脓毒症病机专题知识课件

脓毒症(Sepsis)

前言：“Sepsis”源于希腊，指的是腐败与衰退的过程。历史上代表病原微生物及其产物引起发热、低血压MODS/MOF及死亡。近年，是指感染引起的SIRS即Sepsis.SIRS定义

(1991年)

SIRS+感染=Sepsis

MODS

(MultipleOrganDysfunctionSyndrome)脓毒症(Sepsis)重度脓毒症(SevereSepsis)脓毒性休克（SepticShock）MODS的概念

MODS是指在严重感染、创伤、大手术、病理产科、心肺复苏后，诱发全身炎症反应,引起机体同时或相继发生二个或二个以上器官功能障碍的一组临床综合征。

是危重病急救医学领域的重要内容。发病率据美国2001年报道，每年约有75万例脓毒症患者，其中22.5万例死于脓毒症相关的器官功能不全，超过了急性心梗，被认为是良性病的第一死因[1]。我国尚缺乏详细统计资料，据此推测，每年约有300万例患者。病死率

MODS病情凶险，病死率高，据国内外报道，脓毒症及其相关器官功能不全的病死率为30-50%，而MOF患者病死率高达56-77.8%。GordonR,etal.TheNewEnglandJouranlofMedicine,2001,(10):699-709Garcia-Lizana,-F,etal.Med-Clin-(Barc).2000;114suppl,3:99-103.Bilevicius.E,Braz-j-Infect-Dis.2001.5(3):103-110

巴塞罗那会议

—2002.10.2.西班牙

巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战

——呼吁全球支持，力图在5年内将Sepsis的死亡率减少25%MODS的特点

1、发病率高2、病情进展快，病情凶险病死率高总数超过急性心梗*3、病情可逆 一旦治愈，多不留有永久性器官损伤关于脓毒症的发病机理以往认为有：微循环障碍学说缺血/再灌注、氧自由基学说炎性细胞因子学说细胞凋亡学说胃肠学说近年,关于脓毒症发病机理的研究一脓毒症发病的基因调控机制LPS（入血）+LBP---复合体---CD14分子

膜上的Toll样受体（TLR4）(胞外段识别微生物；胞内段传达信号，激发C应答）将LPS信号下传。

1、TLR4在辅助受体MD2帮助下，

通过珞氨酸蛋白激酶，激活胞内连接蛋白MyD88,再通过磷酸化IL-1受体相关激酶（IRLK）TNF受体相关因子（TRAF6）

----等级联反应，激活AP-1、NF-KB，从而启动靶基因（TNF、IL-1、6、8）的转录和表达。2、LPS还可通过胞内受体—植物抗疾病样蛋白（NOd）转导信号，经一未知途径活化AP-1、NF-KB从而启动靶基因的转录和表达。

NF-KB(核因子-KB)转录因子：信号转导多发生在胞膜和胞浆中，通过某些调节蛋白作用进一步将信号转导到胞浆内，这些蛋白被称之。NF-KB：是C中重要的转录因子，存在于所有C中，广泛参与机体免疫、炎症、应激反应等生理、病理过程。NF-KB作用过程NF-KB是由P65和P50两个亚单位抑制因子（I-KB）连接而成的三聚体复合物。当蛋白激酶C磷酸化I-KB，抑制物I-KB由复合物中分离出，NF-KB及可由胞浆向胞核转移，然后NF-KB与其结合位点作用，启动多种C因子（TNFIL-1IL-6）的转录和翻译过程，从而诱导炎症激活。

有实验研究：LPS刺激的兔肺泡巨噬C，NF-KB活性明显，30min达高峰，4h渐。蛋白酶抑制剂对其有显著抑制作用。TLRS一型跨膜蛋白，其参与的信号转导均可活化NF-KB。TLR4与G-菌感染的敏感性有关。

TLR2与G+菌感染的敏感性有关，可能增加机体对致死性细菌感染的易感性。

TLR5的低水平可影响小鼠对鼠伤寒菌发挥正常反应。304医院今年一项研究——内毒素受体基因多态性与SIRS、Sepsis关系研究表明：1、LBPphe436Leu基因多态性与LPS炎症介质、烧伤后脓毒症预后、CD14表达无大关系。

2、CD14C-159T基因多态性与个体对脓毒症、MODS的易感性有关。TT基因型是预后不良的高危基因标志物。二脓毒症发病的免疫机制脓毒症时的免疫功能状态：

特异性免疫功能受抑制，非特异性免疫功能亢进。脓毒症时的免疫抑制和失控（一）是由于淋巴C（BC、TC、尤CD4C）、树突C）凋亡加速

影响抗体生成、吞噬活化、抗原递呈

（1）促炎因子（TNFFas配体）颗粒酶肾上腺皮质激素

激活C浆内caspase蛋白C凋亡大量C因子，降低机体免疫反应特异性免疫功能受抑制

（2）IL-1、IL-6，G-CSF

延缓白C凋亡

放氧自由基、弹性蛋白酶、水解蛋白酶通过损伤C膜直接破坏C

非特异性免疫功能亢进

病理损伤通过C凋亡、C坏死二途径特异性免疫非特异性免疫系统抑制系统亢进（剧烈的炎症反应）

TNF-a、糖皮质激素加速C凋亡而抑制caspase活化，有助于抑制C凋亡，从而预防或纠正C凋亡导致的免疫麻痹。

当今合乎逻辑的治疗——免疫刺激和抗炎治疗同时并举特异性免疫抑制非特异性炎症反应亢进

糖皮质激素具有强大的诱导淋巴C凋亡的作用。一般不主张用，除非有肾上腺皮质功能不全。α1胸腺肽：

（1）促进淋巴C分化成熟和单核C抗原递呈。（2）其中prothymosin-α直接抑制caspase,而阻止特异性免疫C凋亡。Windows:乌斯他丁：一种丝氨酸抑制剂。

抑制多种蛋白、糖、酯类水解酶活性；还可抑制凝血系统活化抑制炎症介质过度释放改善微循环和组织灌注脓毒症时机体的正常应激反应是抗炎机制的激活，且全身性抗炎反应占主导地位。

致命性推测免疫C和C因子具备

保护性三脓毒症与凝血紊乱以往认为凝血紊乱（DIC）是多脏衰的一衰，近年研究显示——

微血管内微血栓的存在是SIRS的主要特征之一，表明凝血紊乱参与了脓毒症的发生和发展。脓毒症时凝血系统紊乱的机制1、组织因子诱导凝血酶产生

凝血亢进

纤维蛋白原纤维蛋白2、全身生理性抗凝机制受损：抗凝血S

蛋白CS组织因子途径抑制S3、纤溶S受抑制，使微血栓清除迟缓（一）脓毒症时抗凝血酶（AT）系统脓毒症时AT至30%，原因：

⑴AT在凝血酶形成时不断被破坏，对抗凝血酶复合物的蛋白酶被消耗。（2）AT被PMN释放的弹性蛋白酶降解。（3）肝损伤及蛋白酶抑制剂的血管外渗出。（二）脓毒症时的蛋白C系统人类蛋白C是一个血浆丝氨酸蛋白酶，通过负反馈抑制机制控制凝血酶原转成凝血酶，而影响凝血功能。

⑴当凝血酶产生时，蛋白C即与内皮细胞表面膜蛋白A、血栓调解蛋白（TM）结合成生理性酶复合物可酶原形的蛋白C活化蛋白C

与辅因子蛋白S功能性地阻断了凝血酶的形成。（2）脓毒症时蛋白C消耗肝合成受阻血管渗出

（3）TNF-α等使TM、蛋白C受体

阻碍了蛋白C进一步活化血蛋白C水平蛋白C通路受损脓毒症时凝血系统紊乱TNF、IL-1等介导内皮C表达TF

启动外源性凝血AT-Ⅲ蛋白C系统受抑制

血液高凝DIC炎症介质对血液凝固的影响炎症介质促凝作用致炎因子TFPAI-1TMEPCR补体成分减少CI-酯酶抑制剂，增加接触因子、损伤C膜，增加促凝活性急性期反应蛋白α1-抗胰蛋白酶，CRP促进TF表达，C4b-蛋白S复合物限制蛋白C活性PMN弹力蛋白酶破坏AT-Ⅲ、CI抑制剂、TM，PMN聚集，阻塞血管床激活的内皮CP-选择素促进BPC聚集凝血活动的致炎作用凝血变化致炎作用凝血酶的形成促进P-选择素、E-选择素表达，PAF、组胺、缓激肽释放，BPC活化、PMN-内皮C相互作用抗凝血酶PGI2C因子合成，PMN聚集、粘附蛋白CE-选择素表达,C因子产生,PMN粘附TAFI激活破坏C5aBPC活化P-选择素促进PMN粘附内皮C激活促进PMN、单核C粘附，补体、致炎因子产生

因此：过度炎症反应和Sepsis时，高凝状态普遍存在

加之，内皮C损伤，内皮下胶原暴露，血小板粘附

微栓形成组织灌注↓MODS（三）组织因子途径抑制系统（TFPI）

TFPI作用机制：抑制凝血过程抑制组织因子/VIIa或Xa活化VIIa：通过活化蛋白受体或活化受体I诱导单核C表面的促凝血受体组织因子/VIIa：①可诱导吞噬C促炎性反应（吞噬需要VIIa激活端和组织因子胞浆端的参与）②活化自由基，II级MHC和粘附受体等。③参与其他炎性反应，如逆转单核C在内皮C表面由基底部向顶部移行。四.脓毒症与胃肠功能损伤发生率：100例感染性MODS中，46例有胃肠功能损伤，占46%胃肠—是MODS病机假说之一近年提出MODS发病机理的四个假说感染假说细胞因子假说微循环假说

肠道假说胃肠功能损伤包括——①运动功能的受抑制②屏障功能损伤——紧密连接破坏，通透性↑③肠道菌群紊乱，细菌、内毒素移位——

胃肠道是个特殊器官——隐藏于体内，又与外界相通

生理情况下，有500余种微生物相互拮抗，相辅相承微生态环境

胃肠是MODS的靶器官严重创伤休克感染肠道酸碱环境紊乱运动功能障碍通透性↑胃肠是MODS的启动部位1、肠道酸碱环境紊乱、运动功能障碍、通透性↑

抗生素应用敏感菌群杀灭致病微生物生长、紊乱、移位

肠源性感染（可为二次打击）

2、新近，上海有研究提出：

“肠-肝-肺”轴，可导致危重病人全身炎症反应失控MODS阻止肠源性细菌和毒素入血是救治的关键肠道缺血/再灌注致肠粘膜破坏细菌和毒素移位（器官、血），通过局部和全身炎症反应白C系统持续被激活，释放大量C因子SIRS失控MODS

关于脓毒症的诊断

2001年12月，由美国危重病学会SCCM）、

欧洲加强治疗学会（ESICM）等五个学术团体

在华盛顿召开了“国际脓毒症定义研讨会”

脓毒症诊断标准(2001)

（一）感染参数a：

已证明或疑似的感染，同时有下列某些征象b：

1

发热（中心体温>38.3℃或<36.0℃）

2

心率>90次/分或>不同年龄正常心率的2个标准差

3气促>30次/分

4意识状态改变

5明显水肿或液体正平衡>20ml/kg超过24小时

6高糖血症（血糖>110mg/dl或7.7mM/L）无糖尿史

（二）炎症参数：

1白细胞增多症（计数>12000/μL）

白细胞减少症（计数<4000/μL）

虽计数正常，但不成熟白细胞>10%

2C反应蛋白（CRP）>正常2个标准差

3前降钙素（PCT）>正常2个标准差

（三）器官功能障碍参数低氧血症（PaO2/FiO2<300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2小时）,肌酐增加≥0.5mg/dl凝血异常（INR>1.5或APTT>60秒）,血小板减少症（血小板计数<100000/μL）腹胀（无肠鸣音）高胆红质血症（总胆红质>4mg/L,或70mmol/L）（四）血流动力学参数低血压b（收缩压<90mmHg；平均动脉压<70mmHg，或成人收缩压下降>40mmHg,或按年龄下降>2标准差）混合静脉血氧饱和度>70%

b心排出指数>3.5L/min/m2

c,d（五）组织灌注参数高乳酸血症（>3mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑Marshall:1995提出MODS标准PAR（压力调整后心率）=心率x右房压（CVP）/平均血压当今治疗方案研究动向——1、早期目标指导的治疗（EarlyGoal-DirectedTherapy,EGDT）①控制炎症反应，减轻MODS——活化蛋白C抗炎症反应，阻止单核、内皮C致炎因子合成，↓白C组织因子合成与表达，阻止白C粘附。②组织氧合当今治疗方案研究动向——2。早期抗凝治疗炎症介质抑制抗凝物质激活外源性凝血高凝DIC抗凝——低分子肝素AT-III，活化蛋白C补充凝血物质加强纤溶——尿激酶活化蛋白C：为VitK依赖的丝氨酸蛋白酶，在蛋白S辅助下，使Ⅴa、Ⅷa失活，阻止凝血酶产生；还可抑制PAI-1，↑纤溶，控制微血管内凝血。24g/kg/h，连续输入96小时，↓Sepsis病死率由对照组的30.8%至24.7%当今治疗方案研究