肝内胆汁淤积治疗药物的优化选择

肝内胆汁淤积治疗药物的优化选择第1页，共23页。肝内胆汁淤积的治疗修复受损的肝细胞保肝治疗肝内胆汁淤积治疗对因治疗药物性肝损（DILI）酒精性肝病（ALD）戒酒停止使用该药物协同作用其他第2页，共23页。多个肝病防治指南中强调“肝保护”慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。第3页，共23页。常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详思美泰**转甲基和转硫基和丙氨化作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*IkegamiT，

HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**郑培良《中国临床医生》2001年第29卷第4期

第4页，共23页。思美泰

多重机制，全面保护肝细胞解毒、抗氧自由基增加膜的流动性抗炎症介质、细胞因子保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性还原型谷胱甘肽磷脂酰胆碱茵栀黄、苦黄？机制不详思美泰

甘草甜素制剂第5页，共23页。思美泰®减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝脏功能抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝思美泰®恢复丙氨化作用促进肝细胞复制、组织再生第6页，共23页。外源性谷胱甘酞不能增加

血清谷胱甘肽含量有研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量。??补充外源性GSH治疗肝病，疗效值得商榷ReducedL-glutathione.Investigator’sbrochure.2007第7页，共23页。腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积腺苷蛋氨酸易被吸收研究显示，口服腺苷蛋氨酸首次通过肝脏时摄取量大。腺苷蛋氨酸减轻胆汁淤积的临床症状，减轻瘙痒和乏力，使生化指标趋正常，值得临床推广。第8页，共23页。思美泰®作用广泛具有协同作用第9页，共23页。思美泰

可抑制肝脏星状细胞的活化防止肝纤维化的发生思美泰

对初期培养的肝星状细胞形态学的影响治疗前治疗后肝星状细胞活化增殖肝星状细胞趋于静止Refenrece:EffectofS-adenosyl-l-methionineontheactivation,proliferationandcontractionofhepaticstellatecells,EuropeanJournalofPharmacology509(2005)31–36第10页，共23页。思美泰®预防肝癌SAMe和MTA通过作用于Bcl-xL及Bcl-xs， 调控正常肝细胞抗凋亡，促进肝癌细胞 凋亡，因此SAMe和MTA可用于预防肝癌。第11页，共23页。思美泰®长期治疗可以提高酒精性肝硬化患者的生存率累计生存率（%）生存时间（月）95%CI0.72-0.9295%CI0.56-0.80安慰剂616159595648403932风险中患者02239151618累计事件（个）思美泰®626159545147454237风险中患者015578910累计事件（个）思美泰®安慰剂生存时间：到死亡及肝移植的时间JoseM.Mato,etal.JournalofHepatology1999;30:1081-089一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服思美泰，1200mg/天)第12页，共23页。思美泰®治疗抑郁症一项在中国进行的治疗抑郁的研究，31例抑郁状态患者，先思美泰针剂800mg/d×14天，再思美泰片剂1600mg/d×14天刘平等.中国心理卫生杂志.1998;12(2):94-6.刘平等.中国心理卫生杂志.1998;12(2):94-6.第13页，共23页。思美泰®

加速胆汁酸引流提高干扰素的应答率

胆汁酸促进HCV复制，抑制对干扰素的应答胆汁酸（CDCA、DCA、UDCA、GCDCA）可渗入细胞内，加速HCV复制；胆汁酸可通过抑制某些蛋白地表达，从而抑制IFN的应答；思美泰可加速胆汁引流，降低胆汁酸的毒性，提高干扰素治疗应答率。Changk,etal.JournalofVirology.2007;81:9633-9640第14页，共23页。思美泰®安全性高第15页，共23页。多种肝保护药物有严重的不良反应近年来多有文献报道硫普罗宁（凯西莱®）治疗肝病致过敏反应、过敏性休克死亡、头痛头晕等不良反应。中药茵栀黄注射液所致不良反应主要为变态反应：皮肤反应、过敏性休克、胃肠道不良反应等。侯晓伟.凯西莱不良反应.中国误诊学杂志.2003;3(12):1877陈军.120例茵栀黄注射液不良反应文献分析.药物警戒.2006;3(3):168-171.第16页，共23页。思美泰®的安全性循内源性S-腺苷蛋氨酸的途径代谢和其他药物无相互作用可用于预防心血管疾病对孕妇和胎儿无影响，被中国SFDA唯一批准用于孕妇无致畸、致癌、致突变作用大鼠LD50（静脉使用）1071mg/kgAmJHealth-SystPharm.2000;157:119-123.

第17页，共23页。思美泰®的不良反应即使长期大剂量使用亦无大的不良反应无成瘾性或是药物依赖性无心血管、抗胆碱能及体位性副作用有高血氨或是肝性脑病时，针剂可以滴注,

片剂慎用AmJHealth-SystPharm.2000;157:119-123.第18页，共23页。思美泰®迅速起效疗效好第19页，共23页。思美泰®治疗肝内胆汁淤积改善肝功能血清总胆红素血清总ALT组间比较，*P<0.05，**P<0.01FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。思美泰®在治疗第1周即显著改善患者肝功能第20页，共23页。思美泰®改善患者搔痒、疲乏等主观症状FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.CM:瘙痒、疲乏的严重程度用10cm的视觉模拟量表进行评分，0cm表示无症状，10cm表示症状最严重。组间比较