BRAF V600E基因突变甲状腺癌诊疗专家共识总结2026

BRAFV600E基因突变甲状腺癌诊疗专家共识总结2026一、前言（一）甲状腺癌的流行病学现状及病理类型甲状腺癌作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其全球发病率在过去三十年呈持续增长趋势。2022年中国新发甲状腺癌46.6万例，位居所有癌症新发病例的第三位［1］。目前中国甲状腺癌患者的长期生存率得到显著改善，5年相对生存率已从2003—2005年的67.5%提升至2019—2021年的92.9%，但仍低于欧美发达国家水平［2-3］。甲状腺滤泡上皮源性癌在组织学上可分为分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC），包含4种主要类型：甲状腺滤泡癌、浸润性包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌、甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）和甲状腺嗜酸细胞癌。高级别滤泡细胞来源的非甲状腺未分化癌类别的突变谱情况（恶性程度介于DTC与未分化癌之间），包括甲状腺低分化癌、高级别分化型甲状腺癌等；甲状腺未分化癌（anaplasticthyroidcarcinoma，ATC）［4］。其中PTC占所有甲状腺癌的80%~90%［5］。在甲状腺癌中，鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1，BRAF）V600E基因突变具有极高的发生率（45%~80%），是PTC最主要的驱动基因突变事件［6-7］。西方人群BRAFV600E基因突变在PTC中的发生率约为45%~51%［8-9］，中国的回顾性研究数据提示基因突变率为76%~86%［10-11］。而BRAFV600E基因突变在ATC中的发生率约为30%~50%［12］。（二）BRAFV600E基因突变与甲状腺癌的关系在甲状腺癌的分子发病机制中，BRAFV600E基因突变是MAPK信号通路最典型的持续激活事件之一，在滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤中发挥核心驱动作用［13］。其信号通路主要由RAS、RAF、MEK和ERK级联构成。在生理状态下，该通路依赖受体酪氨酸激酶介导的上游刺激，通过RAS-GTP触发RAF构象激活，继而磷酸化MEK1/2与ERK1/2，最终调控与细胞周期、分化及存活相关的转录程序［14］。BRAFV600E基因突变是BRAF基因最常见的致癌变异形式，占所有形式基因突变的90%［6，15］。该基因突变通过改变BRAF激酶结构，使其摆脱对上游RAS信号的依赖，呈现组成性激活状态，持续激活MEK-ERK级联反应，从而导致MAPK信号长期处于高活性水平。异常激活的MAPK通路可通过上调细胞周期蛋白（如CyclinD1）、抑制促凋亡信号并增强细胞存活相关转录程序，驱动肿瘤发生与进展［16-17］。1.BRAFV600E基因突变与甲状腺癌的诊断：BRAFV600E基因突变已成为甲状腺癌诊疗的重要分子标志物。在中国人群中，一项纳入1257例PTC患者的多中心研究显示，BRAFV600E基因突变的总体检出率为87.7%，且与患者年龄、肿瘤多灶性及TNM分期显著相关（均P<0.05）［18］。BRAFV600E基因突变对PTC的诊断具有高度特异性。一项涵盖3150例甲状腺结节患者的Meta分析显示，其诊断特异性达100%（95%CI：0.98~1.00），阳性预测值为92%［19］。这一特征使其成为鉴别良恶性甲状腺结节的重要分子标志物，尤其适用于对细针穿刺活检（fineneedleaspirationbiopsy，FNAB）结果不确定的甲状腺结节具有重要鉴别诊断价值，且针对其循环肿瘤DNA检测可用于早期发现微小残留病灶及远处转移［20］。在FNAB诊断为意义不明确的非典型病变时，BRAFV600E基因突变检测可将恶性预测概率从基线的10%~30%提升至92%［19］，降低因诊断不明确导致的不必要临床干预。2.BRAFV600E基因突变与甲状腺癌术后风险分层：多中心研究和荟萃分析指出，BRAFV600E基因突变是甲状腺癌非独立的不良预后因子［21-22］。BRAF与TERT启动子共突变重新定义了分子层面的高危疾病谱［23］。TERT启动子突变通过ETS转录因子结合增强TERT表达，延长细胞寿命；BRAF激活的MAPK通路可进一步上调ETS转录因子活性，形成正反馈环路［24］。这种“MAPK-TERT”共突变协同可增强细胞增殖与侵袭潜能，并与疾病去分化、远处转移及放射性碘抵抗（radioactiveiodine，RAI）或难治性密切相关［23］。随着分子病理的应用，BRAFV600E基因及共突变被纳入风险修饰体系，对术后分层与随访策略产生了重要影响。2025版ATA指南通过综合多个因素来确定生化或结构性复发风险分层：切除肿瘤的组织病理特征、美国癌症联合委员会分期、影像学检查、肿瘤分子分析和后续评估中对治疗的反应。风险类别分为低风险（<10%）、低中风险（10%~15%）、中高风险（16%~30%）和高风险（>30%）。BRAF+TERT共突变应在相同解剖风险层级内上调风险权重，作为术后“强化随访与早期转化治疗”的重要信号［25］。3.BRAFV600E基因突变影响治疗决策：BRAFV600E基因介导的MAPK通路持续激活可通过多重分子机制下调钠/碘同向转运体的表达与功能，导致肿瘤细胞对RAI的摄取效率降低［26］。在合并TERT启动子突变的患者中该比例进一步升高［27］。这一改变提示标准的RAI治疗的生物学有效剂量可能不足。因此，BRAFV600E基因突变状态可为RAI治疗策略的制定及疗效预期评估提供重要参考。另外，有研究表明，针对MAPK信号通量的干预可通过降低MAPK信号活性，诱导碘钠转运体重新表达并改善其膜定位，从而在部分患者中恢复RAI摄取能力［28］。上述发现为分化增敏治疗的探索提供了明确的分子机制基础，也为部分RAI疗效受限患者提供了潜在的治疗策略和系统治疗决策的分子依据。BRAFV600E基因突变与患者的预后随访：BRAFV600E基因突变不仅在甲状腺癌的发生与进展中具有驱动作用，也深刻影响患者预后及随访策略。回顾性研究显示，与野生型BRAF基因患者相比，BRAFV600E基因突变复发性PTC患者RAIR的发生率显著升高（80.4%比33.9%，P<0.001）［29］，携带BRAF基因和TERT基因共突变患者RAIR的发生率亦显著升高（97.4%比30.2%，P<0.001）［28］。表明BRAFV600E基因突变或合并TERT启动子共突变时，与患者RAI亲和力丧失和碘代谢机制受损密切相关，对患者RAI治疗失败具有预测价值。2025版ATA指南提出，携带与RAIR相关的分子特征，如对BRAF和TERT基因共突变的患者应实施强化随访策略［4］。因此，BRAFV600E基因突变型甲状腺癌患者应接受更密切的监测和更频繁的随访，以控制持续性或进展性疾病，并优化RAI治疗联合靶向治疗使用的时机。（三）共识的目的与意义本共识的制定基于最新循证医学证据，旨在为BRAFV600E基因突变甲状腺癌的规范化诊疗提供系统性指导。期待本共识的发布能够提高我国BRAFV600E基因突变甲状腺癌的诊疗水平，实现精准分层、个体化治疗的目标，最终改善患者生存质量和长期预后。二、共识制定方法学1.专家组成员：本共识由中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会、中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专业委员会发起和组织撰写，广泛征集甲状腺肿瘤外科、核医学科、内分泌科和病理科等多学科专家意见，最终由核心专家组讨论定稿，涵盖从筛查诊断到治疗的全病程管理。2.文献检索：本共识包括但不限于“甲状腺癌（thyroidcancer）”和“BRAFV600E突变（BRAFV600E

mutation）”为关键词，系统检索Pubmed、Embase、中国知网和万方数据知识服务平台的相关文献，检索时间从建库至2025年12月12日。纳入研究涉及BRAFV600E基因突变甲状腺癌诊疗相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、回顾性研究等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道等。3.推荐意见形成：专家共识编写委员会依据循证医学证据与临床实践经验，针对各临床关键问题，提炼出若干初步推荐意见。在共识形成过程中，专家组成员全面考量了治疗措施的利弊、效果评估的准确性、价值观与偏好，以及医疗资源的可利用性等多重因素，对推荐意见进行了严谨表决［30］。推荐意见的形成遵循了专家共识原则，经多轮德尔菲法调查，就推荐意见达成共识。此后，推荐意见将被提交至外部评审专家组进行独立审查。工作组将详细记录评审反馈，并据此对推荐意见做进一步的优化和调整。本共识的推荐意见强度分为强推荐和弱推荐，详见表2。共识参考牛津循证医学中心2011年证据等级标准对纳入研究的证据质量进行分级。本共识在获得正式批准和公开发表后，将按照既定规划进行推广、实施、效果评估及周期性更新。在临床实践中，临床医师应充分考虑患者的个体差异，审慎评估这些建议的适用性，并做出合理的选择与应用决策。BRAFV600E基因突变甲状腺癌的诊断1.影像学诊断：影像学检查（如超声、CT、MRI）在甲状腺癌的诊断中起基础性作用，主要用于评估肿瘤的形态特征、侵犯范围及转移情况。前瞻性研究显示，RAIR-DTC患者在超声检查中更常表现为病灶体积较大、多发病灶及血流信号丰富等特征，提示其生物学行为更具侵袭性，超声检查有助于区分RAIR-DTC与非RAIR-DTC患者的颈部病灶及淋巴结转移情况［31］。超声仍是评估甲状腺床及颈部淋巴结的首选影像学方法［32-33］。影像学检查虽然不能直接检测BRAFV600E基因突变，但可通过特征性影像学表现提示基因突变存在的可能性。近年来，超声特征与分子突变状态之间的关联逐渐受到关注。多项回顾性研究及Meta分析显示，低回声、无晕环及边缘不规则等恶性超声特征与BRAFV600E基因突变显著相关，当多种特征同时存在时，其对BRAFV600E基因突变的预测价值进一步提高［34-35］。但亦有研究未发现超声表现与BRAFV600E基因突变之间存在显著相关性［36］，提示影像特征对分子状态的预测仍存在一定局限。对于超声高度怀疑侵袭性病变的患者，建议进一步行CT或MRI检查以明确肿瘤侵犯范围并辅助制定手术方案。CT和MRI检查在BRAFV600E基因突变甲状腺癌的评估中主要用于术前分期、甲状腺外侵犯及远处转移的检测，以及术后复发的监测。当存在广泛淋巴结病变或邻近结构侵犯时，CT与MRI检查可为病变定位和定性提供重要补充信息［37-38］。影像组学研究显示，基于CT或MRI检查的多参数模型在术前预测淋巴结转移方面具有较好的诊断性能，为高危患者的风险评估提供了辅助工具［39-41］。2.病理诊断：病理诊断是确诊甲状腺癌的金标准，而BRAFV600E基因突变的诊断需在病理学基础上联合分子检测。FNAB是目前甲状腺癌诊断的一线方法，但对于细胞学结果不确定（如BethesdaⅢ、Ⅳ类）的结节，或虽然细胞学良性但伴有超声及临床高危特征者，建议在FNAB同时或补充进行BRAFV600E基因突变检测［42-43］。在甲状腺癌相关分子标志物中，BRAFV600E基因突变和RET基因融合具有重要临床价值。大量研究表明，BRAFV600E基因突变在PTC诊断中具有接近100%的特异性，但敏感性仅为56%~69%［44-45］。对中国人群研究提示，在细胞学不确定结节中检测BRAFV600E基因突变可显著提高恶性预测价值［11］。RET基因融合则主要见于PTC及部分高分化甲状腺癌亚型，对特定人群的诊断具有补充意义［46］。对于FNAB结果仍不明确的甲状腺结节，多基因联合检测策略可进一步提高诊断准确性。多项研究结果显示，联合检测BRAF、RET融合、TERT启动子突变及RAS基因突变等分子标志物，较单一基因检测在提高诊断敏感度和降低误诊率方面具有明显优势［47-49］。分子检测与FNAB结果相结合，不仅有助于判断结节良恶性及BRAFV600E基因突变状态，还可为手术范围选择及后续风险评估提供参考［50-52］。推荐意见1：对于影像学提示具有恶性风险的甲状腺结节，建议术前行FNAB。若细胞学结果为不确定类别，或伴有超声及临床高危特征，建议同时开展含BRAFV600E基因（及RET基因融合）分子检测，以辅助鉴别诊断与治疗决策（证据等级：2级；推荐等级：强推荐）。3.分子诊断：基因检测应作为局部晚期或高危疾病患者的初始检查，以及在出现RAIR或转移性疾病后进行检查，以指导治疗［53］。BRAF基因的常见突变位点包括V600E、V600K和V600R等，其中以V600E突变最为常见，与PTC的关联最为密切，对患者的治疗决策和预后评估具有重要指导意义。BRAFV600E基因突变型DTC更易出现甲状腺外侵犯、淋巴结转移和多灶性等高危病理特征，这为术后风险分层提供了重要分子标志物［54］。前瞻性研究进一步揭示了多基因检测的预后价值，其开发的8基因panel在161例PTC患者中发现，除BRAFV600E基因突变外，TERT启动子突变与肿瘤直径增大、多灶性比例升高及淋巴结转移增加相关，而RET/PTC1基因融合则与RAS或BRAF基因突变共存提示预后不良［55］。多基因检测不仅可补充预后信息，还能识别特殊临床表型相关的分子事件，为个体化随访策略制定提供依据。2025版ATA指南指出甲状腺癌患者术后的多基因检测结果可进一步基于风险分层系统评估复发风险［4］。BRAFV600E基因突变检测对于ATC的诊断、预后评估及治疗决策具有关键意义。既往研究显示，约33%~50%的ATC患者携带BRAFV600E基因突变［12］。在ATC这一高度侵袭性、自然病程进展迅速且传统治疗手段疗效极为有限的疾病中，BRAFV600E基因的识别直接决定患者是否能够接受具有明确生存获益的靶向治疗方案。多项临床研究证实，针对BRAFV600E基因突变的靶向治疗可显著改善ATC患者的肿瘤控制率及生存结局，使其成为少数能够改变ATC预后的治疗策略之一［56-57］。推荐意见2：对于DTC患者，尤其是分化不良或低分化DTC，建议术后常规开展包括含BRAFV600E基因在内的多基因检测，以评估复发风险并辅助制定个体化治疗及随访策略；对于ATC患者，建议将BRAF基因突变检测纳入常规可靶向基因检测项目，以指导后续靶向治疗的选择（证据等级：3级；推荐等级：强推荐）。在BRAFV600E基因突变甲状腺癌的分子诊断中，检测样本的可及性与检测技术的灵敏度直接决定分子信息是否能够有效转化为临床决策依据。在具备条件的情况下，应优先选择FNAB样本、手术切除获得的新鲜肿瘤组织或福尔马林固定石蜡包埋组织进行检测。既往研究表明，即便在细胞量有限的FNAB样本中，采用高灵敏度分子方法仍可实现对BRAFV600E基因突变的可靠识别，为术前分子分层提供可行路径［58］。当组织样本不可获得，或患者处于局部晚期及转移性阶段时，液体活检可作为组织检测的补充手段，其检测灵敏度受疾病阶段影响较大，单独使用可能存在漏检风险，因此更适合作为在特定临床场景下的补充检测方式［59］。在检测技术的选择上应根据临床目的进行分层应用。针对已知热点基因突变的常规检测，实时荧光定量聚合酶链反应可满足多数临床需求［45］。当需同时评估多种驱动事件或进行更精细的分子分层时，二代基因测序凭借其多基因并行检测能力具有明显优势，并已被证实可在细胞学不确定结节中提升诊断效能［60］。免疫组织化学检测可用于BRAFV600E基因突变蛋白的快速筛查，在分子检测条件受限的情况下具有一定实用价值［61］。推荐意见3：检测样本首选肿瘤组织，若组织样本不可及，可考虑液体活检。检测技术可根据实验室条件选择实时荧光定量聚合酶链反应、二代基因测序、免疫组织化学检测等方法（证据等级：3级；推荐等级：弱推荐）。四、BRAFV600E基因突变甲状腺癌的治疗（一）DTC患者的治疗1.手术治疗：DTC治疗策略以外科手术为核心，术后常辅以内分泌治疗及放射性核素治疗，部分病例需结合放射治疗或靶向治疗以强化疗效。对于低危DTC患者，手术范围的选择已逐步趋于精准化，对于肿瘤局限、无明确高危特征的患者，甲状腺叶切除与全切除在长期局部控制方面差异有限［62-64］。需要关注的是，携带BRAFV600E基因突变的DTC患者更易呈现局部侵袭性增强的生物学特征，包括甲状腺外侵犯、淋巴结广泛受累及与气管、食管或喉返神经等关键结构的紧密毗邻［65-66］。术前新辅助靶向治疗通过缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，提高需要转化治疗患者手术全切率和功能器官保留的可能性［67］。目前公布的研究多为小样本量或回顾性研究提示该策略的可行性。回顾性研究显示，9例无法手术切除的DTC患者接受新辅助MKI治疗（达拉非尼联合曲美替尼、乐伐替尼±帕博利珠单抗）后，6例患者成功接受了R0切除手术，且术后中位随访2年无局部复发［68］。一项针对安罗替尼的新辅助治疗Ⅱ期临床试验纳入50例高危/不可切除的DTC患者，21例接受手术治疗，57%（12/21）的患者达到R0切除［69］。另外一项个案报道提示，BRAFV600E基因和TERT启动子共突变PTC患者接受5个月的新辅助达拉替尼联合曲美替尼治疗后，术后病理结果接近完全缓解状态，且患者器官功能得以保留［70］。新辅助治疗在强调手术转化率、病理缓解率等疗效指标同时，安全性也是关键考量指标。新辅助MKI治疗常见不良反应包括高血压、蛋白尿和高甘油三酯血症等。单一靶点药物的不良反应多为发热、腹泻及皮疹，多数为1~2级，通过剂量调整或对症处理可控制。在疗程设置与手术时机方面，目前可参考的临床研究多为小样本回顾性研究、真实世界队列或早期临床试验，研究设计与人群异质性较大，因而对“最佳疗程/最佳时机”的讨论仍处于证据等级有限的探索性阶段。总体而言，现有的文献报道更支持一种“动态评估、个体化决策”的策略：通常可在治疗后4~6周进行首次疗效评估，以判断是否出现疾病缓解趋势及肿瘤可切除性；随后根据肿瘤退缩速度、与关键结构（气管、食管、大血管、喉返神经等）的关系变化，以及不良反应耐受情况，决定是否继续治疗以争取进一步降期。因此，当前更倾向在疗效达到平台期，继续治疗获益有限、或已满足R0切除可能性，于多学科讨论后尽早实施手术。推荐意见4：对于BRAFV600E基因突变DTC患者临床或影像学评估显示病灶侵犯呼吸道、消化道等重要器官，建议在充分评估后可考虑术前新辅助靶向治疗模式，以期提高手术可切除性并兼顾功能器官保留（证据等级：4级；推荐等级：强推荐）。2.RAI治疗：RAI治疗是DTC术后辅助治疗的重要组成部分，其适用人群主要基于复发风险分层而非单一分子标志物。总体而言，对于中高危及高危复发风险的患者，术后行RAI治疗已形成较为一致的共识，被认为有助于降低复发风险并改善患者的长期预后［4］。相较之下，中低危患者处于风险与获益之间的过渡区间，是否行RAI治疗往往需要结合肿瘤大小、淋巴结受累范围、甲状腺外侵犯情况及术后残余病灶等因素进行综合评估与个体化决策。分子特征并不直接决定是否实施RAI治疗，但会显著影响对疗效的预期及后续治疗策略的制定。其中，BRAFV600E基因突变作为影响甲状腺癌碘代谢能力的重要分子事件，逐渐被认为是RAI治疗决策中的关键限制因素。现有研究显示，BRAFV600E基因突变与甲状腺癌细胞碘摄取能力下降密切相关，从而增加RAI治疗效果受限的风险［29，72］。一项纳入14项研究、2890例PTC患者的Meta分析显示，BRAFV600E基因突变可以显著增加碘摄取能力丧失的风险，且在复发患者中这一关联更为显著［73］。北京协和医院研究数据提示，在转移性PTC患者中，BRAFV600E基因突变组远处转移灶不摄碘的发生率显著高于BRAFV600E基因野生型患者，且在131I治疗后肿瘤标志物反应明显不足，提示其对RAI治疗的敏感性下降［74-75］。当BRAFV600E基因突变与TERT启动子突变等高危分子事件共存时，可呈现明显的协同不良影响，与碘亲和力丧失及不良预后更为密切相关［29］。研究表明，中高危BRAFV600E基因突变患者往往需要更高剂量的RAI治疗（>3.7GBq），但其治疗后疗效满意比例仍显著低于BRAFV600E基因野生型患者［76-78］。对于BRAFV600E基因突变RAIR-DTC患者，尤其是合并其他高危分子特征者，临床管理的关注重点应前移至如何评估治疗反应及如何及早识别潜在失效风险。由于该人群对RAI的疗效存在更大的不确定性，在治疗后实施更为密切的疗效观察与随访策略具有合理性和必要性。推荐意见5：对于BRAFV600E基因突变的DTC患者，术后应结合肿瘤分期、复发风险及是否存在其他高危分子标志物（如TERT启动子基因突变）等，综合评估RAI治疗及获益。由于BRAFV600E基因突变患者更易出现RAIR，应在治疗前告知患者预后，并加强RAI治疗后随访监测，动态评估疗效与疾病进展（证据等级：3级；推荐等级：强推荐）。RAIR-DTC的核心病理特征在于肿瘤细胞发生去分化，表现为甲状腺分化相关指标，如钠/碘同向转运体表达显著下调，从而丧失对RAI的摄取能力。基础研究证实，BRAFV600E基因突变通过持续激活MAPK信号通路抑制PAX-8、钠/碘同向转运体及多种碘代谢相关基因的转录，是RAIR形成的重要分子机制之一。在这一背景下，通过靶向抑制MAPK信号通量以恢复肿瘤细胞的分化表型并重新诱导碘摄取能力，构成了再分化治疗的理论基础。在BRAFV600E基因突变型RAIR-DTC中，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂是目前证据最为集中的再分化策略。前瞻性Ⅱ期研究显示，24例BRAFV600E基因突变RAIR-DTC患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗42d后，95%的患者表现为摄碘恢复，随后联合治疗剂量RAI后，6个月客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）达到38%，12个月和24个月PFS率分别为82%和68%［79］。多项回顾性研究观察到，在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，超60%的患者可恢复RAI摄取能力，并能够进一步接受RAI治疗［80-81］。这些研究结果提示，再分化治疗可引起影像学层面的摄碘改变，在部分患者中具备将RAI重新纳入治疗路径的可操作性。再分化治疗的临床实施仍存在若干关键问题尚未形成统一共识。首先，关于靶向诱导的最佳治疗时长，目前多数研究采用4~6周作为评估再分化效果的时间窗口，但该周期是否适用于所有患者，是否需要根据肿瘤负荷、分子背景或影像学反应进行个体化调整，仍缺乏系统性比较研究［79，82］。其次，关于靶向治疗与RAI之间的衔接模式，现有证据多支持“序贯策略”，即先行BRAF/MEK抑制治疗诱导再分化，再给予治疗剂量RAI，但是否需要在RAI给药前继续维持靶向抑制状态、是否存在更优的联合或强化模式目前尚无定论［79-81］。再次，即使部分患者在显像上恢复了RAI摄取，其对RAI的实际治疗反应仍存在异质性，需要严格筛选再分化治疗的适用人群。多数获益患者仍处于疾病进展相对缓慢、肿瘤尚保留一定分化潜能的阶段；对于肿瘤高度侵袭、进展迅速或伴随多重耐药分子事件的患者，其再分化成功率和临床获益仍存在较大不确定性。因此，再分化治疗更适合在多学科团队评估基础上，作为一种个体化治疗策略加以应用，而非普遍适用于所有RAIR-DTC患者。推荐意见6：对于BRAFV600E基因突变且呈进展性RAIR-DTC患者，可在充分评估后尝试通过BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案控制病情，同时可尝试探索其对病灶的诱导再分化治疗联合RAI治疗的可能性（证据等级：3级；推荐等级：弱推荐）。3.促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）抑制治疗：DTC细胞在其膜上表达TSH受体，TSH通过与其受体结合，激活下游RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，促进癌细胞生长，而BRAFV600E基因突变可持续激活MAPK通路，导致生长失控［83］。TSH抑制水平与预后相关，但需依据复发风险个体化调整。术后TSH抑制治疗可显著降低复发、转移及病死率［84］。对157例远处转移性DTC患者的回顾性研究显示，中位TSH≤0.1mIU/L可提高生存率，但进一步抑制至<0.03mIU/L未见额外获益［85］。针对中~高风险患者的研究发现，在TSH<0.1、0.1~0.5、0.5~2.0或>2.0mIU/L各组间的复发风险差异均无统计学意义（中位随访5.8年，仅4例复发）［86］。且低风险PTC患者术后血清TSH水平（TSH≤0.5mU/L至>TSH3mU/L）与复发风险无显著关联［87］，故低危患者可将血清TSH维持在0.5~2.0mU/L以减少不良反应。BRAFV600E基因突变与复发无独立相关性［65］。一项针对中~高危PTC患者的研究提示BRAFV600E基因突变频率>28.2%时，预测复发的敏感性为60%、特异性为80%，且TERT启动子基因突变患者的预后更差，建议联合检测以指导TSH目标设定［88］。TSH抑制治疗是指通过外源性左甲状腺素钠将血清TSH水平控制在特定范围内，以降低癌细胞增殖风险。肿瘤直径≤1cm者可考虑在TSH抑制下积极监测；而较大病灶需个体化综合治疗［4］。2025版ATA指南不推荐对无结构性复发的低中危患者长期抑制TSH，且应随时间重新评估获益与风险［4］。对于BRAFV600E基因突变的患者，TSH抑制治疗可增强BRAF抑制剂疗效并减少耐药［89］。左甲状腺素钠剂量需按年龄、体重、肝、肾功能等个体化调整，年轻患者常需1.5~2.5μg·kg−1·d−1，老年或心血管疾病者应减量［90］。BRAFV600E基因突变患者可能因TSH受体表达抑制而需更高剂量左甲状腺素钠。长期TSH抑制可能增加心房颤动风险（RR=1.52，95%CI：1.28~1.81）［91］，并降低绝经后女性骨密度［92］。因此需权衡肿瘤控制获益与不良反应，实行个体化治疗。4.局部治疗：对于无法手术、病灶不摄碘或在131I治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，可采取局部治疗；局部治疗策略包括姑息性手术、辅助性外照射治疗、消融治疗等。研究显示，对复发的PTC患者进行再次手术治疗，5年无病生存率可达70%以上［93］。对于BRAFV600E基因突变甲状腺癌患者术后出现的局部复发，可根据复发部位和患者身体状况选择再次手术、外照射治疗、消融治疗等局部治疗策略，也可选用系统性靶向治疗。辅助性外照射治疗通常适用于高危患者，包括甲状腺外侵犯、年龄较大、碘吸收不良等，治疗肉眼可见的残留病灶或无法切除的局部病灶［94］。Meta分析结果显示，在RAI的基础上加用辅助性外照射治疗并不能明显提高总生存率，但辅助性外照射治疗可以改善部分高危患者的局部区域控制情况［95］。消融治疗是一种创伤较小的姑息性局部治疗手段，包括射频消融、微波消融、激光消融等，适用于无法手术或拒绝手术的甲状腺癌患者，以及复发或转移的病灶。一项纳入63例接受甲状腺切除术和RAI治疗PTC患者的前瞻性队列研究显示，BRAF基因突变阳性患者相较于BRAF基因突变阴性患者治疗结局更差，随访1年后，BRAF基因突变阳性者仅4例实现无病生存，2例出现疾病进展，而基因突变阴性者19例实现无病生存，无患者出现疾病进展。BRAF基因突变阴性患者的无病生存率更高，且疾病进展组间差异具有统计学意义（P=0.016）［96］。另一项研究显示，BRAFV600E基因突变型和野生型PTC患者在8个月时RAI的成功率无差异，BRAFV600E基因突变并非肿瘤侵袭性的可靠危险因素，不应指导术前或术后决策［97］。基于以上证据，对于局部晚期（T3-T4或N1）的BRAFV600E基因突变DTC患者，建议先进行新辅助靶向治疗，待肿瘤缩小后再进行手术切除。对于通过手术无法实现R0切除的患者，目前尚缺乏高级别临床证据支持靶向治疗，应由多学科团队根据患者的临床情况评估是否采用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗。5.系统性治疗：RAIR-DTC是一种相对侵袭性较高的疾病阶段，整体预后不良，10年生存率低于10%［98］，系统性治疗是其疾病管理的重要环节，实现肿瘤生长控制、缩小肿瘤负荷和改善相关症状的治疗目的。随着分子分型技术的发展和精准治疗药物的不断出现，RAIR-DTC的系统治疗格局正在发生变化。在特定分子亚型中，针对驱动基因的高选择性靶向抑制剂，可获得更优的客观缓解率及生存获益，并同时具备更好的安全性和耐受性。在携带RET基因融合、NTRK基因融合或BRAFV600E基因突变的RAIR-DTC患者中，相应靶向抑制剂显示出较高且持久的肿瘤缓解率及耐受性，正在逐步成为这些分子亚型变异患者的优先系统治疗选择［99-100］。综合现有证据，建议RAIR-DTC患者在系统性治疗前进行多基因检测，以便在确认驱动靶点阳性时优先考虑靶向治疗选择，使患者得到更好的临床获益。推荐意见7：在系统性治疗前，建议实施多基因检测（包括BRAF、RET、NTRK、RAS基因等），以便在确认驱动靶点时优先考虑针对性的靶向治疗（证据等级：3级；推荐等级：强推荐）。2025版ATA指南提出，对于“肿瘤负荷低、进展缓慢且无症状”的患者，可在严密随访下延后全身治疗；当出现影像学进展、症状负担增加、肿瘤负荷上升或病灶累及或威胁重要结构时，应进入全身治疗决策路径，并结合局部治疗手段进行综合管理［4］。在临床表型上，“快速或广泛进展”通常表现为短时间内病灶数目和体积增加、跨器官播散（如肺、骨、脑等多部位受累）及相关症状出现或加重，该类患者往往提示更高的疾病相关风险与更迫切的治疗需求［101］。对于上述患者，系统治疗的价值在于尽快实现疾病控制、降低进一步器官事件风险并改善症状负担。SELECT研究纳入了伴有远处转移的患者，亚组分析显示，对于有肺转移的患者，乐伐替尼能显著延长中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）（20.2个月比3.7个月）［102］。对于携带BRAFV600E基因突变且出现快速或广泛进展的患者，达拉非尼联合曲美替尼全球注册研究入组的患者为接受放射碘治疗12个月内出现疾病进展的患者，显示达拉非尼联合曲美替尼治疗ORR（57.4%比3.8%），mPFS（12.8个月比3.7个月）［103］。表明在快速或广泛进展情境下，基于BRAFV600E分子分型选择高选择性靶向方案具有临床可行性。推荐意见8：对于BRAFV600E基因突变复发进展的RAIR-DTC患者，如疾病出现广泛或快速进展，建议尽早启动系统治疗，以获得更快的疾病控制；若疾病进展缓慢且无明显症状，可在密切监测下延后治疗，根据疾病动态及患者意愿综合决策（证据等级：3级；推荐等级：强推荐）。对于需要接受系统治疗的RAIR-DTC患者，现阶段指南与临床实践中MKI仍是系统治疗的主要推荐选择之一［4，104］。临床上常用的MKI，如仑伐替尼、安罗替尼、索拉非尼、多纳非尼、卡博替尼等的mPFS约为9~24个月，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）约为37~47个月［28，105-107］。安罗替尼是国内临床广泛使用的MKI，最新前瞻性研究结果证实了其在进展期RAIR-DTC患者中的疗效，mPFS为22.5个月，mOS为38.4个月，ORR为47.4%［105］。2025版ATA指南和2026ASCO指南［108］中指出，对于BRAFV600E基因突变不适合使用MKI的RAIRDTC患者及某些条件下，可考虑将BRAF靶向药物作为一线治疗策略［4］。目前，达拉非尼联合曲美替尼在RAIR-DTC一线或早期治疗中的证据主要来自回顾性研究和真实世界队列，整体显示出较为一致的疗效信号。中国人群真实世界研究提示，双靶治疗在一线治疗中ORR为74.1%，疾病控制率为96.3%，mPFS为19.6个月［109］。韩国一项回顾性研究报道，该方案治疗BRAFV600E基因突变RAIR-DTC的ORR为73.1%，疾病控制率为92.3%，mPFS为21.7个月。3级以上治疗相关不良反应发生率为32%，常见事件包括乏力、发热及胃肠道反应［15］。西班牙GETNE真实世界研究中，多数患者在一线接受BRAF靶向治疗，与MKI相比，mPFS水平相当（17个月比16个月），mOS更长（83个月比71个月）［110］。总体而言，上述证据提示该方案在BRAFV600E基因突变RAIR-DTC中具有可观察到的肿瘤缓解与疾病控制。推荐意见9：对于BRAFV600E基因突变RAIR-DTC患者，若评估后不适合使用MKI，建议可考虑将BRAF抑制剂联合MEK抑制剂作为优选方案；对于可耐受且无禁忌证的患者，在平衡疗效与安全性的前提下，MKI或BRAF抑制剂联合MEK抑制剂均可作为一线方案（证据等级：4级；推荐等级：弱推荐）。MKI的临床使用受到不良反应谱和长期管理复杂性的影响，患者在治疗过程中需要进行剂量调整、短暂或永久停药。RAIR-DTC的系统治疗通常需要长期药物维持，毒性管理与剂量维持在现实世界中是影响疗效的主要因素。研究提示，维持在低剂量治疗导致疗效受限，难以获得与标准剂量相当的临床获益［111］。在出现临床难以管理的不良反应时应及时干预调整治疗方案。此外，对于接受MKI系统性治疗的RAIRDTC患者，最终仍不可避免面对疾病进展。目前，在以既往接受MKI后出现进展为明确入组条件的注册研究中，仅有COSMIC-311研究对卡博替尼提供了直接证据支持［107］，COSMIC-311研究纳入227例既往接受过乐伐替尼或索拉非尼治疗，且治疗期间或之后出现疾病进展的RAIR-DTC患者，显示在6.2个月随访期内，接受卡博替尼二线治疗患者的mPFS未达到，相比安慰剂组（1.9个月）显著延长。除卡博替尼外，其他MKI在疾病进展后的二线及后线治疗中的证据多来源于亚组分析或真实世界研究，其入组标准通常为“既往接受过靶向治疗”，而非统一限定为“明确MKI治疗进展”。SELECT研究、DIRECTION研究以及多纳非尼相关研究结果，均提示在既往接受过抗血管生成靶向治疗的患者中可观察到PFS获益［112-113］。对于BRAFV600E基因突变在MKI治疗后进展的RAIR-DTC患者，达拉非尼联合曲美替尼开展的全球Ⅲ期随机对照研究结果显示，该方案mPFS为12.8个月，安慰剂组为3.7个月，ORR分别为57.4%和3.8%［103］。在安全性方面，该注册研究中常见不良反应包括发热（47.5%）和贫血（44.6%）［102］。中国亚组分析显示，达拉非尼联合曲美替尼组最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症（7.5%）和胰腺炎（9.4%）；患者报告结局分析显示，在56周随访期内未观察到明显增加的疾病负担［114］。推荐意见10：对于前线MKI不耐受或耐药性BRAFV600E基因突变RAIR-DTC，建议将BRAF抑制剂联合MEK抑制剂作为优选治疗方案，以期获得肿瘤控制和延缓进展（证据等级：2级；推荐等级：强推荐）。（二）ATC患者的治疗ATC是甲状腺癌中最具侵袭性、预后最差的亚型。在传统手术、放疗及化疗为主的治疗模式下，ATC患者的mOS通常仅为3~6个月，1年OS率不足20%，5年OS率低于5%［115］。少数患者在初诊时具备直接手