，抑制肺泡巨噬细胞焦亡来实现。急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是由多种诱发因素（最常见的为脓毒症）导致的、以肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤为病理特征的急性弥漫性肺损伤[26]。Li等[27]研究发现，瑞马唑仑凭借其良好的抗炎特性，通过激活磷脂酰肌醇‑3‑激酶/蛋白激酶B通路抑制内皮细胞和上皮细胞凋亡，在脂多糖致小鼠急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型中发挥积极作用。上述结果表明，瑞马唑仑潜在免疫抑制效应可能是其在多种肺损伤条件下发挥保护作用的重要机制。2.4肝肾保护作用最新基础研究发现瑞马唑仑具有肝保护作用。Shi等[28]在小鼠肝缺血再灌注损伤模型中发现，瑞马唑仑通过抑制丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶通路介导的细胞凋亡，促进肝细胞存活，减轻肝缺血再灌注损伤。Zhou等[29]的研究则发现，瑞马唑仑能够激活叉头转录因子O1/3信号转导减轻氧化应激和炎症反应，以缓解肝缺血再灌注损伤。在脓毒症肝损伤模型中，Fang等[30]的研究还发现，瑞马唑仑通过激活TSPO，抑制巨噬细胞p38磷酸化及其介导的炎症因子合成和分泌，从而减轻了脓毒症肝损伤。在肾保护方面，Song等[31]研究显示，瑞马唑仑改善了叶酸诱导的小鼠肾病模型中的肾脏纤维化，其机制与瑞马唑仑阻碍巨噬细胞向肾脏骨髓源性成纤维细胞活化有关。上述基础研究表明，瑞马唑仑能够发挥肝肾保护作用。在临床围手术期麻醉管理和危重症治疗领域，瑞马唑仑可能为肝肾功能不全患者带来新的用药选择，具有良好的开发潜力和研究价值。3抗肿瘤作用围手术期麻醉药物的使用可能会对癌症的术后结局产生不同的影响。瑞马唑仑作为一种新型静脉麻醉镇静药，许多基础研究发现其具有抗肿瘤的潜能。Xu等[32]研究发现，在人脑星形胶质母细胞瘤（U87MG和U‑118MG细胞）中，瑞马唑仑通过阻断NF‑κB信号通路抑制细胞生长，诱导胶质瘤细胞凋亡。Fan等[33]研究发现，在肝癌细胞（HepG2和Hep3B细胞）模型中，瑞马唑仑通过抑制细胞增殖和诱导细胞死亡（包括细胞凋亡、自噬介导的细胞死亡和脂质过氧化诱导的铁凋亡）等多种途径发挥抗肿瘤作用。瑞马唑仑还可作为酪氨酸激酶抑制剂治疗的增敏剂，增强对肝细胞癌的靶向杀伤作用，从而克服临床耐药的挑战。此外，通过抑制缺氧诱导因子‑1α/信号转导及转录激活因子3信号通路，瑞马唑仑可以单独或与丙泊酚协同抑制前列腺癌细胞（DU145和PC3）的增殖[34]。瑞马唑仑还被发现通过调节果蝇无翅基因与小鼠int同源基因/β‑连环蛋白信号通路抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭[35]。瑞马唑仑的抗肿瘤特性有望为癌症患者治疗及围手术期麻醉管理提供新的用药方案，值得进一步深入研究。4小结综上所述，在基础研究领域，瑞马唑仑新的药理学作用已被初步探索，其展现出的潜在镇痛、器官保护及抗肿瘤作用，为后续药物开发和临床应用研究提供了一定方向，具有进一步探索的价值。近年来瑞马唑仑相关研究呈快速增长态势，相关文献持续涌现。然而，目前关于瑞马唑仑多重药理学作用的探究尚处于初