骨形态发生蛋白Smad信号通路在儿童神经发育性疾病中的作用及研究进展总结2026

骨形态发生蛋白/Smad信号通路在儿童神经发育性疾病中的作用及研究进展总结2026骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticproteins，BMP）在体内与其受体结合后，激活Smads蛋白，启动信号转导通路，动态调控神经发育过程。BMP/Smad信号通路在脊椎动物神经发育过程中起重要作用，特别是在儿童神经发育过程中调控神经管背腹模式建立、神经嵴细胞（neuralcrestcells，NCCs）的分化、神经元迁移与突触形成等过程中发挥非常重要的作用。现重点对该通路在神经发育过程及儿童神经发育性疾病中的作用及分子机制研究进展进行综述，旨在阐明该通路与儿童神经发育性疾病的因果关联，为其早期诊断、靶向治疗及防控提供新的理论依据和治疗策略。1、BMP/Smad信号通路及其在神经发育过程中的作用BMP信号通路通过配体-受体复合物形式来动态调控神经发育过程，其核心成员主要包括BMP配体、BMP受体（BMPreceptor，BMPR）和Smads蛋白等。BMP家族有43个成员，相对分子质量为11000~16000，经过水解加工形成二硫键连接的具有活性的同源/异源二聚体，如BMP-2/7和BMP-4/7。BMP单体由信号肽、前功能区和成熟肽3个部分组成，其结构为扁平弧形，包括1个α螺旋和2对反向平行的β片层结构。每个单体均包含1个由7个半胱氨酸残基组成的有序序列，其中6个半胱氨酸残基相互形成3个单体结构内部的二硫键，通过一个特征性的“半胱氨酸结”基序来维持单体结构，剩下的1个半胱氨酸残基则参与形成两单体之间的二硫键以稳定双聚体结构［1］。根据氨基酸序列的相似性，BMPs可分为不同亚组，如BMP2/4、BMP5/6/7/8、BMP9/10和BMP12/13/14等。BMP在高尔基体经弗林蛋白酶切割后，依赖脑内Ras相关蛋白8三磷酸鸟苷酶等调控的囊泡运输，通过组成型分泌途径释放至胞外，参与骨骼、脂肪、肾脏、肝脏及神经系统等发育过程［1-2］。BMP广泛存在于猪、牛、羊、兔、鼠及人胚胎、血细胞、肾和脾脏等组织中，物种间高度保守，人BMP2/4/7与猩猩同源性约为99%，与啮齿类约为89%。各亚型在物种间表达略有差异，如BMP2/4在人、非人灵长类和啮齿类的胚胎神经管背侧均高表达，主导背腹轴分化［3-4］。BMPR为丝氨酸/苏氨酸激酶受体，包括1型活化素受体样激酶（activinreceptor-likekinase，ALK），如ALK2、ALK3、ALK6等,和2型受体［BMPR2及活化素受体2型（activinreceptortype2，ACTR2），如ACTR2A、ACTR2B］。下游受体Smads蛋白家族是一组独特的细胞内相关蛋白，其激活从细胞质易位到细胞核内，与转录因子一起激活或抑制转录，调控靶基因的表达。Smads含有400~500个氨基酸，有3个亚型：受体调节型Smads（thereceptor-regulatedsmads,R-Smads，如Smads1/2/3/5/8）、共同介导型Smad（thecommon-mediatorSmads,Co-Smad，如Smad4）和抑制型Smads（theinhibitorySmads,I-Smads，如Smads6/7），每一种均有其独特的作用。R-Smads的N端含mad同源结构域1（madhomology1domain，MH1），负责与DNA结合，C端含MH2域，介导蛋白质之间的相互作用。BMP可结合BMPR2后招募BMPR1，激活的BMPR1磷酸化R-SmadsC端的丝氨酸-丝氨酸-任意氨基酸-丝氨酸（serine-serine-X-serine，SSXS）基序，后者与Smad4形成异源三聚体进入细胞核，通过MH1域结合靶基因启动子，调控基因表达［1,5］。此外，I-Smads通过2种方式限制BMP诱导的Smad信号传导：与激活的BMPRⅠ发生物理性相互作用，并与R-Smads竞争结合位点；与R-Smads结合，阻止R-Smad与Co-Smad复合物的形。BMP/Smad信号通路在神经管发育过程中发挥非常重要的调控作用。BMP由神经管背中线的顶板分泌，通过扩散形成浓度梯度，呈现腹侧较高、背侧较低的特点［6］。在原肠胚阶段，BMP配体浓度梯度呈现腹侧较高而背侧较低，这种从腹侧至背侧的BMP浓度梯度的建立依赖于胚胎中表达于背侧的BMP抑制蛋白，如头蛋白（noggin,NOG）、腱蛋白和卵泡抑素等。但随着神经发生过程中强烈的细胞迁移，最初胚胎中BMP浓度梯度从腹侧到背侧的高到低转变为从低到高。高浓度BMP推动背侧神经祖细胞分化为特定背侧中间神经元（dorsalinterneuron，DI），如DI1、DI2和DI3等；低浓度则诱导腹侧神经祖细胞分化为腹侧中间神经元。研究发现，BMP/Smad通路关键基因过表达导致背侧神经元扩增，而敲除或抑制该通路则导致背侧细胞分化异常［6］。BMP信号通路还参与NCCs的分化，与无翅整合位点家族蛋白（wingless-relatedintegrationsite，Wnt）、成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactors，FGFs）等信号分子协同作用，调节NCCs的诱导、迁移、增殖和分化等过程。如介导后脑NCCs凋亡并诱导其分化为交感神经元［7-8］。在脊髓发育中，BMP信号通路在脊髓背侧区域神经细胞的塑造起关键作用，并与腹侧音猬因子（sonichedgehog，Shh）信号形成拮抗，确保背腹轴神经元类型的精确排布，其信号缺失会导致背侧细胞分化异常。此外，在轴突形成过程中，BMP7参与神经回路的建立，对神经元之间神经连接发挥重要作用［8］。2、BMP/Smad信号通路与儿童神经发育异常2.1神经管畸形（neuraltubedefects，NTDs）BMP/Smad信号通路异常与NTDs发生直接相关，过度激活会破坏神经管闭合及背腹轴细胞排布。Bmp2基因通过维持神经管背侧及间充质细胞增殖，调控头部神经管闭合。其剂量依赖性功能异常（杂合或纯合敲除）可导致神经管开放、神经组织发育停滞及间充质凋亡增加，甚至胚胎致死。BMP4突变（如S91C、T225A）可破坏前肽加工或成熟蛋白活性，在开放性脊柱裂患者中作为易感因素，需与其他遗传变异协同致病。p21激活激酶2（p21-activatedkinase2，Pak2）基因缺失通过异常激活BMP4/5-Smad9信号轴，抑制背外侧铰链点（dorsolateralhingepoint，DLHP）形成，扰乱中胚层分化轨迹导致前脑及脊柱细胞丰度降低［9］。最新研究也进一步阐明了小脑锌指蛋白2（zincfingerproteinofthecerebellum2，Zic2）基因缺陷通过双重机制致脊柱裂，即BMP/Smad通路过度激活导致DLHP缺失，同时RAS同源基因家族成员A（RAShomologgenefamilymemberA，RhoA）异常引发神经上皮肌动球蛋白积聚，两者共同阻碍神经管闭合［10］。BMP/Smad信号通路经典拮抗剂NOG，其突变（如G92E）可协同其他变异引发开放性脊柱裂［11］；其新型抑制剂含SWI2/SNFATP酶与MuDR转座酶结构域型锌指蛋白4（zincfingerSWI2/SNFATPasesandMuDRtransposases-typecontaining4，Zswim4），通过招募Cul2-Elongin泛素连接酶复合体，促进核内Smad1降解以调控BMP信号通路。敲除Zswim4可致胚胎腹部化及头部发育缺陷，且表型呈剂量依赖性［12］。近期多项研究表明，环境因素如微重力、营养素如肌醇等，均会通过BMP/Smad信号通路对神经管发育产生影响。模拟微重力（simulatedmicrogravity，SMG）处理人脑海马体类器官可破坏依赖N-钙黏蛋白的黏着连接，致使神经上皮组织紊乱，并通过改变BMP/Smad信号通路诱发NTDs。单细胞测序显示，SMG特异性扰乱神经干细胞亚群的BMP信号传递，导致细胞增殖异常［13］。同时，研究发现在NTDs高发人群中，孕妇及胚胎组织肌醇水平显著降低，表明肌醇缺乏增加了NTDs易感性［14］。实验证实，碳酸锂诱导或无肌醇培养的NTDs小鼠及神经干细胞模型中，Bmp2、Bmp4等相关基因mRNA水平及Smad1/5/8磷酸化显著增强，而补充肌醇则可抑制Smad1/5/8磷酸化［15］。因此，BMP/Smad信号通路在NTDs发生过程发挥重要作用。

2.2Mowat-Wilson综合征（Mowat-Wilsonsyndrome，MWS）

MWS是由锌指E盒结合同源盒2（zincfingerE-box-bindinghomeobox2，Zeb2）基因功能缺失解除了对BMP/Smad信号通路的转录抑制而引起的常染色体显性遗传病［16］。Zeb2基因编码的转录抑制因子Zeb2，在胚胎发育中通过调控NCCs的分化发挥核心作用［17］。Zeb2通过抑制BMP信号通路关键配体的转录，维持NCCs分化程序的稳态。在人类胚胎干细胞衍生的神经嵴模型中，ZEB2蛋白N端结构域突变可导致其与核小体重塑和去乙酰化酶复合物（nucleosomeremodelinganddeacetylasecomplex，NuRD）的结合能力丧失，进而解除对BMP信号通路的转录抑制［18］。这种表观遗传调控失衡引发BMP信号异常激活，最终导致NCCs向成骨细胞、外周神经元及胶质细胞的分化障碍——这为解释MWS患者颅面畸形和神经功能缺陷提供了分子基础。值得注意的是，应用BMP抑制剂可部分逆转ZEB2缺陷引起的基因表达紊乱和细胞分化异常，提示调控BMP通路可能成为MWS的干预靶点。然而，BMP抑制剂对携带ZEB2突变患儿的临床转化价值仍需进一步验证，包括其对神经发育远期结局的影响及潜在不良反应评估。

2.3雷特综合征（Rettsyndrome，RTT）RTT与X染色体上甲基CpG结合蛋白2（methylCpGbindingprotein2，MECP2）基因突变相关，其核心机制为MeCp2功能缺失导致BMP/Smad信号通路过度激活，导致星形胶质细胞异常增殖及成熟缺陷［19］。MECP2编码MeCP2蛋白，可能通过DNA甲基化修饰和抑制转录来调控BMP/Smad信号通路。Caldwell等［20］研究结果显示，RTT模型中BMP信号过度激活，伴随星形胶质细胞数量大幅增加，外源性BMP刺激会使RTT相关分子标志物表达上调。MeCp2功能缺失，使R-Smads磷酸化水平异常升高，干扰神经发育相关基因表达网络，破坏神经祖细胞增殖-分化平衡，阻碍谷氨酸能神经元生成，星形胶质细胞比例增高。抑制BMP信号通路能部分逆转异常表型，促进神经祖细胞向谷氨酸能神经元分化，降低星形胶质细胞异常分化发生率［21］，揭示了BMP信号通路在RTT神经发育障碍中的调控作用，为靶向治疗提供依据。

2.4脆性X综合征（fragileXsyndrome，FXS）FXS是一种由脆性X智力低下基因1（fragileXmentalretardation1，FMR1）扩增，编码的脆性X智力低下蛋白（fragileXmentalretardationprotein,FMRP）功能丧失，导致经典与非经典BMP/Smad信号通路失调引发突触可塑性异常的疾病。FMRP是RNA结合蛋白，通过调控BMPR2信使RNA翻译，在神经发育关键期维持突触可塑性、神经元成熟及神经网络同步化；其缺失导致BMPR2表达上调，激活非经典BMP信号通路——LIM结构域激酶1（LIMdomainkinase1，LIMK1）磷酸化丝切蛋白（cofilin,CFL），驱动肌动蛋白异常重组［22］(图1）。这一机制在人类FXS患者前额叶皮质中得到验证，表现为BMPR2及磷酸化Cofilin水平显著升高；在果蝇和小鼠模型中，抑制BMPR2或LIMK1活性可逆转神经元树突棘密度增加［23］。此外，BMP失调通过经典途径影响神经发育，FXS神经元中，BMP/Smad信号通路过度激活导致神经突生长迟缓，细胞增殖增加，抑制该通路可挽救表型［22］。最新研究发现经典BMP/Smad信号通路过度激活上调氧化磷酸化等代谢通路，通过胶质-神经元微环境干扰抑制性突触成熟；条件性敲除Smad4可改善小鼠癫痫易感性及代谢异常。值得注意的是，FXS星形胶质细胞早期BMP信号激活可能通过负反馈在后期部分代偿，但已导致突触发育不可逆损伤［24］。这发现揭示了早期干预的重要性，并为不同发育阶段治疗策略提供依据。

2.5天使综合征（angelmansyndrome，AS）AS是由15号染色体上的泛素蛋白连接酶E3A（ubiquitinproteinligaseE3A，UBE3A）基因功能丧失引发BMP信号过度激活的疾病。UBE3A编码UBE3A蛋白酶，该酶通过泛素化修饰BMPR1（如果蝇Thickvein/Tkv、人类ALK3），促进其蛋白酶体降解，从而抑制突触前BMP信号传导，调控突触可塑性与结构重塑［25］。果蝇中，Ube3a缺失导致Tkv积累、BMP信号过度激活，引发神经肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）突触消除失败；人类UBE3A通过相同途径降解ALK-3以维持突触稳态。Furusawa等［26］发现，Ube3a依赖驱动蛋白运输至突触前末端，AS相关错义突变（如D313V）因破坏驱动蛋白结合，导致Ube3a定位失败，解除对BMP信号的抑制，最终引发突触内吞障碍及神经回路异常；抑制BMP/Smad通路可改善Ube3a突变体的突触缺陷，证实BMP信号持续激活是AS核心症状的关键病理基础。值得关注的是，UBE3A的剂量失衡与AS密切相关，提示靶向抑制BMPR或修复UBE3A突触前定位（如增强驱动蛋白互作），有望成为干预AS的有效策略。

2.6孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）ASD病因复杂，近几年研究发现，其发生与BMP/Smad信号通路异常关系密切相关。突触作为神经元间或神经元与效应细胞间信息传递的关键结构，在神经回路的形成、功能维持及信息处理发挥重要作用，其形成过程受BMP/Smad信号通路调控［27-28］。研究表明，果蝇神经连接蛋白4（drosophilaneuroligin4，DNlg4）通过维持NMJ突触前Tkv蛋白水平，正向调节BMP信号以促进NMJ突触的生长。DNlg4功能丧失会导致Tkv蛋白减少、突触小体数量下降及传递效能受损，进而引发运动活性降低［29］。FMRP缺失会诱导BMPR2表达增加，激活LIMK1介导的肌动蛋白重组，促进神经突生长和突触形成异常［23］。此外，ASD的发生也与Ube3a剂量增加相关。Ube3a过表达会过度抑制BMP信号，降低Smad磷酸化水平，导致突触前结构过早消除及突触内吞功能受损，这与ASD患者及模型小鼠中观察到的感觉异常（如痛觉减退）表型相似［25-26］。这些发现揭示了BMP/Smad信号通路在突触形成中的关键作用，为理解ASD神经回路异常的分子机制提供了新视角。因此，BMP/Smad通路异常激活或抑制通过3类核心机制参与疾病的发生（表1）：一是神经管发育障碍：通路失衡破坏神经管闭合及背腹轴细胞排布，导致NTDs；二是非神经元细胞发育和功能障碍：干扰NCCs及胶质细胞的分化与功能，如MWS；