药物性肝损害的诊断与治疗

药物性肝损害的诊断与治疗第一页，共24页。（优选）药物性肝损害的诊断与治疗第二页，共24页。二、发病机制1.发病机制分类2.病理生理过程3.病理表现第三页，共24页。1、发病机制分类药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为0.5%~2%。特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后3~4周出现。代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。发病机制可互相重叠。第四页，共24页。2、病理生理过程1）.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。2）.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。第五页，共24页。3、病理表现药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。第六页，共24页。三、临床表现1.常见易引起肝损害的药物2.常见易引起肝损害的药物分类3.药物性肝损害的易患因素4.肝损伤的两种情况：可预测、不可预测5.分型与临床表现：急、慢性肝损伤，各自又分为几个亚型第七页，共24页。1.常见易引起DILI的药物第八页，共24页。2.引起肝损害的药物分类1.抗生素类：24%~26%。如大环内酯类、四环素、磺胺类、氟喹诺酮类以及呋喃妥因等。其中，以大环内酯类和磺胺临床上最为多见。2.解热镇痛剂类：11.1%。如水杨酸盐类，醋酸酮，消炎痛等。其中，以扑热息痛较常见。3．抗结核药类：8%~13%。除链霉素外，大部分抗结核药都容易引起肝损害（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺），特别是抗结核药的联合应用可以引起肝细胞坏死。4．神经系统疾病治疗药：9%~11%。其中，以氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪较常见。5．消化系统疾病治疗药：5%~6%。临床上多表现为轻度的胆汁淤积。如西米替丁和雷尼替丁在用药四周内可出现轻度黄疸。6．麻醉药：6%~11%。其中，氟烷可造成急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶可出现严重肝病。氯仿、三氯乙酰也可致肝损害。7．激素类药及其它：激素类药物引起的肝损害约占药物性肝病的3%。以口服避孕药，雌激素和雄激素最为多见。其他药物，如抗心绞痛药物胺碘酮、马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积症或酒精中毒样肝病；5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化。此外，他巴唑、优降糖、抗真菌药、抗肿瘤药等均可造成肝功能异常。8．中药：据不完全统计，可造成中毒的单味药达百余种，而能引起肝损害的中药也被不断发现，约占肝损害的8.3%。能引起肝损害的单味中药包括土昆明山海棠，黄药子，三七，艾叶，鱼胆，蜈蚣，金果榄，野百合，苍耳子，雷公藤，四季青，贯众，丁香，朱砂，罂粟，常山，合欢皮，天花粉，肉豆蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。以及中成药壮骨关节丸，复方青黛丸，藻酸双酯钠，雷公藤多苷，养发生发胶囊，火把花银片等。这些中药可导致急慢性肝损害、胆汁淤积、脂肪肝，严重者可出现重症肝炎和肝衰竭。

在我国，中草药是DILI的主要原因，约占四成。而西方国家则以心血管、中枢神经系统用药及抗生素为主。第九页，共24页。3.DILI的易患因素因素影响药物年龄＞60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮儿童多见丙戊酸钠、水杨酸类性别女性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多见阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关某些草药部分与剂量有关抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遗传家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类与HLA明显有关阿莫西林/克拉维酸线粒体缺陷丙戊酸钠酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝病增加肝损伤甲氨喋呤糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤艾滋病过敏反应增加磺胺类肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺类对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安第十页，共24页。4.药物性肝损伤的两种情况1）可预测的肝损伤：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。可复制动物模型。发病率高。可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。2）不可预测的肝损伤：一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有关。其特点：①肝损害与用药量、疗程无关;②不能复制动物模型;③发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。第十一页，共24页。5.药物性肝损伤分型与临床表现急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修订。1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALP增高，γ-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。第十二页，共24页。5.药物性肝损伤分型与临床表现慢性肝损害1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgG、IgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年，包括有ALP和γ-GT增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高>60％，胆固醇亦升高。4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。第十三页，共24页。四、药物性肝损伤的诊断1.明确两个概念：“肝损害”与“肝脏实验室检查异常”1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（D-Bil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（T-Bil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若单纯AST、ALP或T-Bil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、T-Bil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；第十四页，共24页。四、药物性肝损伤的诊断2.诊断条件：①用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。②可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。④甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。⑤再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。⑥具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述1和4项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病第十五页，共24页。四、药物性肝损伤的诊断123排除肝损伤的其他病因具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征肝损伤符合该药已知的不良反应特征药物性肝损害3.临床诊断线索：第十六页，共24页。四、药物性肝损伤的诊断4.根据上述临床线索，则列出3种DILI的关联性评价：

（1）诊断标准：①有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜伏期；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。（2）排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无关。（3）疑似病例：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。第十七页，共24页。五、药物性肝损伤的预防1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILI的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。4）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（1）抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（2）抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；（3）器官移植后使用抗排异药物；（4）长期使用降糖药；（5）长期使用治疗甲亢的药物。第十八页，共24页。五、药物性肝损伤的预防

5）.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；6）.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；7）.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；8）.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；第十九页，共24页。六、药物性肝损伤的治疗1、治疗原则2、保肝治疗3、其他药物及治疗方法第二十页，共24页。六、药物性肝损伤的治疗1、DILI的治疗原则：（1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；（2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物；用药过程中动态监测肝功能变化；（3）合并其他慢性肝病者出现DILI时应立即停药；