凝血因子Ⅺ抑制剂在心血管疾病中的研究进展

凝血因子Ⅺ抑制剂在心血管疾病中的研究进展【摘要】凝血因子Ⅺ位于内源性凝血途径的放大节点，与病理性血栓形成密切相关，但对生理性止血的影响相对较小。因此，靶向凝血因子Ⅺ的新型抗凝策略近年来备受关注，被视为在维持抗栓效果的同时显著降低出血风险的潜在突破。目前，多种凝血因子Ⅺ/凝血因子Ⅺa抑制剂已进入Ⅱ~Ⅲ期临床试验。现有证据显示，在心房颤动卒中预防、骨科术后静脉血栓形成、肿瘤相关血栓、终末期肾病血液透析及中心静脉导管血栓等高血栓风险场景中，凝血因子Ⅺ抑制剂普遍表现出出血风险低、药代动力学稳定的特点，并在多数适应证中疗效可与传统抗凝药相当。然而，部分临床研究结果提示凝血因子Ⅺ抑制剂仍存在未达预期疗效或抗凝效果不佳的情况。因此，该文综述凝血因子Ⅺ/凝血因子Ⅺa抑制剂的现有研究进展，旨在明确凝血因子Ⅺ抑制剂在心血管疾病中的真实临床价值与应用前景。【关键词】心血管疾病；凝血因子Ⅺ；凝血因子Ⅺ抑制剂；抗凝治疗心血管疾病造成的全球疾病负担持续加重，其中血栓性事件是主要原因之一［13］。动静脉血栓的形成是血栓性事件的核心病理基础。尽管动脉与静脉血栓的发生机制存在差异，但二者均依赖凝血级联反应的持续激活及纤维蛋白血栓的形成［45］。在确保抗栓疗效的同时尽量减少对正常止血过程的干扰，是临床抗凝治疗面临的核心挑战。在凝血过程中，内源性途径通过多级级联反应维持凝血酶生成，其中凝血因子Ⅺ位于关键放大环节，可增强凝血反应并促进血栓形成［6］。尽管肝素、维生素K拮抗剂及直接口服抗凝药物已显著改善了血栓性疾病的管理，但传统抗凝策略仍存在治疗窗窄、药物相互作用多、监测需求大及出血风险高等问题［7］。在肾功能不全、机械瓣置换及高出血风险患者中，即便是直接口服抗凝药物亦难以实现理想的疗效与安全性平衡，因此更安全的新型抗凝策略亟需探索［810］。近年来的基础研究及流行病学研究证实，凝血因子Ⅺ水平与血栓风险呈正相关，而抑制凝血因子Ⅺ对正常止血过程影响有限［11］。这一生物学特征使凝血因子Ⅺ成为兼具有效性与安全性潜力的抗凝靶点，也推动了多类凝血因子Ⅺ抑制剂在不同临床场景中的研究。抑制凝血因子Ⅺ的策略主要包括作用于凝血因子Ⅺ与凝血因子Ⅺa的反义寡核苷酸（如fesomersen）、单克隆抗体（如abelacimab与osocimab），以及直接作用于凝血因子Ⅺa酶活性位点的小分子抑制剂（如asundexian与milvexian）［1112］。目前，这些治疗方法仍处于研究阶段，尚未在任何国家获批用于临床。本文旨在系统综述凝血因子Ⅺ抑制剂在心血管疾病中的研究进展，为未来临床研究及其应用提供参考。一、心房颤动患者中的栓塞预防近年来，针对内源性凝血途径凝血因子Ⅺ的抗凝策略成为心房颤动卒中预防研究的重点，其潜在优势在于可在疗效与出血风险之间实现更优平衡［13］。Piccini等［14］在PACIFICAF试验（临床试验注册号：NCT04218266）中系统评估了凝血因子Ⅺa小分子抑制剂asundexian在高危心房颤动患者中的疗效与安全性。该双盲研究纳入753例心房颤动患者，结果显示在房颤患者中，凝血因子Ⅺa抑制剂asundexian在每天20mg和50mg剂量下，几乎完全抑制Ⅺa因子，相较于标准剂量的阿哌沙班出血率更低。随后开展的OCEANICAF试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05643573）作为asundexian的Ⅲ期研究，由于在预防卒中或系统性栓塞方面未显示明显优势而提前终止［15］。进一步分析提示，在既往未接受口服抗凝治疗的患者中，asundexian与阿哌沙班的疗效差距较小；而长期使用直接口服抗凝药物的患者在换用凝血因子Ⅺa抑制剂后出现事件反弹，提示既往抗凝暴露可能显著影响凝血因子Ⅺ抑制策略的疗效。Ruff等［16］在Ⅱ期AZALEATIMI71研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04755283）中验证了全人源单克隆抗体abelacimab的临床潜力。该研究纳入1287例中高危心房颤动患者，患者每月仅需皮下注射1次，即可持续、近完全地抑制凝血因子Ⅺ活性，且大出血及临床相关非大出血事件较利伐沙班显著降低60%~70%。预设亚组分析显示，在同时接受抗血小板治疗的极高出血风险人群中，abelacimab仍保持与总体人群一致的安全获益，显著减少出血事件而不影响疗效［17］，提示其在复杂合并用药场景下仍具优势。目前尚未公布结果的研究包括LILACTIMI76（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05712200），评估abelacimab在不适合口服抗凝药物的高风险心房颤动患者中的疗效与安全性；以及LIBREXIAAF研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05757869），旨在评估口服凝血因子Ⅺa小分子抑制剂milvexian与阿哌沙班在心房颤动患者中的疗效与安全性。总体来看，凝血因子Ⅺ抑制剂在心房颤动患者卒中预防中展现出降低出血的潜力，但疗效受既往抗凝暴露影响，且不同种类药物疗效可能存在显著差异。二、骨科术后预防静脉血栓形成骨科手术，尤其是全膝关节置换术与全髋关节置换术，因患者血栓风险高，长期被用作新型抗凝剂的早期验证场景［18］。Büller等［19］在Ⅱ期临床试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT01713361）中发现，凝血因子Ⅺ的反义寡核苷酸（开发代号：ISIS416858）可靶向抑制凝血因子Ⅺ，显著降低全膝关节置换术术后静脉血栓栓塞症发生率，同时伴随更低的出血风险，提示降低凝血因子Ⅺ水平可能具有独特的安全优势。在另一项针对单克隆抗体osocimab的Ⅱ期研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT03276143）中，Weitz等［20］发现，术后给药（0.6~1.8mg/kg）的疗效与依诺肝素相当（非劣效），而术前给药（1.8mg/kg）则表现出显著优效性，提示给药时机对疗效具有重要影响。此外，ANT005研究（临床试验注册号：欧盟药品监管机构临床试验数据库，EudraCT201900375637）针对全膝关节置换术的结果显示，术后单次静脉注射abelacimab可产生剂量依赖性的血栓形成降低效果，显著优于依诺肝素组，且出血事件极少［21］。口服milvexian在AXIOMATICTKR（临床试验注册号：ClinicalT，NCT03891524）试验中亦显示出剂量依赖性的抗血栓效果［22］。最新公布的ROXIVTEⅠ（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05618808）及ROXIVTEⅡ研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT06454630）分别展示了两种靶向凝血因子Ⅺ不同结构域的全人源单克隆抗体的研究结果：可特异性结合凝血因子Ⅺ酶催化域的单克隆抗体REGN7508在预防术后静脉血栓栓塞方面优于依诺肝素，而结合于凝血因子Ⅺ的apple2结构域的单克隆抗体REGN9933则并不优于依诺肝素［23］。目前，靶向凝血因子Ⅺ的单域抗体KN060的Ⅱ期临床试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT06180889）仍在进行中，旨在评估不同剂量KN060在全膝关节置换术患者中预防静脉血栓栓塞症的疗效与安全性。总体来看，凝血因子Ⅺ抑制策略在骨科手术中显示出一致的抗血栓优势及更低的出血风险。无论是反义寡核苷酸、单克隆抗体，还是口服小分子抑制剂，多项Ⅱ期临床研究均证实其在全膝关节置换术/全髋关节置换术患者中具有剂量依赖性的静脉血栓栓塞症预防效果。三、肿瘤相关静脉血栓的抗凝治疗肿瘤相关血栓是肿瘤患者中常见且危害性极高的并发症。目前，常用抗凝策略仍以低分子肝素及直接口服抗凝药物为主［2425］。但由于肿瘤相关血栓患者常同时存在高血栓风险与高出血风险［2627］，其抗栓治疗仍是目前临床管理上的难点和痛点。在此背景下，凝血因子Ⅺ/凝血因子Ⅺa抑制剂成为潜在的替代方案。两项Ⅲ期临床研究MAGNOLIA（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05171075）和ASTER（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05171049）正在推进，旨在评估凝血因子Ⅺ抑制剂在高出血风险肿瘤患者中的安全性优势。此外，在肿瘤相关血栓中，中心静脉导管相关血栓也是高出血风险肿瘤患者的常见并发症。Pfeffer等［28］在Ⅱ期临床研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04465760）中发现，凝血因子Ⅺ单克隆抗体gruticibart可将血栓发生率从40.0%降至12.5%，且未增加出血事件，提示其在导管相关血栓预防中具有潜力。随着临床数据的积累，若凝血因子Ⅺ抑制剂能够在维持有效抗栓的同时显著降低出血风险，有望成为肿瘤相关血栓管理的新选择。四、终末期肾病血液透析的抗凝应用终末期肾病患者在透析过程中既易发生回路血栓，又面临高出血风险，抗凝策略的选择极具挑战性［29］。Lorentz等［30］在Ⅱ期临床试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT03612856）中评估了凝血因子Ⅺ单克隆抗体AB023（又称xisomab3G3）的疗效，结果显示，单次透析前注射（0.25或0.5mg/kg）可显著改善透析回路通畅性，降低凝血酶抗凝血酶复合物水平，减少透析器内血液滞留，同时未观察到药物相关出血事件。Winkelmayer等［31］的研究发现，反义寡核苷酸fesomersen（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04534114）通过抑制肝脏凝血因子Ⅺ合成，可实现稳定、可控的凝血因子Ⅺ水平下降，为高出血风险透析患者的反义寡核苷酸抗凝治疗提供了药理学基础。而针对IONISFⅪLRx的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT02553889）显示，无论给药时间与透析的相对关系如何，反义寡核苷酸fesomersen均呈现一致的暴露特征，且重复给药未观察到药物蓄积［32］。Weitz等［33］完成的osocimabⅡb期试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04523220）显示，该药在透析患者中出血风险与安慰剂相当，耐受性良好，进一步支持其作为高危人群靶向抗凝方案的潜力。asundexian的Ⅰ期药代动力学研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04510987、EudraCT202000062625/02200019638）针对肾功能受损人群的研究结果显示，单次口服25mgasundexian（开发代号：BAY2433334）在各肾功能梯度中耐受性良好，肾功能对药物暴露影响较小，且未观察到药物相关出血事件，透析过程对药代动力学无明显影响［34］。2025年欧洲肾脏病年会上公布的一项全球随机、双盲Ⅱ期临床试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05027074）中，高剂量单克隆抗体MK2060可实现94%的凝血因子Ⅺ抑制，但在首次动静脉移植物移植术后通畅性维持方面未显示明显获益，同时伴出血风险增加（主要为血管通路相关出血），该研究结果尚未正式发表。其他正在进行的研究包括：EMERALD研究（临床试验注册号：ClinicalT，NCT03358030）评估凝血因子Ⅺ反义寡核苷酸（开发代号：ISIS416858）每周多次皮下给药的安全性、药代动力学及药效学，重点观察慢性血液透析患者凝血因子Ⅺ活性降低程度；以及Ⅰ/Ⅱ期试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT03000673）评估凝血因子Ⅺa抑制剂milvexian（开发代号：BMS986177）在终末期肾病患者中的安全性特征。总体来看，这些研究显示，凝血因子Ⅺ抑制策略在终末期肾病血液透析患者中有可能有效降低回路血栓形成风险，同时不增加出血事件，为这一高危人群提供了潜在的新型安全抗凝方案。五、急性冠脉综合征的二级预防尽管采用双联抗血小板治疗，急性冠脉综合征患者仍面临显著的残余血栓风险［35］。因此，开发在维持安全性的前提下进一步降低复发事件的新型抗凝方案具有重要临床意义。Rao等［36］在PACIFICAMI试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04304534）中发现，在急性心肌梗死患者双联抗血小板治疗基础上联合使用asundexian（10、20、50mg/d剂量组），asundexian可呈剂量依赖性显著抑制凝血因子Ⅺa，50mg/d剂量组对FⅪa抑制率大于90%。同时，3种剂量组均未发现出血事件增多，缺血事件也未降低。LibrexiaACS（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05754957）研究评估了在标准抗血小板治疗基础上加用milvexian是否能降低主要心血管不良事件发生率［37］。然而，中期独立分析显示，该试验难以达到主要终点，因此该研究已被提前终止。总体来看，早期临床研究表明，凝血因子Ⅺa抑制剂与抗血小板药物联用可实现强效凝血因子抑制并维持良好安全性，但Ⅲ期心血管结局研究的失败提示，其在急性冠脉综合征患者中降低缺血事件的临床获益仍不确定。六、非心原性卒中抗凝相关进展非心原性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作因高复发风险及和长期认知后遗症而成为重要临床问题［3839］。口服抗凝治疗是二级预防的基石，但其应用需兼顾出血风险，尤其在老年或高危人群中更需谨慎［40］。PACIFICStroke试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT04304508）在接受抗血小板治疗的非心原性缺血性卒中患者中进行了口服凝血因子Ⅺa抑制剂asundexian的疗效与安全性评估［41］。26周随访结果显示，各剂量组复合终点发生率与安慰剂组差异不显著，提示在卒中适应证中可能需进一步优化给药方案或患者选择。另一项Ⅱ期关键临床研究AXIOMATICSSP（临床试验注册号：ClinicalT，NCT03766581）评估了凝血因子Ⅺa抑制剂milvexian在非心原性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者中的作用，尽管未观察到明确剂量反应关系，但部分剂量组显示复发风险下降趋势，同时未显著增加主要出血事件［42］。目前，针对非心原性缺血性卒中与短暂性脑缺血发作的二级预防，凝血因子Ⅺa抑制剂已进入关键Ⅲ期验证阶段。asundexian正在接受Ⅲ期临床研究OCEANICSTROKE（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05686070）的评估，以明确在常规抗血小板治疗基础上，额外服用50mgasundexian是否能降低非心原性缺血性卒中患者复发风险［43］。美国卒中协会在国际卒中会议公布了相关结果：相比于对照组，缺血性卒中发生率降低了26%，且未增加颅内出血或严重出血，严重不良反应发生率亦未增加。同时，asundexian的群体药代动力学模型已开发完成［44］。另一口服凝血因子Ⅺa抑制剂milvexian亦进入卒中适应证Ⅲ期开发，其核心试验LibrexiaSTROKE（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05702034）旨在评估在标准抗血小板治疗基础上联用milvexian是否可减少缺血复发并保持良好出血安全性。总体来看，这两项Ⅲ期试验代表了凝血因子Ⅺa抑制策略在卒中二级预防领域的最高级别证据生成阶段，asundexian的Ⅲ期试验显示了其在缺血性卒中领域的巨大应用潜力，LibrexiaSTROKE试验预计将在未来数年提供关键终点结果，从而决定其在脑血管疾病管理中的临床定位。七、其他凝血因子Ⅺ抑制剂相关研究目前，在新型冠状病毒肺炎相关血栓预防领域，已有多种抗凝策略被探索，但针对凝血因子Ⅺ的小分子抑制剂研究仍极为有限。frunexian（开发代号：EP7041）是目前唯一针对新型冠状病毒肺炎重症监护患者抗凝进行临床研发的凝血因子Ⅺa小分子抑制剂，其Ⅱ期试验（临床试验注册号：ClinicalT，NCT05040776）旨在评估其在危重新型冠状病毒肺炎患者中的安全性及抗栓潜力［45］。然而，该试验目前标记为撤回，原因未公开，可能与疫情形势变化、重症监护患者特征及企业策略调整等因素相关。在机械循环支持装置如体外膜肺氧合及左心室辅助装置的高凝环境中，凝血因子Ⅺ抑制剂理论上具有潜在优势。Samaha等［46］在巴布猿模型中发现，凝血因子Ⅺ抑制剂可显著减少体外循环回路中的纤维蛋白沉积和血栓形成。尽管如此，在重症监护环境及机械循环支持下的抗凝效果与出血风险尚不明确，因装置相关血栓形成不仅依赖凝血因子Ⅺ，还涉及血小板活化、剪切力损伤、补体反应及装置结构等多重因素，因此凝血因子Ⅺ抑制剂的真实临床抗凝效果仍不可预测。未来需针对接受体外膜肺氧合或左心室辅助装置支持的重症监护危重患者开展小规模、可控的Ⅰ/Ⅱ期安全性与耐受性试验。综上所述，凝血因子Ⅺa抑制剂在心房颤动、骨科术后、终末期肾病透析、急性冠脉综合征及非心原性卒中等高风险血栓场景中显示出良好的耐受性及降低出血风险的潜力。早期临床研究普遍证实其可有效抑制凝血活性，并在部分适应证中实现剂量依赖性的血栓预防。然而，多项Ⅲ期研究显示其未能显著降低缺血事件，其疗效受既往抗凝暴露、患者选择、给药策略等因素影响，临床获益仍不确定。未来研究应聚焦于精准人群选择、剂量及给药方案优化、事件监测效率提升、联合抗栓策略评估、长期安全性观察，以及其在高凝特殊环境（如重症监护）中的可行性研究，以明确凝血因子Ⅺa抑制剂在心血管疾病领域的真实价值及临床定位。参考文献[1]国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告2024概要[M].北京:中国协和医科大学出版社,2025:1.[2]LozanoR,NaghaviM,ForemanK,etal.Globalandregionalmortalityfrom235causesofdeathfor20agegroupsin1990and2010:asystematicanalysisfortheglobalburdenofdiseasestudy2010[J].Lancet,2012,380(9859):2095-2128.DOI:10.1016/S0140-6736(12)61728-0.[3]RaskobGE,AngchaisuksiriP,BlancoAN,etal.Thrombosis:amajorcontributortoglobaldiseaseburden[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2014,34(11):2363-2371.DOI:10.1161/ATVBAHA.114.304488.[4]KhanF,TritschlerT,KahnSR,etal.Venousthromboembolism[J].Lancet,2021,398(10294):64-77.DOI:10.1016/S0140-6736(20)32658-1.[5]AlkarithiG,DuvalC,ShiY,etal.Thrombusstructuralcompositionincardiovasculardisease[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2021,41(9):2370-2383.DOI:10.1161/ATVBAHA.120.315754.[6]GroverSP,MackmanN.Intrinsicpathwayofcoagulationandthrombosis[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2019,39(3):331-338.DOI:10.1161/ATVBAHA.118.312130.[7]SteffelJ,VerhammeP,PotparaTS,etal.The2018EuropeanHeartRhythmAssociationPracticalGuideontheuseofnon-vitaminKantagonistoralanticoagulantsinpatientswithatrialfibrillation[J].EurHeartJ,2018,39(16):1330-1393.DOI:10.1093/eurheartj/ehy136.[8]RuffCT,GiuglianoRP,BraunwaldE,etal.Comparisonoftheefficacyandsafetyofneworalanticoagulantswithwarfarininpatientswithatrialfibrillation:ameta-analysisofrandomisedtrials[J].Lancet,2014,383(9921):955-962.DOI:10.1016/S0140-6736(13)62343-0.[9]袁祖贻,胡大一.新型口服抗凝药物在心血管领域的研究进展[J].中华心血管病杂志,2013,41(11):988-991.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2013.11.023.[10]李毓龙,赵雪燕.Ⅺ因子:治疗血栓栓塞性疾病的新型抗凝治疗靶点[J].中华心血管病杂志,2023,51(6):665-669.DOI:10.3760/112148-20230427-00244.[11]HeitmeierS,VisserM,TersteegenA,etal.Pharmacologicalprofileofasundexian,anovel,orallybioavailableinhibitoroffactorXIa[J].JThrombHaemost,2022,20(6):1400-1411.DOI:10.1111/jth.15700.[12]GailaniD,GruberA.TargetingfactorⅪandfactorⅪatopreventthrombosis[J].Blood,2024,143(15):1465-1475.DOI:10.1182/blood.2023020722.[13]BentleyR,HardyLJ,ScottLJ,etal.DrugsinphaseIandⅡclinicaldevelopmentforthepreventionofstrokeinpatientswithatrialfibrillation[J].ExpertOpinInvestigDrugs,2021,30(10):1057-1069.DOI:10.1080/13543784.2021.1897786.[14]PicciniJP,CasoV,ConnollySJ,etal.SafetyoftheoralfactorXIainhibitorasundexiancomparedwithapixabaninpatientswithatrialfibrillation(PACIFIC-AF):amulticentre,randomised,double-blind,double-dummy,dose-findingphase2study[J].Lancet,2022,399(10333):1383-1390.DOI:10.1016/S0140-6736(22)00456-1.[15]PicciniJP,PatelMR,SteffelJ,etal.Asundexianversusapixabaninpatientswithatrialfibrillation[J].NEnglJMed,2025,392(1):23-32.DOI:10.1056/NEJMoa2407105.[16]RuffCT,PatelSM,GiuglianoRP,etal.Abelacimabversusrivaroxabaninpatientswithatrialfibrillation[J].NEnglJMed,2025,392(4):361-371.DOI:10.1056/NEJMoa2406674.[17]SamerAS,PatelSiddharthM,GiuglianoRobertP,etal.Abelacimabversusrivaroxabaninpatientswithatrialfibrillationonantiplatelettherapy:aprespecifiedanalysisoftheAZALEA-TIMI71tria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