肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗学习培训课件

肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗-免疫检查点抑制剂（ICI)PD1的表达接受过抗原刺激抗原长期未能清除活化T细胞长期接受抗原慢性刺激后表达anti-PD1/PDL1治疗T细胞活化的双信号控制刹车信号对ICI敏感的患者比例只有20%左右存在假性进展和超进展缺少有效的疗效预测标志和动态监测指标免疫检查点抑制剂(ICI)临床应用优势挑战晚期患者生存获益甚至是长期生存较低的毒副作用为什么ICI只对部分患者治疗有效？CONTENTS免疫系统应答的基本要素01肿瘤如何逃避免疫系统攻击02如何动员免疫系统攻击肿瘤03展望-精准免疫治疗041、免疫系统应答的基本要素免疫系统应答signal1：抗原signal2：辅助活化信号signal3：细胞因子天然免疫适应性免疫防止过度免疫应答造成的免疫损伤肿瘤抗原的表达抗原提呈T细胞的活化活化T细胞是否能够进入肿瘤中心并发挥杀伤作用2、肿瘤如何逃避免疫系统攻击肿瘤的本质——突变的自我肿瘤抗原的表达2、肿瘤免疫逃逸的发生机制产生机制肿瘤抗原肿瘤基因突变产物突变的P53蛋白约50%人类肿瘤癌基因产物过表达的Her-2/neu乳腺癌等致癌病毒产物HPV宫颈癌EBEBV淋巴瘤、鼻咽癌静止的基因活化黑色素瘤抗原Mage1Mage3黑色素瘤过量表达的细胞蛋白gp100、MART黑色素瘤胚胎抗原癌胚抗原CEA结肠癌等多种肿瘤甲胎蛋白AFP肝癌组织特异分化抗原前列腺特异抗原PSA前列腺癌CD10、CD20B淋巴瘤自身细胞来源，低抗原性肿瘤细胞表面MHCI类分子表达下调抗原提呈2、肿瘤免疫逃逸的发生机制无法有效提呈抗原肽肿瘤微环境诱导免疫耐受T细胞的活化2、肿瘤免疫逃逸的发生机制缺乏辅助活化信号高表达抑制性受体T细胞耗竭活化信号抑制信号

活化T细胞是否能够进入肿瘤中心并发挥杀伤作用2、肿瘤免疫逃逸的发生机制Galluzzietal.,Sci.Transl.Med.10,eaat7807(2018)19September2018CTL无法进入肿瘤内部进入肿瘤内部的T细胞受到肿瘤微环境的转化或抑制抗原提呈细胞在肿瘤中识别肿瘤抗原后，需进入淋巴结完成特异性T细胞的活化和增殖。淋巴结内增殖的淋巴细胞需要通过血液循环进入肿瘤组织。肿瘤组织中活化的效应T细胞也会进一步释放入血，以实现免疫监视。Immune外周血profileofcirculatingcells免疫循环肿瘤免疫逃逸signal1：抗原-自身抗原signal2：辅助活化信号-

多种抑制信号表达上调signal3：细胞因子-炎性因子增加天然免疫适应性免疫免疫循环和免疫浸润刹车信号2、肿瘤免疫逃逸的发生机制肿瘤免疫编辑Elimination-清除Equilibrium-平衡Evasion-逃逸系统性免疫功能改变：淋巴细胞减少，炎性因子增加，代谢及营养状态改变系统性免疫抑制肿瘤微环境免疫抑制肿瘤抗原的表达和释放肿瘤抗原的提呈T细胞的活化T细胞的趋化和肿瘤浸润肿瘤细胞的识别和杀伤为什么ICI只对部分患者治疗有效？失控生长基因突变免疫逃逸化疗放疗靶向治疗免疫治疗特异性肿瘤免疫应答的恢复和激活3、如何动员免疫系统攻击肿瘤对肿瘤的认识肿瘤治疗方式的改变免疫治疗策略3、如何动员免疫系统攻击肿瘤主动免疫疗法被动免疫疗法肿瘤疫苗CAR-T免疫刺激细胞因子过继性细胞输入免疫调节性单克隆抗体-ICI溶瘤病毒免疫原性细胞死亡诱导剂促炎性细胞因子抗体（IL-6单抗）3、如何动员免疫系统攻击肿瘤肿瘤免疫治疗提高抗肿瘤细胞免疫功能增强肿瘤的特异性免疫识别和杀伤消除肿瘤细胞对T细胞抑制性因素肿瘤疫苗免疫检查点抑制剂CAR-TTCR-T肿瘤微环境多种免疫检查点抑制剂的联合应用

细胞免疫治疗

肿瘤新抗原相关疫苗免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗的联合免疫治疗应用时机的选择终极目标：治愈肿瘤展望-精准免疫治疗对患者进行临床、基因、免疫多方面的评估和精细化分层治疗前动态监测肿瘤及免疫功能的变化治疗中肿瘤复发监测、免疫功能监测治疗后思考：1、如何通过免疫功能的测定监测肿瘤的发生和进展？2、如何筛选免疫治疗疗效预测的biomarker？参考资料;1、R.A.Weinberg《TheBiologyofCancer》（SecondEdition）2、PawelKalinski《TumorImmuneMicroenvironmentin