受体阻滞剂在心衰中的应用

有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：

——20世纪70年代以前

——认识形成心衰的疾病

——心衰是心肌收缩功能不足所致

——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：

——20世纪70年代至90年代

——认识心衰的血流动力学机制

——心衰中前后负荷的作用

——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：

——20世纪90年代以后

——认识交感、副交感系统在心衰中的作用

——认识RAS系统在心衰中的的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素

——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临床应用

——认识许多新的内分泌因子

——认识到心衰的代偿因素第四阶段（分子生物学阶段？）：

——基因在心衰中的改变

——基因治疗？干细胞治疗？心肌细胞移植?-受体阻滞剂的历史1960年第一个

-受体阻滞剂问世（阿普洛尔，因毒性大而被淘汰）1964年第一个

-受体阻滞剂上市（普奈洛尔）随后涌现出多种

-受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔,噻吗洛尔,……）Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验，观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率

阻滞剂—必不可少的心血管药物β-肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一；诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论：“……自从200年前发现洋地黄以来，

-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破……”

受体阻滞剂改善心功能的机制减慢心率，延长舒张期充盈和冠状动脉舒张期灌注时间；降低心肌耗氧量；通过抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；上调β肾上腺素能受体；减少心肌氧化负荷。慢性心衰

比我们想象的更常见!年龄增长慢性心衰发生危险2%10%CHF:在老年人群中寿命延长2)

心肌梗死患者的生存率上升慢性心衰患者的生存率上升慢性心衰患者正在不断增加慢性心衰

比我们想象的更加严重!慢性心衰:比大多数癌症危害更大!Stewartetal.EurJHeartFailure2001,3(3):315-随访时间（月）随访时间（月）累计生存率女性男性乳房癌心梗肠癌子宫癌心衰肺癌心梗膀胱癌前列腺癌肠癌心衰肺癌慢性心衰

不断进展的疾病状态

A危险因素

缺血

高血压

糖尿病

B心脏功能不全

C

心衰

D

难治性心衰标准心衰治疗特殊治疗措施纠正危险因素CHF:不断进展的疾病状态!慢性心衰

现在我们的情况怎么样?利尿剂地高辛利尿剂地高辛

ACEI利尿剂地高辛ACEI

受体阻滞剂SOLVD-T(1991)相对危险降低21%

MERIT(1999)相对危险降低34%CHARM-Added(2003)

相对危险降低30%ARB心衰治疗药物回顾利尿剂地高辛

利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛ACEI

受体阻滞剂ACEI

受体阻滞剂我们在做什么?

日常临床实践中的应用心衰诊断比我们想象的更糟糕

!临床诊断并不完全可信!慢性心衰诊断正确率分别为男性50％，女性25％25.RemesJ,MiettinenH,ReunanenA,PyoralaK.Validityofclinicaldiagnosisofheartfailureinprimaryhealthcare.EurHeartJ1991;12(3):315-21.老年人心衰:有其独特点COMET中入组病人的基线特征(按年龄段分组,平均年龄62岁,范围18-90岁)女性%BMIm±sd呼吸困难评分≥4%疲劳评分≥

4%NT-ProBNP中位数肌苷值中位数糖尿病%心房纤颤%起搏器节律%所有这些变量在不同的年龄亚组中显著不同老年人心衰与中年人心衰的鉴别因素发病率性别病因学临床特征LVEF共存疾病医生RCT治疗中年人<1%男性多于女性CAD典型减少少心脏病医生多循征医学老年人心衰:有其独特点老年人=10%女性多于男性高血压不典型正常多初级保健医生少经验性治疗DyspneLowerlegswollenGraduallyincreasedfatigueChestpainDyspneatnightChestpainDyspneBNP150ChestpainLVHEF55%DyspneAtrialfibrillationNTproBNP３０００ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ？心脏血流动力学之窗BNP/NTproBNP心衰的生物标志物

Jourdainetal:JACC2007,49(16):1733STARS-BNP多中心研究慢性心衰时，检测BNP/NTproBNP可以省时、省钱以及挽救患者的生命！心衰治疗状况比我们想象的更差!65%17%36%82%89%24%瑞典全国心衰登记2007百分比82%β受体阻滞剂在中国处方现状慢性心衰<1/2冠心病<1/2房颤高血压<1/3剂量不足靶剂量的1/3心衰、冠心病、房颤剂量调整方案混为一谈入口屏障入口临床医学办公室循证医学办公室β受体阻滞剂的独特之处β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂AT1受体拮抗剂

醛固酮受体拮抗剂

洋地黄利尿剂抗凝剂血管舒张剂抗心律失常药正性肌力药物钙离子拮抗剂他汀类药物阿司匹林TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂AVP拮抗剂…缓解症状减缓进展预防心源性猝死●

●

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●●●●●●●???Ref.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353:2001-7.SharpeN.Lancet1999;353:1988-9.美托洛尔缓释片全方位降低死亡率050100150200250总死亡心血管死亡猝死心衰导致的死亡安慰剂(n=2001)美托洛尔缓释片(n=1990)34%49%41%38%p<0,0023p<0,0002p<0,0062p<0,000032171452031281327958死亡数ZOCHF8II/00危险性降低30β受体阻滞剂ACE抑制剂β受体阻滞剂ACE抑制剂β受体阻滞剂ACE抑制剂ARBARB循证医学推广用药II级III级IV级醛固酮拮抗剂我们如何变得更好?β受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用何时开始治疗?如何开始治疗?如何维持用药

?为什么?误区?应用于何种病人?倍他乐克治疗慢性心衰循证治疗慢性心衰的基础兼防并治剂型全面一药多效，多效合一β受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用何时开始治疗?如何开始治疗?如何维持用药?为什么?误区?

应用于何种病人?倍他乐克：无论何时何地何人，只要肾上腺素系统激活,便是指征β-受体阻滞剂:所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰

A危险因素

动脉粥样硬化心肌缺血高血压

心律失常

B心脏功能不全

C

心衰

D难治性心衰抑制动脉粥样硬化降压治疗改善心肌缺血抗心律失常无症状性心衰症状性心衰猝死β受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用何时开始治疗?如何开始治疗?如何维持用药?为什么?误区?应用于何种病人?Never

too

earlyforheartfailurepatients!Never

too

earlywhen

thereishighriskforheartfailure!Never

too

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thereishighriskforsuddendeath!Assoonashemodynamicalstable:●

HR>60beats/min●

Systolic

blood

pressure>100mmHg●

Absenceofsevere

incompensationNever

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thereishighriskforheartfailure!Never

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thereishighriskforsuddendeath!心理压力BPHR血流紊乱交感兴奋的有害作用●促进内皮损伤●

促进生长因子释放●增加血管壁的通透性●负面影响代谢控制●增加CV事件的风险内皮损伤血小板激活(PDGF)脂质转运平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇沉积泡沫细胞形成粥样斑块形成颈动脉窦18个月36个月安慰剂

mm随机分组高胆固醇血症:总胆固醇>6.5mmol/Lp<0.001p=0.018p=0.002p=0.00218个月36个月BCAPS随访中浓厚斑块的改变美托洛尔CR/XL随访时间:0.350.300.250.200

0.150.100.05HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726

HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726百分比543210061218243036随访时间（

月）安慰剂p=0.031美托洛尔CR/XL25mgo.d.BCAPS所有原因引起的死亡或任何CV事件(心肌梗死或中风)美国心脏病协会发布于《循环》的杂志报告,4月2日,2001:β-受体阻滞剂能延缓动脉粥样硬化!Never

too

earlyforheartfailurepatients!Never

too

earlywhen

thereishighriskforheartfailure!Never

too

earlywhen

thereishighriskforsuddendeath!猝死“现代心脏病学面临的主要挑战”—BernardLown最常出现在：高血压心梗后患者心衰猝死

一级预防利尿剂美托洛尔510(y)

(n=3234)MAPHY研究风险降低30%50CumulativeNo.

猝死-使用美托洛尔全方位降低风险二级预防安慰剂美托洛尔(n=5474)

123(y)FivePooled研究风险降低42%三级预防安慰剂美托洛尔CR/XL61218(m)

(n=3991)MERIT-HF研究风险降低41%12CumulativeNo.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999CumulativePerCent死亡风险

减少升高1.79p=0.5p=0.00001p=0.5p=ns1A级

Act,253/3292:Pla,217/32901B级

Act,306/7068:Pla,275/69451C级

Act,97/1303:Pla,74/1235共计*

Act,660/11712:Pla,571/11517II级 -受体阻滞剂 Act,1464/26973:Pla,1727/26295III级

胺碘酮 Act,77/778:Pla,101/779IV级

钙拮抗剂 Act,982/10154:Pla,949/101880.50.60.70.80.91.0

1.11.21.31.41.5比值比TeoKK,YusufS,FurbergCD,JAMA1993;270:1589-1595乙胺碘呋酮增加梗死后心衰的死亡率14703post-MIpatients(VALIANT:ValsartaninacuteMItrial)AmHeartJ2008,155:87-93使用β阻滞剂是预防猝死最好的方法β受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用何时开始治疗?如何开始治疗?如何维持用药?为什么?误区?应用于何种病人?如何开始β-受体阻滞剂治疗(1)?起始剂量小剂量起始用药

充血性心衰或水肿时暂缓用药美托洛尔缓释片:年龄或SBP或心率25mg<75>110>7012.5mg>75100-11060-70如何开始β-受体阻滞剂治疗(2)?缓慢增量!在许多病例中，越慢越好!个体化治疗!美托洛尔缓释片:年龄orSBPor

心率2-3周<75>110>704周>75100-11060-70如何开始β-受体阻滞剂治疗(3)?尽可能用最大剂量

最大可耐受剂量带来最大临床治疗收益

靶剂量是最大可耐受剂量，尤其是对于那些<65岁的患者如何开始β-受体阻滞剂治疗(4)?怎样到达最大耐受剂量!推荐剂量起始剂量心率<60或SBP<100或出现症状

如何开始β-受体阻滞剂治疗?小剂量起始用药充血性心衰或水肿时暂缓用药尽可能用最大剂量缓慢增量，许多病例中，越慢越好切记:

1)即使小剂量

-受体阻滞剂也优于不使用

2)尚未用药者，现在开始治疗也不迟

3)将来用药者，现在开始治疗也不早

4)绝不能轻易放弃,特别是仅仅尝试一次时不用β-受体阻滞剂的原因？是因为存在禁忌症吗?

哪一项禁忌症?仔细鉴定了吗?暂时的还是永久的?是因为既往不能耐受吗?

哪一项?意料之中还是意料之外?再尝试吗?你打算稍后开始β受体阻滞剂治疗了吗?

何时开始用药?如何用药？是否可以创造条件使用β受体阻滞剂?

起搏器？降低其它药物剂量如利尿剂或钙通道阻滞剂？是你个人的看法吗?你确定吗?其它看法呢?是患者的意见吗?

患者足够知情吗?还有其它原因吗?给患者的建议解释预期获益

症状改善很慢，通常需要3-6个月或更长一段时间在起始用药/增量时可能出现暂时症状恶化未征得医生同意不要擅自停药及时检查以便早期治疗症状恶化：自测体重(晨醒后,穿衣前,排泄后,吃饭前):3天内体重>

2kg者增加利尿剂剂量为你的将来吃一片药，病情会逐渐好转！β-受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用何时开始治疗?如何开始治疗?如何维持用药?为什么?误区?应用于何种病人?科学地走出认识误区!认识误区1心衰伴糖尿病患者不宜应用β-受体阻滞剂Kamalesh,EurJHeartFailure2006inpress慢性心衰与糖尿病并存时预后差Mantel-Haenzel相对危险(固定影响)加权总体非DM死亡率DM死亡率生存率非DMDM至死亡发生的时间(年)Deedwaniaetal.,AmHeartJ2005,149:159-所有原因死亡率事件数安慰剂/美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片更好安慰剂更好所有随机患者糖尿病糖尿病重度心衰非糖尿病非糖尿病重度心衰因CHF住院所有患者糖尿病糖尿病重度心衰非糖尿病非糖尿病重度心衰所有原因死亡/CHF住院所有患者糖尿病糖尿病重度心衰非糖尿病非糖尿病重度心衰相对危险美托洛尔缓释片对心衰的益处可扩展到糖尿病患者中不论有或没有严重心衰!不论有或没有糖尿病!认识误区2心衰伴肺心病患者不宜应用β-受体阻滞剂β2受体主要分布于支气管平滑肌选择性β1受体阻滞剂对β1受体的亲合力比β2受体高20倍β受体阻滞剂&支气管收缩

-分子机制19项安慰剂对照的选择性β1受体阻滞剂临床试验荟萃分析结果

对FEV1无影响对β2受体激动导致的支气管扩张无影响SalpeterSetal.,Cochrane

Database

SystRev2002,2:CD003566β-受体阻滞剂&支气管收缩

-临床证据β1阻滞剂对于心衰患者无论伴有COPD于否都有帮助!认识误区3我的患者未达到任何研究的入选标准，因此指南不适合他们。Jostetal,EurHeartJ2005,26:2689-美托洛尔缓释片对非试验患者和试验患者的疗效相同吗?可能为心肌缺血导致的心衰临床试验患者(n=278)符合MERIT-HF入选标准非临床试验患者(n=397)符合MERIT-HF排除标准+METN=166-METN=112+METN=204-METN=193Jostetal,EurHeartJ2005,26:2689-美托洛尔缓释片的获益可扩展至缺血性慢性心衰人群中试验患者非试验患者试验患者慢性心衰登记非试验患者慢性心衰登记危险患者数危险患者数月月生存率生存率不要夸大你个人的经验!认识误区4心梗后心衰的治疗与慢性心衰一样重构:心梗后&慢性心衰整体重构局部重构分子重构梗死区扩大（数小时-数天）整体重构（数天-数月）急性心梗（数小时）在短时间内!入院时有心衰0123456月0.00.10.20.3入院时无心衰20.75.912.02.9

住院期间心衰25.3%病死率心梗后生存率:GRACE登记研究StegetalCirculation2004美托洛尔缓释片治疗心梗后患者的结局Janosietal.,AmHeartJ2003,146(4):721-百分比百分比百分比总体死亡率，心梗后患者猝死，心梗后患者因心衰恶化死亡，心梗后患者安慰剂P=0.0004美托洛尔缓释片危险降低=40%安慰剂P=0.0004美托洛尔缓释片危险降低=50%安慰剂P=0.021美托洛尔缓释片危险降低=49%使用β阻滞剂是预防梗塞后心衰最好的方法

认识误区5患者年龄太大不宜应用β-受体阻滞剂安慰剂美托洛尔缓释片p=0.034

危险降低=30%总体死亡率DeedwaniaPetal,

EurHeartJ2004;25:1300-9

65岁<65岁安慰剂美托洛尔