脑微循环障碍在血管性认知障碍作用机制及相关诊疗研究进展总结2026

脑微循环障碍在血管性认知障碍作用机制及相关诊疗研究进展总结2026血管性认知障碍(vascularcognitiveimpairment,VCI)是指脑血管病及其危险因素引起的认知障碍,包括从轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI;介于正常衰老与痴呆之间且并未严重影响日常生活功能)到痴呆的全过程,可与阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease,AD)等神经退行性疾病共病[1]｡VCI是仅次于AD的第二大痴呆病因,其核心病理机制与脑血管病变导致的脑组织缺血缺氧密切相关[2]｡目前,我国卒中负担严重,约1/3卒中患者可进展为卒中后认知障碍[3]｡与大血管闭塞性脑梗死不同,小血管病变引起的VCI具有渐进性､隐匿性及异质性等特点[4]｡目前研究显示,大血管闭塞､出血性脑血管病及由小血管病变引起的脑微循环障碍是VCI发病的重要影响因素[5-6]｡其中,脑微循环障碍是VCI发生发展的重要病理生理环节｡脑微循环障碍主要指大脑微血管结构､功能和调节异常导致的脑组织血流低灌注､物质交换受阻和代谢废物无法清除等,从而引发或加剧脑损伤[7-8]｡脑微循环障碍可导致少突胶质细胞脱髓鞘,引起白质损伤､轴突变性､神经元凋亡､神经炎症反应等一系列病理改变[9-11]｡目前,内皮损伤与血-脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)受损是VCI相关基础研究的焦点,脑微循环障碍引起VCI的检测及治疗相关基础研究逐渐开展[12-13],但其临床转化仍是目前亟待解决的难题｡作者拟对脑微循环障碍导致VCI发生发展的机制及VCI相关脑微循环障碍的临床检测和治疗进行综述｡1脑微循环障碍在VCI中的作用机制脑微循环由小动脉､微动脉､毛细血管､微静脉和小静脉组成,其主要功能为调节脑血流､参与神经血管耦联､进行血液和组织细胞间物质交换等,其毛细血管段是BBB的结构基础:单层内皮细胞通过紧密连接限制大分子､离子等在细胞间扩散,营养物质和代谢废物需通过特定的转入和转出蛋白进行选择性运输[14]｡脑小动脉起源于Willis环发出的动脉,即大脑中动脉､大脑前动脉与大脑后动脉分支,这些分支垂直穿入白质,向脑实质深处逐级分支,最终形成微动脉;上述动脉的远端软脑膜分支在脑表面形成血管网,穿入皮质以供应灰质[15]｡血管壁仍保留完整的平滑肌层但缺失外弹力膜,使脑小动脉成为脑循环的最后阻力段,承担了脑血管大部分阻力[16],并通过高张力调控白质灌注压与BBB稳定性,其功能受损与白质疏松及VCI密切相关[17]｡血管平滑肌细胞､血管周细胞､神经胶质细胞等多种细胞在维持脑微循环灌注和血流动力学稳定中发挥重要作用,并与血管内皮细胞､神经元和细胞外基质共同构成神经血管单元[18]｡微循环障碍的发生机制包括血流动力学障碍､微血栓形成､炎症级联反应等,目前研究显示,其主要通过下列机制促进VCI的发生发展:(1)慢性脑灌注不足相关血流动力学障碍,其可导致局部脑组织灌注不足,血流剪应力改变,进而激活炎症级联反应及氧化应激反应,共同导致内皮糖萼脱落､内皮破损[19];(2)凝血级联反应在血管内皮损伤等条件持续存在的病理状态下被迅速激活,并与白细胞-血小板黏附互相作用,共同放大微血栓形成及炎症反应[20];(3)在炎症介质和促凝因子的持续作用下,血管内皮细胞与血小板相互作用释放炎症因子引起小胶质细胞迁移,导致BBB渗漏,进一步促进炎症反应发生发展与微血栓形成[21]｡微循环障碍可能引起微血管通透性升高､组织高度水肿､毛细血管密度下降等导致线粒体功能障碍,使机体出现细胞能量供应不足､组织持续缺氧,最终可能发展为VCI[22-23]｡Rensma等[8]纳入3011例存在微血管损伤的成年患者进行横断面研究,通过检测患者的血浆微血管生物标志物､尿蛋白排泄量及白质高信号体积评估微血管功能,将数据平均化及多次标准化处理后形成微血管功能障碍评分,评分越高表示微血管功能障碍越重;采用系统的神经心理学测验[包括言语学习测验､Stroop色词转化(第Ⅰ､Ⅱ部分)及概念数字､字母转换;认知功能评分为3项评分的总和]评估患者认知功能并进行相关性分析,结果显示,微血管功能障碍评分每升高1个标准差,认知功能评分降低0.087个标准差(β=-0.087,95%CI:-0.127~-0.047);认知功能较差(认知功能评分末1/3人群)组(1003例)的脑实质体积低于认知功能中等(认知功能评分中间1/3人群)组(1004例)和认知功能最高(认知功能评分前1/3人群)组[1004例;(1123.9±111.8)ml比(1150.3±117.3)､(1138.8±104.6)ml,均P<0.05];与认知功能最高组相比,认知功能较差组的白质高信号体积中位数更高(0.4ml比0.1ml,P<0.05),提示白质微血管病变可能随患者认知功能下降而加重;此外,认知功能较差组可溶性E选择素水平[(130.1±76.4)μg/L比(117.6±56.3)､(104.9±55.4)μg/L,均P<0.05]､尿白蛋白排泄量≥30mg/24h患者比例[13.4%(134/1003)比7.0%(70/1004)､3.9%(39/1004),均P<0.05]高于认知功能中等组和认知功能最高组,提示微循环障碍与较差的认知能力可能存在关联｡1.1慢性脑灌注不足生理情况下,脑血流可通过自我调节､化学调节､神经调节和内皮舒缩维持脑灌注[24]｡慢性脑灌注不足是指大脑长期处于血流量低于生理需求但高于急性梗死阈值的状态,是导致脑微循环障碍和VCI的核心启动因素[25]｡脑低灌注通常与血管舒缩功能障碍､管腔狭窄及动脉硬化所致平滑肌缺失有关[26]｡基底前脑发出的胆碱能投射可通过释放乙酰胆碱并诱导内皮一氧化氮生成动态调节脑血流量[27]｡有研究表明,基底节区为腔隙性脑梗死与慢性低灌注综合征的好发部位,其局部灌注下降可引起VCI[28]｡因此,慢性脑灌注不足可能在VCI发生发展中发挥重要作用｡颈内动脉的供血量占全脑血流的70%~80%,颈内动脉狭窄或闭塞可导致持续的慢性脑灌注不足,进而引起微循环障碍:一方面,颈内动脉狭窄或闭塞可使下游毛细血管灌注压下降,通过机械应力感知及大量活性氧生成抑制内皮型一氧化氮合酶表达,减少一氧化氮合成,引发神经血管单元解耦联,可致引起血管收缩的物质(内皮素1等)上调,脑血流调节受限,小动脉血管平滑肌细胞发生增殖和纤维化,进一步加重管腔狭窄,导致微循环障碍[29];另一方面,长期低灌注可致内皮受损,血浆成分渗入基底膜,造成血管周围水肿与腔隙扩大,引发慢性缺氧,失调的血小板衍生生长因子β信号进一步抑制血管周细胞功能,加重脑微循环障碍[30]｡周细胞作为脑微循环中调节毛细血管血流､维持BBB稳定性的关键细胞,极易在慢性脑灌注不足时受损并引发功能障碍[31]｡慢性脑低灌注早期即可引起周细胞钙依赖性过度收缩,并可持续挤压毛细血管,导致长期血流不足甚至缺失[32]｡慢性低灌注条件下,内源性血小板衍生生长因子β､转化生长因子β等信号分子表达下降可使周细胞血小板衍生生长因子β受体通路受损,周细胞密度降低,其与内皮细胞的紧密连接进一步下降,BBB通透性进一步升高[33]｡研究显示,与年轻(3~6月龄)小鼠相比,老龄化(18~24月龄)小鼠模型双光子成像下大脑皮质浅层区域的周细胞重塑明显下降[平均生长速率:t(90.5)=4.977,P<0.01],残留细胞呈现突起缩短､胞体萎缩等早衰样改变,可能导致内皮细胞紧密连接破坏,神经血管单元完整性破坏加剧,最终导致BBB破坏和脑血流调节失常,引起认知障碍[34]｡一项研究纳入英国西南痴呆脑库中的205例死亡样本,根据死亡前痴呆病史及死亡后神经病理检测结果分为对照组(58例;无明显认知障碍､痴呆相关病史及可致认知障碍的相关疾病)､AD组(94例)､血管性痴呆组(20例)､混合性痴呆组(33例;AD与血管性痴呆共存),结果显示,与对照组比较,血管性痴呆组(顶叶白质,P<0.01)及AD组(额叶､顶叶白质,均P<0.05)死亡后脑低灌注标志物髓鞘相关蛋白与蛋白脂蛋白1的比值均明显下降;混合性痴呆组血管内皮生长因子水平明显升高(额叶､顶叶皮质,均P<0.01);混合性痴呆组与对照组比较髓鞘相关蛋白与蛋白脂蛋白1比值的差异无统计学意义(P>0.05),可能与样本存储对生化检验结果的影响有关,未来仍需进一步研究[35]｡此外,慢性缺氧可导致氧自由基生成增多,诱发氧化应激,从而再次加重内皮损伤,同时诱导小胶质细胞活化和炎性细胞因子释放,触发神经元线粒体功能障碍和轴突运输减慢､血管反应性下降,表现为白质疏松､白质体积下降､白质纤维束完整性受损等[36],而脑白质损伤与认知功能障碍相关[37]｡1.2凝血级联反应促进微血栓形成高血压病是常见的血管危险因素之一[38],持续升高的血压可直接损伤血管内皮,使内皮下基质､细胞膜与组织表面的组织因子暴露并随血液进入全身循环[39],其与活化凝血因子Ⅶ结合后迅速启动外源性凝血级联反应,催化凝血因子Ⅹ活化生成活化因子Ⅹ,活化因子Ⅹ与活化因子Ⅴ在富含磷脂酰丝氨酸的膜表面生成凝血酶原酶,剪切凝血因子Ⅱ生成凝血因子Ⅱa[40]｡一方面凝血因子Ⅱa可切割纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A,同时促进凝血因子ⅩⅢ活化,使纤维蛋白互相交联,形成微血栓骨架[41];另一方面组织因子可通过钙触发,促进血小板α颗粒与质膜融合,P选择素随之在血小板膜表面表达上调,释放腺苷二磷酸与血栓烷A2入血,促进凝血级联反应正反馈,进一步放大上述反应,促进更多微血栓形成[42]｡微血栓部分或全部阻塞微血管可导致脑血流进一步下降,血流动力学改变,慢性微血栓反复阻塞微血管可导致侧支循环代偿不足,缺血缺氧加剧[43]｡上述因素可引起血管内皮细胞受损及死亡加剧,导致血管出现功能性与结构性稀疏,组织灌注减少,外周阻力加重;此外,慢性血流动力学可使血管壁发生内向性重塑,表现为血管壁增厚､管腔狭窄等,加剧脑血流灌注不足[44],进而可能加重VCI｡此外,研究表明,转化生长因子β等细胞因子过度激活可上调促纤维化信号,导致细胞外基质过度沉积,促进血管壁变硬及顺应性降低,诱发凝血级联反应,构成VCI的病理基础[45]｡1.3血管内皮细胞与血小板相互作用血管内皮细胞受多种病理因素影响,当其受到非生理因素刺激时,可通过激活一系列感受器､信号通路促进内皮细胞活化｡内皮糖萼是覆盖在血管内皮腔面的一层多糖蛋白复合体,是维持血管选择性通过的重要屏障[46]｡内皮糖萼受损后,血管通透性增加,并通过TOLL样受体4/核因子κB信号通路转导放大炎症反应,释放相关神经毒性因子[47],上调白细胞黏附分子与组织因子,同时下调血栓调节蛋白,导致毛细血管血流停滞[48],为血小板黏附提供炎性促凝结合点｡此外,血管周细胞也可通过参与血管内皮炎性激活与微环境促凝状态增强血管内皮与血小板黏附结合,增强毛细血管血流停滞[16,49]｡正常生理情况下,血小板随血液层流,不与内皮细胞接触,当内皮细胞受损,腺苷二磷酸､血栓烷A2等血小板聚集激动剂释放增加时,血小板中富含P选择素､CD40L､整合素αⅡbβ3等物质的α颗粒迅速与质膜融合并转运至血小板表面或释放入血[50]｡P选择素与对应配体结合,可促进血小板滚动聚集并通过肿瘤坏死因子受体相关因子6/核因子κB､c-Jun氨基末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶级联反应释放炎症因子[50]｡一项研究纳入入组时及入组4年后行MR检查的1316名受试者,并于入组时检测白细胞介素(IL)6､C反应蛋白水平,结果显示,与IL-6高水平(≥5.55ng/L)组相比,IL-6低水平组(<2.00ng/L)白质高信号体积[(6.26±0.30)cm3比(5.12±0.15)cm3,P趋势<0.01]､灰质体积[(511.1±1.8)cm3比(503.4±2.8)cm3,P趋势<0.01]､海马体积[(6.67±0.03)cm3比(6.53±0.05)cm3,P=0.016]均增加;与C反应蛋白低水平(<1.58mg/L)组相比,C反应蛋白高水平(≥4.24mg/L)组白质高信号体积增加[(6.40±0.41)cm3比(5.32±0.14)cm3,P趋势=0.014];但C反应蛋白升高仅与灰质体积减小相关(β=-1.71,95%CI:-3.08~-0.33,P=0.015)[51]｡动物实验表明,与对照组比较,经腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)6h内实验组小鼠血清及脑组织中的肿瘤坏死因子､IL-1β及IL-6水平均增加(均P<0.01),且毛细血管停滞次数[F(1.987,37.760)=52.46,ε=0.994,P<0.01]､停滞比例[F(1.896,36.030)=74.26,ε=0.948,P<0.01]及平均停滞持续时间[F(1.636,31.090)=53.05,ε=0.818,P<0.01]均增加[52]｡上述研究结果提示炎症反应与认知障碍密切相关｡此外,炎症因子可下调促神经元存活的细胞因子的信号级联反应,损害认知功能并增加痴呆患病风险[53]｡在病理环境下,血小板α颗粒释放血小板因子4及相关趋化因子[54],招募单核巨噬细胞分泌细胞因子,破坏紧密连接,导致血浆蛋白外渗,增加内皮损伤,降低对血管源性微血栓的清除能力,加剧脑慢性低灌注[43,55]｡在氧化应激及炎症环境下,来源于各种细胞的微循环颗粒与微血栓形成增加,微循环颗粒作为促凝剂也可促进微血栓形成[56]｡血小板微颗粒为微循环颗粒的一种,在炎症刺激下以出芽形式释放,其表面携带的组织因子､P选择素等可促进微血栓形成[57],影响微循环｡1.4其他引起微循环障碍的因素在VCI中的作用机制衰老可引起VCI[10]｡内皮可通过脱氧核糖核酸损伤途径加速微血管老化,获得衰老相关分泌表型,持续高分泌促炎因子,进而参与认知功能下降的发生,且可能与脑微出血密切相关[58]｡有研究显示,≥80岁人群脑微出血发生率明显高于60~69岁人群(38.3%比17.8%,P<0.05)[59]｡Kiss等[60]于青年(3月龄)雄性小鼠和老年(28月龄)雄性小鼠的脑组织中分别提取2076个年轻细胞和2157个老年细胞并进行单细胞测序,结果显示,与青年小鼠相比,老年小鼠大脑中的内皮细胞数量更多(417个比599个),而小胶质细胞(非神经元细胞)亚群的数量略少(853个比1022个),但其衰老基因富集分数≥42分的衰老型小胶质细胞占比更高(13.27%比4.10%)｡此外,内皮细胞衰老还可引发神经血管单元耦合功能障碍､微血管稀疏､BBB受损等进而影响微循环,促进VCI的发生发展[61]｡微血管功能对局部血流动力学改变和有害物质的清除能力具有依赖性,在微血管老化､慢性脑低灌注等状态下,局部脑区清除效率降低可导致该脑区毛细血管密度下降,有害物质堆积,进而引起慢性炎症,加重内皮细胞损伤,有害物质外渗可激活星形胶质细胞与小胶质细胞,形成慢性炎症环境[62]｡此外,当机体长期处于缺氧､炎性状态时,少突胶质细胞前体分化受阻,髓鞘修复受限,可导致白质完整性下降,促使神经血管单元多细胞衰老,进而促进VCI发生发展[63]｡肥胖及代谢异常可通过加速微血管内皮受损导致脑微循环障碍,促进VCI发生发展[64]｡研究表明,脂肪组织源性炎症因子可通过氧化应激和抑制端粒酶活性引起脑内皮细胞衰老,促进VCI发生发展[65]｡主动脉特征阻抗为评估近端主动脉压力脉动成分与流量脉动成分关系的指标,可反映近端主动脉局部僵硬程度,一项基于1461名社区人群的研究显示,认知功能正常[经简易精神状态检查(mini-mentalstateexamination,MMSE)量表评估后无认知功能受损,即按教育水平进行调整后MMSE评分:文盲>25分､小学>27分､中学及以上>29分]组(968名)与疑似MCI(按教育水平进行调整后MMSE评分:文盲≤25分､小学≤27分､中学及以上≤29分)组(493例)的主动脉特征阻抗差异有统计学意义[(94.2±39.1)dyne·s/cm5比(101.6±38.6)dyne·s/cm5,P<0.01],多因素Logistic回归分析显示,调整平均动脉压､高血压病､糖尿病等因素后,主动脉特征阻抗每增加1个标准差(39.1dyne·s/cm5),疑似MCI的发生风险增加22%(OR=1.22,95%CI:1.09~1.37),表明较高的主动脉特征阻抗与疑似MCI发生风险增加独立相关,脑外大血管病变可能通过影响脑微循环影响患者认知功能;此外,该研究还显示,大血管收缩期峰值压力增高,压力在传导至脑小血管时无缓冲缩减,提示大动脉僵硬可加重小血管损伤[66]｡一项动物实验显示,与正常小鼠相比,敲除胰岛素样生长因子后小鼠激光散斑成像脑血流量下降(P<0.05),对其脑部进行免疫印迹处理后,将所得数据进行归一化处理,结果显示,敲除组胰岛素样生长因子受体β表达降低(P<0.05),提示胰岛素样生长因子缺乏可能促进脑微循环障碍[67],进而促进VCI的发生发展｡2VCI患者脑微循环障碍检测方法目前VCI的诊断主要包括评估认知障碍相关血管损伤和认知障碍程度,后者主要通过神经心理评估判断,如MMSE､蒙特利尔认知评估(Montrealcognitiveassessment,MoCA)量表､血管性痴呆认知评估量表等[68]｡目前对于导致VCI的微循环障碍的检测手段有限｡开发可直接､无创､定量评估脑与全身微循环结构与功能的新技术,对于微循环障碍引起的VCI的病理机制研究和干预效果评价至关重要｡目前眼底微循环检测､经颅三维超声定位显微镜､四维血流MRI､光学检测等技术的研发为早期评估微循环障碍引起的VCI提供了可能2.1眼底微循环检测视网膜与大脑同源,均来自前段神经外胚层,因此,视网膜微血管内皮在超微结构､紧密连接及屏障蛋白谱等构成上与脑微循环相近[69],通过检测视网膜微循环情况或可评估VCI患者的微循环状态｡传统眼底照相结合计算机数据处理获得的血管分形维数可反映眼底血管网络的复杂程度,有研究表明,眼底血管网络的血管复杂度降低可能提示认知功能下降｡一项研究于2015—2017年纳入434名老年人(年龄>65岁)并于2017—2019年进行随访,最终纳入207名行双眼传统眼底照相的受试者,数字广度反向测试显示,左眼血管复杂度与数字广度反向测试表现相关(β=-0.40,95%CI:-0.78~-0.02,P<0.05),左眼(β=-0.19,P<0.05)和右眼(β=-0.25,P<0.05)血管复杂度均与延迟自由回忆表现相关[70]｡但由于不同计算机算法存在差异,在解释非单一机器得出的结果时需考虑其对判定结果的影响｡有研究纳入132例近期皮质下梗死患者,采用光学相干断层扫描评估患者的视网膜神经纤维层,结果显示,与认知正常(MoCA量表评分>21分)组(81例)比较,认知障碍(MoCA量表评分≤21分)患者(51例)视网膜神经纤维层更薄[(19.66±1.81)μm比(20.65±1.98)μm,P=0.022],且视网膜神经纤维层厚度与MoCA量表评分相关(β=0.366,P=0.042)[71]｡但目前光学相干断层扫描尚未被指南推荐为VCI的常规诊疗手段,其临床应用价值有待大规模前瞻性研究进一步验证｡光学相干断层扫描血管成像可高分辨率显示视网膜各层血管结构,定量测量黄斑区浅层毛细血管密度,有助于检测脑微循环灌注状态[72]｡动态血管分析是一种基于短暂闪烁光刺激视网膜诱发血管产生舒张反应的方法,有研究者认为通过评估视网膜微血管内皮功能可间接判断是否存在认知障碍[73],但由于该方法学异质性较大,混杂变量较多,缺乏标准化检测方案且在不同人群中的纵向验证不足,其临床转化能力仍需进一步探索｡2.2经颅三维超声定位显微镜经颅三维超声定位显微镜可对小鼠全身微循环可视化,通过静脉注射微泡对比剂并结合超高帧频超声扫描与单微泡追踪算法,可实现对小鼠全脑微血管网络每秒750体积的高分辨率三维超分辨率成像,通过对重建图像的定量分析,可获得小鼠全身微血管密度与红细胞移动速度等灌注参数[74]｡这一技术已应用于非人灵长类动物猕猴脑微循环功能的检测[12],为未来临床床旁可视化脑微循环动力学甚至全身微循环功能的监测研究提供了方向｡2.3其他检测方法四维血流MRI采用7T三维径向采样与回顾性门控,可获得0.3mm体素､全脑覆盖的时相流速图,计算远端皮质小动脉搏动指数､脉冲波速及能量损耗,可同时评估大血管和远端小动脉血流灌注情况,但其仅能间接反映毛细血管相关状态[75]｡光学在脑科学中的应用也极大促进了微循环障碍的检测,早期败血症大鼠模型研究显示,高光谱近红外光谱结合漫反射相关光谱检测可反映其早期脑血管活性[76]｡Xu等[77]提出的动态微循环PIPE模型可将功能性神经成像､非神经成像与相干血流动力学光谱融合,以检测人体微循环情况,有望实现全脑微血管反应性的无创评估｡激光多普勒血流测定可床旁操作与监测,但易受外界条件影响,检测结果与实际可能存在一定偏差,去除多普勒血流测定的背景噪声提高诊断准确性具有重要临床意义[78-79]｡3基于脑微循环障碍的VCI相关临床预防及治疗控制血管危险因素,预防高血压､高血脂､高血糖有利于延缓VCI;此外,严格控制体质量､适当体育锻炼､禁烟禁酒､保持良好情绪对于VCI预防也极具意义[68]｡微血栓发生部位､血栓产生部位存在差异,且微血管较细,通过清除微血栓改善脑微循环障碍阻止或延缓VCI发生､发展存在困难,目前临床多采用与AD治疗相近的､非特异性针对VCI的药物治疗方案[68],且通过改善脑微循环障碍阻止VCI发生､发展的研究目前仍处于探索阶段｡有研究将脂质纳米载体递送内皮糖萼(liposomalnanocarriersofpreassembledglycocalyx,LNPG)至LPS诱导的败血症小鼠体内,结果显示,注射后3h时,LPS组(100μl)败血症小鼠灌注边界区域面积的