临床亚急性联合变性诊治要点

中国亚急性联合变性

诊治共识202002病因学摄入、吸收、转运障碍及药物、毒物影响04辅助检查血清学、电生理、影像学及病理检查06治疗与管理补充治疗、病因治疗及康复管理01概述与定义疾病定义、维生素B12生理功能及代谢机制03临床表现周围神经、中枢神经及多系统受累表现05诊断与鉴别诊断标准及常见鉴别诊断思路目录CONTENTS什么是亚急性联合变性(SCD)?是由于人体对维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢出现障碍导致体

内含量不足，从而引起的中枢和周围神经系统变性疾病预后早期诊断和治疗可逆转临床症状疾病特点亚急性或慢性起病，数周或数月内加重主要受累部位脊髓后索、侧索及周围神经O核心病因维生素B12缺乏B₁₂Vitamin后正中沟前

外

阙

沟钴胺素(Cobalamin)

生化代谢中必需的辅酶膳食来源·肉类·蛋类·

乳制品正常红细胞生成参与造血过程核酸及核糖体合成维持细胞分裂与生长髓鞘形成维持神经系统完整性维生素B12的生理功能2R蛋白结合分离后的B12先与胃内来自唾液腺的R蛋白在酸性pH环境中结合3前往十二指肠B12-R蛋白复合物随胃内容物排入十二指肠吸收机制：胃内阶段

Step

1食物摄入与分离食物中的维生素B12在胃内经盐酸和胃蛋白酶作用分离2R蛋白降解R蛋白被降解，释放出游离的维生素B123内因子结合游离的B12与胃壁细胞分泌的内因子(

IntrinsicFactor)结合，形成B12-内因子复合体吸收机制：十二指肠阶段

Step

2胰蛋白酶参与B12-R蛋白复合物到达十二指肠后，在胰蛋白酶的参与下分解7关键点：内因子(IF)

是维生素B12吸收的关键载体，由胃壁细胞分泌。恶性贫血患者因胃壁细胞受损，导致IF缺乏，是SCD的重要病因。吸收机制：回肠末端1定位受体B12-内因子复合体到达回肠末端，与肠黏膜绒

毛上的特殊受体结合结合条件需要钙、镁离子及适当pH值(5.0)的参与■胞饮作用复合体通过胞饮作用进入肠上皮细胞转运入血在线粒体等细胞器内与转钴蛋白II结合，进入门

静脉，转运到组织吸收关键条件√

钙离子(Ca2+)√

镁离子(Mg2+)√

pH值=5.0√

特异性受体完整的回肠末端Step

3结合转运蛋白在线粒体等细胞器内结合转钴蛋白II(Transcobalamin

II)!

临床意义：细胞内转运需要结合受体转钴蛋白II,

若存在缺陷会导致B12无法有效运送到组织细胞门静脉入血进入门静脉被转运到组织中肠上皮细胞B12从内因子受体释放转运机制：转钴蛋白II

重吸收90%再

次

与内因子结合被重吸收利用■

每天有钴胺素随胆汁排入肠腔，约90%被重吸收，么维特体内B12平衡维生素B12的肝肠循环肝脏储存与分泌胆汁排泄钴胺素随胆汁排入肠腔肝肠循环EnterohepaticCirculation门静脉重新进入血液循环转化为活性形式：腺苷钴胺素(adoCb1)甲基钴胺素(MeCb1)代谢途径·细胞质内：甲基化转化成MeCb1·线粒体内：两步还原反应转化adoCb1·adoCb1:

甲基丙二酰辅酶A变位酶辅酶·

MeCb1:

蛋氨酸合成酶辅酶细胞内代谢1.经肠道吸收需要内因子参与2.

细胞内转运需要结合受体转钴蛋白II3.溶酶体内游离及活化B12在溶酶体内游离，随后进行活化转化病因学概述由于维生素B12复杂的吸收机制，多种原因可导致其缺乏药物与毒物PPls

、抑酸剂、二甲双胍、一氧化二氮等▲经典病因恶性贫血、胃壁细胞的自身免疫性破坏

以及随后的内因子分泌受损。吸收不良食物中的维生素B12吸收不良最常见营养因素营养不良、饮酒过量、饮食摄入不良。吸收不良(最常见)共同因素：转运蛋白无法释放维生素B12·

胃酸缺乏症

·

胃炎·胃切除术●

质子泵抑制剂(PPls)或抑酸剂使用■

临床特点：虽然胃酸分泌减少导致B12释放障碍，但依赖于内因子的转运机制是完好的，故此类患者临床症状较轻。营养不良与吸收不良营养不良因素●

营养不良·

饮酒过量·

饮食摄入不良这些因素直接导致体内维生素B12储量不足A

一氧化二氮(笑气)·来源：滥用或职业暴露(吸入性麻醉剂)。·

机

制

：不可逆地氧化钴胺素的钴核并使

甲基钴胺素失活。.麻醉风险：常规麻醉期间暴露可能导致亚临床钴胺素缺陷，引起术后神经功能障碍。报道：医务人员职业暴露、青年学生吸入性滥

用导致N2O毒性事件。PPls/H2受体拮抗剂研究表明使用与B12不足存在

剂量和时间关联。停药后缺乏风险显著下降。二甲双胍长期应用可增加维生素B12缺乏

的风险。药物与一氧化二氮(N2O)影响经典病因：恶性贫血胃壁细胞的自身免疫性破坏以及随后的内因子分泌受损。机制解析这是一种自身免疫性疾病。机体的免疫系统错误地攻击胃壁细胞，导致胃酸和内因子分泌减

少

。内因子的缺乏直接导致维生素B12无法在回肠末端被有效吸收，从而引发SCD.AnemiaNormal不是毒品但亦有危害维生素B12摄入、吸收、结合、

转运或代谢出现障碍均可导致体

内含量不足，从而引发亚急性联

合变性。临床需注意排查N20(笑气)

的滥用遗传性钴胺代谢障碍所致亚急性联合变性2慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺切除胃癌、萎缩性胃炎、全胃或部分胃切除、幽门梗阻肝硬化、阻塞性胆管炎小肠切除、肠瘘、节段性肠炎等药物：秋水仙碱、新霉素、一氧化二氮、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、

二甲双胍其他疾病：硬皮病、淀粉变性等

1.吸收障碍(1)胰源性(2)胃源性(3)肝源性(4)肠源性(5)其他表1:

维生素B12缺乏的病因03相对性或绝对性内因子缺乏05胃壁细胞抗体和内因子抗体02食物中维生素B12缺乏04维生素B12需求增加妊娠、产后、绦虫病等表1:

维生素B12缺乏的病因

(续)(1)先天性缺乏内因子(2)结合钴啉先天性缺陷肠皮细胞缺乏转运蛋白(3)(Imerslund-Gräsbeck

syndrome)表1:先天性/遗传性钴胺代谢障碍6.先天性/遗传性钴胺代谢障碍表1:先天性/遗传性钴胺代谢障碍(续)(4)细胞内转运代谢缺陷①

钴胺转运蛋白II缺乏②细胞内腺苷甲钴胺耗竭和(或)甲钴胺合成酶缺陷钴胺A-H病起病形式亚急性或慢性起病数周或数月内病情逐渐加重神经系统受累表现·主

要

：脊髓后索、皮质脊髓束和周围神经损害表现·其他

：视神经损害少数·其

他

：中枢神经系统受累症状少数

发病年龄多在中年后发病性别差异无性别差异临床特点症状大致对称，且以肢体远端起病感觉障碍先于运动障碍常见首发症状四肢远端/双下肢对称性麻木

刺痛烧灼样感觉异常逐渐发展成手套、袜套样

感觉减退周围神经系统受累表现12大小便障碍

直立性低血压

阳萎自主神经系统受累表现自主神经系统受累时可出现以下症状：薄束后

索S

L外侧索楔束胶状质后角.脊髓小脑后束一皮质脊髓侧束一网状结构一红核脊髓束一脊髓丘脑侧束脊髓小脑前束一乡

特征性体征部分患者可出现莱尔米特征(Lhermitte征)脊髓顶盖束网状脊髓束脊髓丘脑前束前庭脊髓束顶盖脊髓束脊髓后索和侧索行走不稳中枢神经系统受累(脊髓)受累部位主要症状前索内侧纵束

皮质脊髓前束脊髓小脑前束

脊髓小脑后束深感觉，非意识性(肌梭和腱器)(到小脑和前角)位置觉，振动觉，压觉

二点辨别觉，触觉(到丘脑和大脑皮质)压觉，触觉痛觉，温度觉内侧束外侧束脊髓丘脑侧束脊髓顶盖束脊髓橄榄束运动纤维脊髓丘脑前束上行传导束几乎所有的感觉传入都经后根途径传入脊髓，然后于后根的中心端分成内侧束和外侧束，分别进入后索和侧索，以形成功能不同的上行传导束.1)脊髓丘脑束脊髓丘脑侧束位于侧索的前部，脊髓小脑前束的内侧。

换元后发出的纤维经白质前连合交叉到对侧侧索上行(也有少数纤维不交叉而行于本侧侧索),组成脊髓丘

脑侧束，最后上升至丘脑。此束的前部传导痛觉，后部传导温度觉，近固有束的内侧部可能传导内脏感觉。脊髓丘脑侧束可分层定位，由内向外依次为来自颈、胸、

腰、骶的纤维。脊髓丘脑前束位于前索的前部。此束外侧部传导粗浅触觉，内侧部则传导压觉。脊髓丘脑前束也有如同脊髓丘脑侧束一样的分层定位，由内向外依次为来自颈、胸、

腰、骶的纤维。痛觉也通过脊髓网状丘脑系统传递，与

定位的不良局部性疼痛相关。脊髓丘脑侧束(痛、温觉)后索楔

束

薄束拓展学习脊髓小

脑后束脊髓小

脑前束交叉后的

脊髓小脑

前束后索胶状质背外侧束(Lissauer

束)Th脊髓小脑后束皮质脊髓侧束胸

核红核脊髓及网状脊髓束VI网状结构脊髓小脑前束-脊髓丘脑侧束橄榄脊髓束脊髓顶盖束脊髓橄榄束脊髓丘脑前束前庭脊髓束网状脊髓束顶盖脊髓前束皮质脊髓前束2)薄束与楔束薄束、楔束位于后索内，若在脊髓下段(第5胸节以下)

只有薄束而无楔束。薄束传导下半身的意识性本体感觉和精细触觉；楔束传导上半身的相应感觉。在T4以上的后索，由内向外依次自骶、腰、胸和颈段的纤维。脊髓小脑后束脊髓小脑前束拓展学习半月形束(Schulta

逗号束)C温度觉痛觉S

L薄

束触觉压觉x0中枢神经系统受累(精神症状)可出现的精神症状：易激惹

多疑

情绪不稳注意力不集中定向力障碍继而出现智能减退甚至痴呆体检发现视乳头萎缩4早期亚临床发现早期无症状患者视觉诱发电位P100

潜伏期延长视神经损害发生率约5%患者出现时间病程晚期主要表现：·暗点·视力减退

·失明平均红细胞体积

增加中性粒细胞

减少其他系统表现(血液系统)SCD可并发血液系统的表现：血红蛋白

降低血小板

减少多形性

增多全血细胞

减少其他系统表现(前驱症状)贫血腹泻倦怠舌炎多数患者病前有以下表现：推荐意见：诊断考虑1

若患者呈亚急性或慢性起病，有脊髓后索、侧索及周围神经受损表现，

应考虑SCD的可能性。病史询问2

应详细询问病史，包括可能出现的精神症状(易激惹、多疑、情绪

不稳、注意力不集中等),以及患病前有无贫血、倦怠、腹泻和舌

炎等表现。!

注意：血清维生素B12浓度测定正常者并不能完全排除SCD的诊断。对于有典型临床特征者，即使血清维生素B12在正常范围内，只要对维生素B12治疗反应

良好，仍应视为有维生素B12缺乏。判定维生素B12缺乏最直接的方法辅助检查：血清维生素B12检测诊断界值<148

pmol/L(200

ng/L)

敏感度97%辅助检查：MMA与HCY性质间接判定维生素B12缺乏的方法机制水平升高可间接反映细胞内B12水平不足敏感度与特异度·敏感度：均很高·特异度：甲基丙二酸(MMA)更优4诊断注意事项1.约

1/3的叶酸缺乏者可出现维生素

B12缺乏，并伴有高同型半胱氨酸血症。2.肾功能障碍或维生素B6缺乏也可继

发同型半胱氨酸升高，在诊断时均应注

意除外。叶酸又被封为

“造血维生素”判断为维生素B12缺乏!

适用条件在不具备开展上述各种检查的条件时，可

采用此法。临床工作中最早采用、最简单方便的一种

诊断手段。网织红细胞上升骨髓巨幼红细胞

→正常红系细胞辅助检查：治疗性试验试验方法与判断标准应用维生素B12治疗!

注意点3治疗后的贫血恢复程度与神经功能恢复程度也没有相关性。表现为不同程度的巨幼细胞贫血!

注意点2SCD治疗前的神经损害程度与贫血程度

之间无相关性。辅助检查：血常规及骨髓涂片4

注意点1维生素B12缺乏并不一定有贫血。/内因子抗体

抗壁细胞抗体胃蛋白酶原

胃泌素测定为SCD早期诊断提供依据辅助检查：针对病因学的检查临床上可完善以下检查以明确维生素B12缺乏的病因颈、胸段后索或侧索对称性T2WI高信号轴位表现“反兔耳征”或“倒V征”矢状位表现垂直方向上节段异常信号“倒V征”是SCD在脊髓MRI轴位上的特征性影像学表现辅助检查：脊髓MRI典型的影像表现为于矢状位T2图像脊髓后份

显示线状高信号；于T2图像，脊髓后柱内双

侧对称性线状高信号，呈倒V形，称之为“倒V征”(invertedVsign)拓展学习

增强扫描病灶有可能强化。

治疗后病灶可缩小或消失，与临床症状及体征的好转呈正相关。对于疑诊病例，如维生素B12水平在正常范围，MRI异常信号则更有意义。辅助检查：脊髓MRI

(续)A.颈髓C1~C6见弥漫性T2高信号(箭头);B.颈髓病变呈“倒V征”;C.颈髓病变呈“倒V

征”D.胸髓T1~T12见弥漫性T2高信号(箭头);E.胸髓上段病变呈“倒V证”;F.胸髓下段病变呈圆点形；1例N2O滥用导致的SCD患者脊髓MRI表现1例N2O滥用导致的SCD患者脊髓MRI表现受累特点·主要累及下肢神经●感觉神经较运动神经更易受累电生理表现·

神经传导速度减慢·

提示以周围神经脱髓鞘改变为主·

可同时伴有轴索损害●

也有轴索变性重于髓鞘脱失的报道辅助检查：神经传导检查Kalita等研究数据(N=66)36例(54.5%)伴神经传导异常8

预后提示：肌电图参数多在积极治疗6个月时改善70

80脱髓鞘损害混合性损害10

20

30

40

50

60神经传导检查数据分析神经传导异常类型分布(n=36)轴索损害辅助检查：体感诱发电位(SEP)Posterior

Dorsal

column异常原因主要由脊髓后索受累引起。临床注意事项必须排除

周围神经病变的影响如胫神经P40潜伏期延长或无法引出波形时，需结合感觉神经传导情况综合判断。特征性发现SCD患者

胫神经SEP异常程度较

正中神经SEP异常更明显。

提示：薄束受损重于楔束Lateral

corticospinal

tractLateral

spinothalamic

tractAnterior

corticospinal

tractAnterior

spinothalamictractanterior运动诱发电位(motor

evoked

potential,MEP)是目前临

床唯一客观反映中枢运动传导通路(锥体束)的电生理

检测手段，是一种无创性的检测手段，用于运动传导通

路的整体同步性和完整性。视觉&脑干听觉诱发电位有助于发现视神经和听神经亚临床受累的证据。磁刺激运动诱发电位(MEP)适用于合并

锥体束损害的患者。可发现皮质至脊髓的传导时间延长。其他诱发电位检查多数患者脑脊液检查均正常4

少数情况可有蛋白水平的轻度升高辅助检查：腰椎穿刺硬脊膜脑脊液高度怀疑患者具有上述SCD症状和巨幼细胞贫血时。排除性诊断思路如

没有贫血，仍不能完全排除维生素B12缺乏的诊断。确诊手段需完善上述

辅助检查，为诊断提供依据。诊断AB铜缺乏性脊髓病多发性硬化⑥

获得性免疫缺陷综合征所致空泡样脊髓病①

非恶性贫血型联合系统变性③

脊髓压迫症⑤

家族性痉挛性截瘫肾上腺脑白质营养不良女性携带者等鉴别诊断需要与多种累及脊髓后索和侧索的髓内病变相鉴别：推荐意见：临床具有SCD典型症状、体征，血常规及骨髓涂片发现巨幼细胞贫血时，应高

度怀疑SCD诊断。2

检测

血清维生素B12、血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸

含量以及治疗性试验

可判断有无维生素B12缺乏。推荐意见：

肌电图、诱发电位检查以及特征性的脊髓MRI表现对于明确病变范围、寻找亚临

床病灶有重要意义。内因子抗体、抗壁细胞抗体、胃蛋白酶原及胃泌素

测定有助于明确维生素B12缺乏

的病因。5

血清铜、锌和铜蓝蛋白检测、腰椎穿刺有助于疾病的鉴别诊断。治疗治疗目标：改善症状与体征具体措施：●维生素B12的补充治疗保证充足身体存储●

针对维生素B12缺乏的病因治疗明确原因监测反应●

并发症的对症处理等

初始治疗1000

μg/d连续4周或病情不再进展后!特殊人群注意：内因子抗体和(或)抗胃壁细胞抗体阳性者需要长期大量肌肉注射

维生素B12治疗。维生素B12补充治疗(肌肉注射)第二阶段1000

μg/次

2~3

次/每周

持续2~3个月维持治疗1000

μg/月或改为口服治疗维生素B12补充治疗(