针刺减轻围手术期神经认知障碍机制的研究进展总结2026

针刺减轻围手术期神经认知障碍机制的研究进展总结2026术后认知功能障碍（postoperativecognitivedysfunction,POCD）是指患者在麻醉和手术后认知能力下降，作为一种常见于老年患者的临床并发症，其特征包括记忆、注意力、语言和执行功能下降等[1‑2]。2018年，POCD被国际专家组建议更名为围手术期神经认知障碍（perioperativeneurocognitivedisorder,PND）。目前研究者普遍以PND代替POCD这一经典术语[3]。但应该指出的是，PND涵盖了术前及术后12个月内发生的围手术期认知功能改变，包括了之前的POCD（本文中PND特指POCD）。PND作为一种严重的神经系统并发症，对患者的影响可持续数天至数年，包括延长住院时间、增加围手术期医疗费用、引起较高的病死率及提前退休等不良影响[1]。随着人口老龄化的加剧，接受手术的老年患者逐年增多，PND发生率也随之升高。研究显示，术前认知功能良好的患者在接受麻醉和非心脏手术后，约12％的患者出现PND症状，而心脏手术后PND的发生率甚至高达60%[4]。虽然对PND的发生机制和治疗方案已进行了广泛研究，但PND仍是当前影响手术患者预后的关键问题。因此，深入探索PND的发生机制及防治策略具有重要临床意义。针灸作为我国传统医学，已有3000多年历史，现被广泛用于治疗术后肠梗阻、术后疼痛、术后恶心呕吐和PND等多种围手术期并发症[5‑6]。大量研究已证明针刺在预防或治疗PND方面的有效性，并逐渐揭示了其潜在的作用机制。同时，针刺作为非药理性治疗方法，不存在依赖、成瘾、耐受性和神经毒性等问题，也不增加肝和肾的代谢负担，可广泛用于不同人群。鉴于针刺治疗PND的机制复杂，目前尚未完全被揭示，而新技术的出现为揭示其作用机制提供了新机遇。因此，本文就近年来针刺治疗PND的潜在机制及进展进行综述，以期为针刺用于临床防治PND提供依据。1PND发生的危险因素及机制图片PND研究可分为临床和临床前两个领域。临床研究主要聚焦于探索PND的患病率、危险因素、诊疗方法及预后。目前临床研究已经证实年龄、手术类型、麻醉方式、疼痛强度及教育水平是影响患者发生PND的主要因素[7]。临床前研究则对PND的发病机制进行了深入探讨，涉及中枢神经系统炎症、氧化应激、神经元凋亡、突触可塑性损伤、表观遗传修饰、慢性疼痛和线粒体代谢紊乱等多种机制。此外，肠道菌群及代谢物在PND的发生、发展中同样具有重要作用。综上所述，PND是一种多因素和多机制共同作用引起的围手术期并发症，针对单一机制的干预方式均不能有效减少PND的发生。因此，寻找多靶点干预方式对改善PND意义显著。2针刺治疗PND的作用机制依据传统中医理论，针灸通过刺激特定穴位来平衡身体和恢复生理功能。目前常用针刺技术包括针灸和电针。电针是一种将物理神经刺激与传统中医针灸相结合的新型疗法，且近年来电针的使用明显增加。越来越多的研究已经证实了针刺对PND的有益作用，同时从不同角度揭示了针刺改善PND的作用机制及关键通路。2.1抑制炎症反应随着对PND研究的深入，中枢神经炎症在其发病机制中的作用愈发显著，其机制涉及神经胶质细胞的激活、血脑屏障的破坏、促炎性细胞因子的过度释放、免疫细胞的募集和迷走神经通路的激活等[8]。其中，小胶质细胞是串扰上述机制、诱发神经炎症的关键。小胶质细胞活化后释放的促炎性细胞因子对海马体依赖性学习和记忆所造成的损伤被认为是导致PND的重要机制，而针刺可通过抑制小胶质细胞活化减少PND的发生[9]。环鸟苷酸‑腺苷酸合成酶‑干扰素基因刺激蛋白作为小胶质细胞介导炎症反应参与PND的重要通路之一，电针可明显抑制环鸟苷酸‑腺苷酸合成酶‑干扰素基因刺激蛋白通路活化，降低肿瘤坏死因子‑α（tumornecrosisfactor‑α,TNF‑α）、白细胞介素（interleukin,IL）‑1β、IL‑6等促炎性细胞因子的表达水平[10‑11]。核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide‑bindingdomainleucine‑richrepeatandpyrindomain‑containingreceptor3,NLRP3）炎症小体作为介导炎症反应另一关键介质，可通过促进小胶质细胞向M1表型转化及gasderminD蛋白诱导的细胞焦亡释放IL‑1β和IL‑18等促炎性细胞因子，进而参与PND的发生[12‑13]。因此，抑制NLRP3炎症小体的形成和激活可能成为PND预防和治疗的关键策略之一，而针刺对NLRP3炎症小体的形成和激活表现出明显的抑制作用。Ni等[14]发现，电针刺激可改善小鼠运动、空间学习和记忆能力，其作用机制与减少β‑淀粉样蛋白肽沉积、抑制小胶质细胞活化和海马体中的NLRP3炎症反应（IL‑1β和IL‑18表达）有关。Sun等[15]也发现，电针通过调控核因子‑κB抑制NLRP3炎症小体激活，减轻老年小鼠的PND症状和神经炎症反应。此外，肥大细胞作为先天免疫系统的效应细胞，其过度激活会影响血脑屏障、神经元和神经胶质细胞的功能。在胫骨骨折手术建立的PND模型中，电针预处理可抑制与海马α7烟碱乙酰胆碱受体激活相关的肥大细胞脱颗粒，并下调血清及海马体中IL‑1β和TNF‑α的表达，改善大鼠认知功能[16]。因此，针刺可通过多途径抑制中枢神经炎症反应，改善认知功能。2.2降低氧化应激水平外科手术和麻醉均可导致机体发生氧化应激，而过度氧化应激诱发的蛋白质、脂质和DNA损伤可为阿尔茨海默病和PND等神经退行性疾病的发生提供易感条件。多项研究已证实，手术刺激可导致动物模型出现认知受损，同时伴有大脑中氧化应激增加、线粒体功能障碍和神经营养蛋白水平降低，尤其是在海马体内，海马体是记忆形成和学习的关键区域[17‑18]。而电针可通过作用于不同途径抑制氧化应激，改善认知功能。核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2‑relatedfactor2,Nrf2）是细胞抗氧化防御的关键调节因子，激活Nrf2是增加超氧化物歧化酶活性，发挥抗氧化作用的一种有效策略。Tong等[19]发现，电针干预通过增强海马Nrf2、Sirtuin1和血红素加氧酶‑1的表达来降低海马活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）水平和炎症反应，进而改善大鼠的认知缺陷。此外，电针预处理的小鼠在手术后表现出认知能力的改善和端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscriptase,TERT）线粒体定位的增强。TERT是维持端粒酶活性的关键成分，其从细胞核到线粒体的易位是降低ROS水平，保护细胞免受氧化损伤的有效机制。Wang等[20]发现，手术可诱导老年小鼠海马端粒酶活性使TERT和超氧化物歧化酶水平下降、ROS和丙二醛水平升高，而电针干预可逆转上述改变，且电针的治疗效果可被TERT特异性敲除而降低，表明电针改善PND与维持TERT活性，发挥抗氧化应激相关。这些发现表明，抑制氧化应激是电针缓解PND的重要机制。2.3减轻神经元损伤、提高突触可塑性神经元构成了认知功能的基础，麻醉和手术可引起中枢神经元损伤，进而导致PND的发生。Wang等[21]发现，在股骨骨折术后PND模型中，麻醉组和手术组认知功能表现均明显降低，同时伴随神经元损伤和海马炎症反应；而电针干预组在改善认知功能的同时，明显减轻海马炎症反应和神经元损伤；结果显示，电针减轻PND的作用机制与减轻神经元损伤相关。IL‑12p70作为一种异二聚体细胞因子，由两个独立产生的亚基IL‑12p35和IL‑12p40组成，IL‑12p70在神经元细胞系和原代海马神经元中均发挥有效的神经保护作用，是维持认知功能正常的重要因素，而电针可上调IL‑12p70表达，进一步通过IL‑12p70调控磷脂酰肌醇3激酶‑蛋白激酶B‑B细胞淋巴瘤/白血病‑2轴诱导神经保护作用[22]。此外，神经元作为高度依赖线粒体的高能代谢细胞，线粒体功能障碍不仅可以直接影响神经元能量供应，还可通过产生ROS引起氧化应激和神经炎症损伤神经元[23]。因此，线粒体是PND病理过程的关键启动因子，减轻线粒体损伤可成为改善PND的有效方法，而针刺在抑制线粒体损伤方面具有重要作用。首先，麻醉和手术可引起海马体神经元细胞内钙超载并介导线粒体损伤，而电针预处理可抑制海马神经元钙超载、改善线粒体损伤[24]。其次，电针可通过调控线粒体自噬调节线粒体功能。线粒体自噬作为稳定线粒体的重要机制，包括泛素依赖性和泛素非依赖性途径。其中，泛素依赖性途径主要与磷酸酯酶与张力蛋白同源物诱导激酶1/Parkin通路相关，而泛素非依赖性途径则与微管相关蛋白轻链3结合线粒体外膜上Nip3、B细胞淋巴瘤/白血病‑2相互作用蛋白3和Funl4结构域蛋白1相关[23,25]。在泛素依赖性途径中，电针通过激活Pink1/Parkin介导的线粒体自噬清除受损线粒体，进而减轻神经元损伤，改善认知功能[26]。而在泛素非依赖性途径，电针可通过调控Funl4结构域蛋白1相关信号通路抑制线粒体自噬发挥神经保护作用[27]。上述研究结果的不同表明，线粒体自噬在电针改善PND的作用中具有复杂性，一定程度的激活线粒体自噬可通过清除受损线粒体发挥神经保护作用，而过度激活的线粒体自噬则促进PND的发生，如何通过电针调控线粒体自噬发挥神经保护作用尚需进一步研究。此外，线粒体未折叠蛋白反应作为稳定线粒体的另一重要机制，与七氟烷暴露介导发育大脑中线粒体功能变化，进而导致兴奋性突触传递改变相关[28]。然而，线粒体未折叠蛋白反应在针刺改善PND中的作用尚未揭示。综上，线粒体在针刺减轻认知功能中具有重要作用，深入研究针刺调控线粒体的作用机制，充分发挥其神经保护作用将会是后续研究的重要方向。突触对于传输、处理和存储信息至关重要，如突触蛋白可协助正常的神经递质释放和突触传递，进而维持正常认知功能。手术和麻醉可导致突触蛋白减少、改变突触可塑性，进而导致认知功能障碍。例如，阿尔茨海默病转基因小鼠模型剖腹探查术后突触后致密区95（postsynapticdensity‑95,PSD‑95）和突触素（synaptophysin,SYN）水平下降，同时认知障碍加重[29]。而暴露于高浓度七氟烷也会导致大鼠海马区突触结合蛋白表达水平降低，突触前神经递质释放减少，以及突触传递效率降低，导致记忆损伤[30]。因此，改善突触可塑性是改善PND的有效方案。而针刺对调节突触可塑性具有积极作用。付勤等[31]发现，电针刺激胰俞穴、内庭穴、后三里穴可改善糖尿病认知减退大鼠的学习和记忆，其机制与调节海马Map2k7、Pla2g4e、SYN和PSD‑95蛋白表达，提高突触可塑性相关。Cai等[32]研究同样证明，电针治疗可通过上调阿尔茨海默病小鼠的SYN和PSD‑95以改善学习记忆和突触可塑性，并减轻神经炎症和突触的超微结构降解。然而，目前有关针刺调控突触可塑性改善PND的基础及临床研究较少，仅认知相关疾病的研究提供了间接证据，这也为深入研究针刺是否通过提高突触可塑性改善PND提供了方向。2.4调控表观遗传表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（non‑codingRNA,ncRNA）和RNA甲基化。其中，DNA甲基化和组蛋白修饰与转录相关，而ncRNA和RNA甲基化影响转录后基因调控和蛋白质合成[33]。这些基因对中枢神经的长期记忆形成和认知过程至关重要。微RNA（microRNA,miRNA）是与蛋白质编码信使RNA的3'‑UTR互补序列结合的小ncRNA，在神经元发育、神经可塑性中具有重要作用。近年来，一些研究表明miRNA参与PND的发生、发展。miRNA‑124是大脑中含量最丰富的miRNA之一，在调节神经发育和维持小胶质细胞处于静息状态中起着关键作用。miRNA‑124的异常表达可导致小胶质细胞活化和应激下炎症介质的释放，进而介导PND的发生、发展。Chen等[34]发现，电针改善PND症状的机制与特异性增加下丘脑和海马体中miRNA‑124表达，降低术后小胶质细胞活化相关炎性因子释放相关。同时，电针还可调控miRNA‑146a表达，miRNA‑146a作为先天免疫反应的关键调节因子，在PND的神经发病机制中具有重要作用[35]。另有研究发现，电针百会穴和神庭穴可改善局灶性大脑中动脉栓塞大鼠模型学习记忆能力，其机制与miRNA‑664‑3p表达下调相关，而miRNA‑664‑3p与细胞质膜跨膜运输、细胞与环境的相互作用以及细胞通讯等相关，被认为可能是电针对基因表达调控研究中具有潜在价值的分子生物学标签[36]。此外，组蛋白乙酰化在调节神经基因表达、诱导神经元活动的基因启动子中广泛存在。沉默信息调节因子1（silenceinfor‑mationregulator1,SIRT1）是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶。SIRT1通过组蛋白和非组蛋白的去乙酰化参与神经保护。麻醉和手术后异常的小胶质细胞激活会导致突触和树突棘的损伤增加，从而导致认知障碍；而这些影响可被SIRT1疗法逆转，激活SIRT1可下调海马体中的tau蛋白乙酰化和高磷酸化水平，从而减缓老年PND模型的认知能力下降[37‑38]。针刺同样通过上调SIRT1改善PND。高国强等[39]发现，针刺通过上调SIRT1表达促进脑卒中大鼠神经功能的恢复、改善预后。通过明确这些ncRNA在中枢神经系统产生中的变化，可以更好地了解PND发生的神经生物学机制及针刺干预的作用机制。2.5调控微生物群‑肠‑脑轴肠道菌群通过多途径与中枢神经系统交互，并影响中枢神经功能。肠道微生物是体内的关键调节因子，麻醉和（或）手术诱导的炎症可破坏肠道微生物及其代谢物组成，进而破坏肠‑脑轴，导致认知功能受损[40]。Wei等[41]发现，PND患者术前肠道菌群丰度发生变化，厚壁菌门丰度降低，变形菌门丰度增加。补充特定益生菌（双歧杆菌）调节肠道微生物群组成可明显降低PND的发生率[42]。因此，靶向调节肠道菌群及其代谢物已成为目前研究PND防治的热点方向。谭春霞等[43]表明，针刺对主观认知功能下降患者的临床改善与调节肠道菌群变化相关，针刺治疗降低变形菌门（大肠埃希菌‑志贺菌和克雷伯菌）丰度，增加拟杆菌门（拟杆菌）和厚壁菌门（瘤胃球菌科）丰度。而拟杆菌门（拟杆菌）和厚壁菌门产生的短链脂肪酸可通过微生物‑脑‑肠轴改善PND[44‑45]。此外，麻醉和（或）手术引起认知改变与关键屏障（如血脑屏障和肠道屏障）的通透性变化相关。屏障通透性变化允许炎症介质进入血液及中枢神经系统，加剧海马炎症并导致PND。而电针刺激可通过调节肠道菌群改善血脑屏障和肠道屏障功能障碍来减少海马的炎症反应，从而缓解PND[44]。3穴位与操作参数的选择针刺穴位的选择决定了针刺治疗效果，故穴位的选择是针刺有效改善PND的一个关键参数。依据中医理论，穴位选择体现了“经络所过，主治所及”和“病位所在，主治所在”的原则。一项基于数据挖掘分析针刺治疗认知障碍选穴规律的研究表明，使用频次较高的前三位穴位为：百会穴、神庭穴、四神聪穴；关联分析显示，最常见组穴为百会穴‑神庭穴，而置信度最高的组穴为百会穴‑四神聪穴[46]。目前针刺治疗认知障碍的核心穴位选择为“百会穴‑四神聪穴‑内关穴‑神庭穴”。一项纳入11项临床试验的荟萃分析发现，电针预先刺激百会穴和神庭穴可降低全关节置换手术患者PND发生率，其机制与降低神经元特异性烯醇化酶、IL‑1β和TNF‑α水平、提高认知功能相关[47]。Zhang等[48]也发现，百会穴和内关穴作为针刺治疗神经认知功能障碍的常见穴位，可明显降低IL‑6、TNF‑α等促炎性细胞因子表达，有效减少全麻患者术后PND的发生。针刺时机作为影响针刺治疗效果的另一因素，包括术前、术中和术后以及3种治疗时间的组合，其中术前预先针刺是目前围手术期针刺研究的常用方案[48‑49]。电针治疗的刺激频率和持续时间也是影响针刺治疗效果的重要因素，目前电针刺激方案普遍采用较低频率（1、2、10、15Hz），然而现有研究中电针治疗的刺激持续时间却因研究而异。Tu等[50]研究中以频率为2Hz/10Hz密集波针刺四神聪穴和百会穴30min（每天3次、手术前连续3d），可上调miRNA‑124和miRNA‑146a的水平，降低TNF‑α、IL‑6和IL‑1β等促炎性细胞因子水平，保护老年髋关节置换术后患者的认知功能。而万义芹等[51]发现，相比于对照组，于麻醉诱导前30min给予频率2Hz/100Hz疏密波刺激足三里穴和内关穴，能明显降低全麻下行输尿管激光碎石术的老年患者PND的发生率，其机制可能与维持术中血流