【阿霉素引起的心脏毒性研究的国内外文献综述3700字】

阿霉素引起的心脏毒性研究的国内外文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u8057阿霉素引起的心脏毒性研究的国内外文献综述 1321651.1氧化应激损伤 1128411.2细胞凋亡 242751.3线粒体损伤 213451.4铁代谢紊乱 3106891.5钙稳态失调 3239891.6微小RNA（microRNAs）的作用 396461.7其他因素诱导的阿霉素心脏毒性的发生 420世纪60年代初，阿霉素从产生色素的链霉菌中分离出来，属蒽环类抗生素家族[23-25]。阿霉素和相关的蒽环类抗生素在癌症治疗中起着核心作用，因为它们在治疗多种肿瘤，如乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些类型的白血病都有疗效[26]。与大多数癌症治疗一样，阿霉素很少单独使用，常与其他抗肿瘤药物如紫杉烷、铂类药物、氮芥类似物、氟嘧啶等联合使用。然而，临床实践中发现蒽环类药物可产生不可逆的甚至危及生命的心脏损伤，严重制约了其临床使用[2]。阿霉素心脏毒性的临床表现主要包含各种类型的心律失常、急性心包膜及心肌炎、急性高血压反应、充血性心力衰竭甚至死亡。Hoff等人通过对4018例使用阿霉素进行肿瘤化疗患者的病历进行回顾性分析，发现药物性充血性心力衰竭的总发生率为2.2%（88例），且随着阿霉素药物累积量的增加，充血性心力衰竭的风险会持续增加[27]。宏观上看，阿霉素心脏毒性的特征是心脏扩大，所有心房扩张，双心室可见附壁血栓[28]。在显微镜下观察显示心肌间质纤维化，肌纤维丢失，心肌细胞出现微空泡化[29]。阿霉素致心脏毒性的机理研究已近60年，但仍未彻底阐明，目前提出的机制主要包括氧化应激损伤、细胞凋亡、线粒体损伤、铁代谢紊乱、细胞内钙离子稳态失调等。1.1氧化应激损伤氧化应激损伤是解释阿霉素导致心脏毒性的复杂病理生理的最常见机制之一[30,31]。脂质过氧化反应心肌损伤是由活性氧（ROS）产生增加引起的，而ROS可诱导不同形式的心肌细胞死亡（凋亡或坏死）[30]，包含超氧化物（O2−）、单态氧（O2）等形成进而导致心肌细胞受损[30,32-35]。阿霉素的化学结构中含有醌自由基，可还原为半醌自由基，这是一种不稳定的代谢物，可与分子氧（电子受体）反应并迅速还原为母体化合物。这种氧化还原循环导致线粒体内形成超氧阴离子自由基，引起心脏毒性[30-33,36,37]。其他形式的阿霉素诱导心肌ROS生成包括生成一氧化氮合酶（NOS）途径[38]。阿霉素直接结合内皮NOS（eNOS）还原酶结构域，导致其半醌自由基水平下降，与氧反应产生超氧化物，从而使一氧化氮（NO）生成增多，加重心肌细胞损伤。有研究发现，在低阿霉素浓度下，eNOS信号是阿霉素降低的主要途径。与此同时，DOX-eNOS相互作用完全改变了酶的正常功能，并将其转化为一种强大的超氧化物发生器[39]。另一项研究显示，在eNOS敲除小鼠模型中，使用阿霉素进行干预后ROS生成减少，心功能得以保存，死亡率降低，而心肌细胞特异性eNOS过表达增强了心脏对阿霉素的病理反应[40]。总而言之，这些研究证实了氧化应激在阿霉素心脏毒性中起重要作用。1.2细胞凋亡细胞凋亡（Apoptosis），作为机体自然生长和发育的一部分，它发生在多细胞生物体内，是一种细胞生理性的死亡方式。阿霉素可通过不同的机制导致细胞凋亡，在急性和慢性心脏毒性中已得到广泛研究。如上所述，其中一种途径涉及ROS的产生和氧化机制，这与细胞凋亡途径有关系[30]。氧化应激的增加已被证实会促成细胞凋亡，而抗氧化剂已被证明会抑制这一过程[41]。此外，转录因子核因子激活的B细胞κ-轻链（NF-κB）在阿霉素治疗的新生大鼠心肌细胞通过直接激活凋亡基因，包括Fas、FasL、原癌基因c-Myc、p53等产生促凋亡效应[42-44]。阿霉素同样会影响半胱氨酸天冬蛋白酶的活性，通过对原代培养的大鼠心肌细胞和动物模型的大鼠心脏实验表明阿霉素治疗可通过激活Caspase-3活性诱导细胞凋亡。以上研究均提示细胞凋亡在阿霉素心脏毒性的进展中起重要作用[45]。1.3线粒体损伤线粒体，是一种圆形或椭圆形，大小为0.5~10um的双层膜结合细胞器。主要功能是以ATP形式产生大量能量，供给细胞使用，是一种重要化学能来源的细胞器。不同细胞的线粒体数量变化很大，例如，在人类，红细胞不包含任何线粒体，而肝细胞和肌肉细胞可能包含数百甚至数千个线粒体。线粒体不同于其他细胞器，它们有两个不同的膜和一个独特的基因组，并通过双分裂繁殖。线粒体除了产生能量外，还为细胞信号活动储存钙，产生热量，并介导细胞凋亡。有证据表明，线粒体损伤在阿霉素心脏毒性中起决定性因素。第一：一些实验模型表明，阿霉素抑制线粒体呼吸，包括小鼠诱导的多能干细胞来源的心肌细胞[46]。Doroshow和Davies等人利用特定的电子传递链还原底物和抑制剂进行的研究表明，阿霉素氧化还原循环主要在线粒体呼吸链的复合物I（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶）上进行[47,48]，其结果是产生大量ROS，加重心肌细胞损伤。第二：线粒体DNA（mtDNA）分布改变会导致心脏结构的改变，包括充血性心力衰竭的发生[49]。阿霉素导致mtDNA的聚集并改变了它们的分布，也导致了mtDNA的消耗[50]。第三：由阿霉素引起的线粒体能量代谢和基因表达的持久变化可能与表观遗传学变化有关，已经证明，阿霉素处理的心肌细胞可导致编码脂肪酸β-氧化的基因的表达以及线粒体ATP产生酶的表达降低[51]。Jensen等人证明阿霉素心脏毒性可能与人口特征相关，许多基因多态性与心脏毒性增加相关[52]。尽管尚未直接证实，但可能提示表观遗传学是与阿霉素相关的累积和持续性线粒体功能障碍的关键因素。1.4铁代谢紊乱有研究证实，阿霉素能够改变铁的代谢，因为它对这种金属有很强的亲和力，从而形成铁-阿霉素复合物，反过来，与氧反应并触发ROS的产生[53]。铁-阿霉素复合体的形成进而可引起氧化应激，加重阿霉素心脏毒性。然而，在生理条件下，没有足够的游离铁与阿霉素相互作用，达到引起心肌病的必要程度[54]。还有一种理论认为阿霉素对铁代谢的影响是由于该药物干扰了细胞内运输和结合铁的蛋白质的活性。还有一项研究显示了铁质调节基因HFE（也被称为人类血色素沉着蛋白）耗尽的小鼠在阿霉素治疗后引起铁超载、线粒体损伤和死亡。铁质调节基因HFE蛋白负责调节循环铁的吸收[55]。因此，阿霉素治疗后心肌内游离铁的积累是阿霉素导致心脏毒性的影响因素之一。1.5钙稳态失调心肌细胞在收缩关系周期中的钙离子水平的精确控制对正常的搏动收缩活动是极其重要的[56]。钙离子稳态失调，导致细胞内钙浓度增加，可能介导阿霉素导致的心脏毒性的发生[31,34]。其中一个机制与阿霉素代谢有关，阿霉素通过其羰基的还原产生一种有毒的代谢物Doxorubicinol（DOXol），DOXol是阿霉素的代谢物，能够抑制钠-钙交换通道[57]。心肌细胞膜的钠/钾泵也受到DOXol的影响，DOXol会破坏钙流入心肌细胞肌膜所需的钠离子梯度[58]。因此，钙稳态失衡导致了心肌能量失衡和收缩功能减低。阿霉素的代谢物DOXol积累显著促进了钙稳态的失调，导致心肌损伤。保持钙离子稳态对于预防阿霉素诱导的心脏损伤是至关重要的。1.6微小RNA（microRNAs）的作用微小RNA（microRNAs）是内源性非编码RNA，通过对靶向RNA的切割或抑制翻译过程发挥重要的调控作用，并影响许多蛋白编码基因的输出，在许多人类疾病（包括癌症）中起重要作用[59]。与此同时，microRNAs表达水平具有疾病诊断和预后意义[60]。一些研究表明，阿霉素引起的心脏毒性与microRNAs的调节有关，如miR-34a,miR-34c，miR-208b,miR-215,miR-216b和miR-367在增加剂量的阿霉素给药时在大鼠心脏中上调。另一方面，在阿霉素治疗后，let-7g、miR-30a、miR-30c、miR-30e等其他microRNAs在大鼠心肌中表达下调，证实了阿霉素对microRNAs的调节作用[61,62]。1.7其他因素诱导的阿霉素心脏毒性的发生心肌结构的紊乱在阿霉素心脏毒性中可能起作用，肌动蛋白是一种巨型蛋白，是心脏肌节的关键成分，从M线延伸到Z线。这种蛋白质有多种功能，肌动蛋白完整性或功能的丧失与扩张型心肌病的发生有直接关系[63-65]。阿霉素引起的心脏毒性伴有肌节肌丝的紊乱和缺失，阿霉素通过激活蛋白水解途径诱导肌动蛋白的快速降解，导致心肌能量失衡[66]。此外，在基因表达方面，有研究发现阿霉素可下调心肌特异性蛋白，如收缩蛋白、线粒体蛋白、肌浆网蛋白等。阿霉素可诱导GATA-4（其是心脏发育中的关键转录因子）的消耗，GATA-4主要调控肌凝蛋白如肌球蛋白重链和肌钙蛋白I表达[67,68]，GATA-4的消耗也与细胞凋亡有关[69]，加重阿霉素引起心功能障碍。目前，对于阿霉素诱导的心脏毒性的机制研究尚未明确，需要进行全面的评估来探讨各因素直接的相互关系。图2-1阿霉素引起心脏毒性的分子机制[70]参考文献[1] 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