【哮喘研究现状的文献综述5100字】

哮喘研究现状的文献综述1）哮喘的流行病学哮喘是一种呼吸道相关的慢性炎症性疾病，在世界各地普遍存在。这种疾病的发病率会随着经济发展而逐渐上升，对全球健康和经济造成了极大的负担，由于各个地区的经济发展不平衡，哮喘的发病率存在较大的地域差异性。世界上超过3亿人遭受支气管哮喘的折磨，已开发国家哮喘患病率明显高于开发中国家，但是由于开发中国家经济和医疗的限制，因认识、诊断不足和治疗延误导致了更高的误诊率和病死率ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。我国由王辰院士团队调查的最新流行病学结果显示，我国哮喘的总患病率为4.2%，在性别、农村和城市之间没有显著性差异，但是随着年龄的增加，我国哮喘患病率明显增加，并且迟发性哮喘的比早发性哮喘的发病率和病死率均提高，体重不足的和超重的个体哮喘患病率均高于正常体重个体ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。随着我国的经济快速发展、城市化的加速推进，我国哮喘患病率也在逐年上升，哮喘病死率也出现了逐年增加的趋势。哮喘的发生与发展是由多种因素共同引起的疾病，主要包括遗传易感性、个体因素、饮食因素以及环境暴露等因素共同相互作用引起。其中，个体因素包括基因易感性、吸烟、肥胖、营养等；环境暴露因素包括变异原性，如屋尘螨、蟑螂、花粉、狗毛、猫毛等；大气污染颗粒物，主要是PM2.5，和微生物、气候等相关。2）哮喘的病理学特征哮喘的基本病理学特征主要包括气道不同程度的狭窄、支气管平滑肌肥厚、杯状细胞分泌粘液增加。气道高反应性是哮喘的一个特征性改变，当患病个体暴露于过敏原后，气道平滑肌会出现强烈的收缩，这种收缩可以自行的缓解或通过吸入支气管舒张剂的治疗而逆转。但是，随着疾病的发生和发展，并不是所有的气道阻塞均是可逆的，存在部分气道阻塞呈不可逆改变，表现为持续的气道阻塞。慢性气道炎症是持续性气道阻塞的主要病理生理基础，涉及了多种类型的免疫细胞，包括巨噬细胞、DC、Th2细胞、Th17细胞和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞等。由于长期慢性的气道炎症刺激导致局部杯状细胞增生、上皮下胶原沉积、平滑肌增生肥厚和血管通透性增加，这些改变是引起后期气道重塑的基础，表现为持续性气流受限，除了炎症细胞参与气道重塑以外，气道重塑涉及了它们分泌的因子和介质，相互影响，促进平滑肌的肥厚、驱动纤维化的进程。3）免疫学机制在过敏性哮喘和非过敏性哮喘中，多种免疫细胞参与了它们的免疫机制。由于上皮细胞在过敏性因素（过敏原）或非过敏性因素（吸烟、肥胖等）等不同环境中暴露，导致产生了T2型炎症和非T2型炎症。上皮细胞分泌IL-25、IL-33、TSLP，并同DC、巨噬细胞、自然杀伤细胞之间相互作用，通过激活Th2细胞、ILC2产生2型免疫反应。IgE同样是早期参与过敏性炎症反应的因素。Th2细胞和ILC2可分泌IL-5刺激嗜酸性粒细胞引起持续的气道炎症。当非过敏性因素刺激上皮细胞时，上皮细胞可分泌IL-1β、IL-23刺激Th17细胞和ILC3产生中性粒细胞性气道炎症。如图1-1所示。图1-1细胞免疫参与调控过敏性和非过敏性炎症反应ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]（1）Th2细胞和哮喘Th2细胞分泌的经典炎性细胞因子包括IL-4，IL-5，IL-13，其中IL-4处于核心地位，自身可形成正反馈促进Th2细胞成熟，IL-13和IL-4都是通过与IL-4受体α链结合，通过一系列的炎症调控信号，促进气道高反应性、粘液分泌、气道重塑以及B细胞增殖活化。IL-5主要与嗜酸性粒细胞的募集、聚集、以及存储相关，嗜酸性粒细胞可分泌过敏相关的免疫球蛋白E，与肥大细胞表面的受体结合，促进肥大细胞脱颗粒，释放大量的炎性因子和介质，从而引起哮喘的组织病理改变和急性发作。转录因子结合蛋白3（GATA3）是Th2细胞必需的转录因子，IL-4的正反馈调节正是通过促进GATA3的表达。既往认为IL-9是Th2细胞所属的细胞因子，患者接触过敏原后，体内IL-9的水平会升高，但是，随着对T细胞进一步分类，发现存在亚类Th9细胞分泌IL-9，不仅可以促进气道高反应性，气道重构，和炎症的发生与发展，而且能够募集肥大细胞和激活，不同的宿主和环境因素可在表观遗传学的水平上调节IL-9的表达，从而促进炎性因子的过度表达，所以，从表观遗传学水平上调控炎性细胞因子的表达是目前哮喘的潜在治疗靶点，同时这从环境和遗传因素的水平上揭示了某些人对过敏性疾病易感性的机制ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Lloyd</Author><Year>2018</Year><RecNum>135</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>135</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="asxfv9vdzxree4ex9rmps0eeavzat2d9w2a9"timestamp="1617714924">135</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Lloyd,C.M.</author><author>Harker,J.A.</author></authors></contributors><auth-address>FromtheSectionofInflammation,Repair,andDevelopment,NationalHeartandLungInstitute,ImperialCollegeLondon,andtheMRC-AsthmaU.K.CentreinAllergicMechanismsofAsthma-bothinLondon.</auth-address><titles><title>EpigeneticControlofInterleukin-9inAsthma</title><secondary-title>NEnglJMed</secondary-title><alt-title>TheNewEnglandjournalofmedicine</alt-title></titles><periodical><full-title>NEnglJMed</full-title><abbr-1>TheNewEnglandjournalofmedicine</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>NEnglJMed</full-title><abbr-1>TheNewEnglandjournalofmedicine</abbr-1></alt-periodical><pages>87-89</pages><volume>379</volume><number>1</number><edition>2018/07/05</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Asthma/drugtherapy/*genetics/metabolism</keyword><keyword>CD4Antigens</keyword><keyword>DiseaseModels,Animal</keyword><keyword>*Epigenomics</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Interleukin-9/antagonists&inhibitors/*genetics</keyword><keyword>Mice</keyword><keyword>Receptors,Interleukin-9/antagonists&inhibitors/biosynthesis</keyword><keyword>SignalTransduction</keyword><keyword>T-Lymphocytes/*metabolism</keyword></keywords><dates><year>2018</year><pub-dates><date>Jul5</date></pub-dates></dates><isbn>0028-4793</isbn><accession-num>29972761</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1056/NEJMcibr1803610</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4]。随着细胞技术的发展，使用单细胞测序技术对通过屋尘螨致敏的小鼠模型的不同部位的炎症细胞进行分析发现，气道中的Th2细胞富含Cd200r1，Il6，Plac8和Igfbp7等转录因子，与脂质代谢相关的基因表达也明显增加ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]，Plac8、Cd200r1在Th2细胞中所起的作用目前尚不明确，IL-6通常来源于先天免疫细胞，文章还揭示了不同的代谢方式，主要是糖酵解和脂质代谢驱动Th2细胞参与调节免疫反应，表明细胞不同代谢水平的变化同样可以影响机体的免疫应答。Th2相关因子过表达的哮喘患者临床上主要表现为过敏诱发性，炎症细胞浸润以嗜酸粒细胞为主，通过目前经典的治疗方式可以达到良好的控制，患者治疗的反应性好；虽然在这一类型的哮喘患者中同样存在部分难于控制的哮喘，但联用针对Th2细胞相关因子的治疗可以加强控制。临床上，已经存在针对于IgE、IL-5、IL-4RA、IL-13的单克隆抗体，阻断各自相关的信号通路，通过减轻炎症细胞浸润、粘液分泌，达到长期良好控制，改善患者的预后ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Peters</Author><Year>2020</Year><RecNum>137</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>137</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="asxfv9vdzxree4ex9rmps0eeavzat2d9w2a9"timestamp="1617715359">137</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Peters,MichaelC.</author><author>Wenzel,SallyE.</author></authors></contributors><titles><title>Intersectionofbiologyandtherapeutics:type2targetedtherapeuticsforadultasthma</title><secondary-title>TheLancet</secondary-title></titles><periodical><full-title>TheLancet</full-title></periodical><pages>371-383</pages><volume>395</volume><number>10221</number><section>371</section><dates><year>2020</year></dates><isbn>01406736</isbn><urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/s0140-6736(19)33005-3</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[6]。虽然并不是所有的患者都能从这样的治疗中获益，但是仍然存在有难以控制的哮喘患者表现出对这种药物的需求，这提示我们需要探索在同一表型下不同内型的哮喘患者的发病机制，以寻求最佳的治疗获益者。（2）上皮因子和哮喘上皮细胞作为呼吸道与外界过敏原、污染物、微生物接触的第一道屏障，不仅是机体的卫兵，但同时，在某些病理条件下，会成为病毒、过敏原、环境暴露物的“游乐场”，引起哮喘的加重和持续。动物模型中，天然过敏原暴露会触发上皮细胞的模式识别受体，激活机体的先天免疫系统，这种反应会刺激上皮细胞大量释放IL-25、IL-33、TSLP等“警报分子”。这些警报分子之间相互作用、相互促进，共同诱导T2型免疫细胞包括Th2细胞、ILC2活化，ILC2也可释放大量的Th2相关的细胞因子，除了通过以上的途径激活炎症通路，它自身对于激素治疗不敏感。不同细胞分泌的细胞因子同样会促进上皮细胞分泌不同类型的趋化因子，从而控制下游炎症的起始。Th2相关的细胞因子IL-13刺激气液培养的正常人支气管上皮细胞，会诱导上皮细胞产生与嗜酸性粒细胞气道炎症相关的POSTN、CLCA1、SERPINB2的转录物表达上调，当使用Th17细胞相关的细胞因子IL-17A联合TNF-α刺激同样类型的细胞后，会诱导与中性粒细胞相关的CXCL1、CXCL2、CXCL3、IL-8、CSF3等趋化因子转录物高表达，并且，上皮细胞调控这两类不同类型的炎症细胞反应的能力是互斥的，单独中和IL-4或IL-13会促进Th17细胞增殖和肺部中性粒细胞炎症的发生，联合中和IL-13、IL-17细胞因子既保护了嗜酸粒细胞浸润又防止了中性粒细胞的聚集ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。值得注意的是，上皮细胞是控制机体和全身炎症反应的“信使”，由上皮细胞分泌的G-CSF会刺激骨髓中中性粒细胞的发育成熟后促进肺部炎症的发生，同样在中性粒细胞性的哮喘患者的诱导痰中发现G-CSF水平升高ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。在处于早期临床实验阶段的TSLP抑制剂可降低中重度哮喘患者60%-70%的恶化频率，但是只能轻度改善哮喘的肺功能，目前正在进行三期的临床实验。（3）Th17细胞和哮喘Th17细胞对于IL-1R1和IL-23信号具有强烈的免疫反应，表达由IL-6-STAT3级联信号激活的转录调节因子ROR-γt，产生IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，体内与外界相通的上皮细胞，包括肺组织来源，也存在产生IL-17的天然细胞ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。Th17细胞及其相关的细胞因子在过敏性哮喘中的作用尚未完全阐明。OVA诱导IL-17RA敲除小鼠，气道炎症浸润明显减轻，IL-17A和IL-13在过敏性气道炎症可产生协同作用，过继转移Th17细胞，增强了嗜酸性粒细胞浸润和气道高反应性，但是相反的是，在OVA激发过程中，滴注重组IL-17A，可以减少气道高反应性、炎症细胞浸润，和多种趋化因子分泌ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Newcomb</Author><Year>2013</Year><RecNum>141</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[10]</style></DisplayText><record><rec-number>141</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="asxfv9vdzxree4ex9rmps0eeavzat2d9w2a9"timestamp="1617715852">141</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Newcomb,D.C.</author><author>Peebles,R.S.,Jr.</author></authors></contributors><auth-address>VanderbiltUniversityMedicalCenter,DepartmentofMedicine,Nashville,TN37232,UnitedStates.Electronicaddress:dawn.newcomb@.</auth-address><titles><title>Th17-mediatedinflammationinasthma</title><secondary-title>CurrOpinImmunol</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrOpinImmunol</full-title></periodical><pages>755-60</pages><volume>25</volume><number>6</number><edition>2013/09/17</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Asthma/*immunology/therapy</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Inflammation/immunology</keyword><keyword>InflammationMediators/immunology</keyword><keyword>Interleukin-17/immunology</keyword><keyword>Interleukins/immunology</keyword><keyword>Th17Cells/*immunology</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>1879-0372(Electronic) 0952-7915(Linking)</isbn><accession-num>24035139</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/24035139</url></related-urls></urls><custom2>PMC3855890</custom2><electronic-resource-num>10.1016/j.coi.2013.08.002</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[10]。通过吸入，而不是腹腔内注射OVA，产生了与气道高反应性相关的强烈的Th17细胞反应，敲除细胞因子IL-17A后抵消了这种反应ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]。依赖Th17细胞出现的气道高反应性也可通过OVA的表皮致敏而诱导，同样不是通过腹腔内注射ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]，揭示了上皮屏障在这些免疫反应中起到的“传递信使”作用。使用HDM吸入作为过敏原，诱导Th2、Th17混合气道炎症反应，滴注特异性抗IL-17A抗体降低了气道高反应性，但在离体实验中却证实IL-17A对气道平滑肌有直接收缩作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[13]。缺乏Th17细胞的小鼠，尽管存在正常产生IL-17A的γδT细胞，也会对降低气道高反应性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14]；γδT细胞在过敏时期降低气道高反应性效应很重要ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Murdoch</Author><Year>2010</Year><RecNum>147</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[15]</style></DisplayText><record><rec-number>147</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="asxfv9vdzxree4ex9rmps0eeavzat2d9w2a9"timestamp="1617716054">147</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Murdoch,J.R.</author><author>Lloyd,C.M.</author></authors></contributors><auth-address>NationalHeartandLungInstitute,ImperialCollege,London,UnitedKingdom.</auth-address><titles><title>ResolutionofallergicairwayinflammationandairwayhyperreactivityismediatedbyIL-17-producing{gamma}{delta}Tcells</title><secondary-title>AmJRespirCritCareMed</secondary-title></titles><periodical><full-title>AmJRespirCritCareMed</full-title><abbr-1>Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine</abbr-1></periodical><pages>464-76</pages><volume>182</volume><number>4</number><edition>2010/04/24</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>BronchialHyperreactivity/immunology</keyword><keyword>BronchoalveolarLavageFluid/immunology</keyword><keyword>DiseaseModels,Animal</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>FlowCytometry/methods</keyword><keyword>Inflammation/*immunology</keyword><keyword>Interleukin-17/*immunology</keyword><keyword>Mice</keyword><keyword>Mice,InbredBALBC</keyword><keyword>Mice,InbredC57BL</keyword><keyword>RespiratoryHypersensitivity/*immunology</keyword><keyword>T-LymphocyteSubsets/*immunology</keyword></keywords><dates><year>2010</year><pub-dates><date>Aug15</date></pub-dates></dates><isbn>1535-4970(Electronic) 1073-449X(Linking)</isbn><accession-num>20413629</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/20413629</url></related-urls></urls><custom2>PMC2937240</custom2><electronic-resource-num>10.1164/rccm.200911-1775OC</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[15]，这种效应与传统的Th17细胞不同，表明前者可能与支气管稳态更为相关，后者可能是病理性的主导者。使用柴油废弃颗粒提前暴露怀孕前期的雌鼠，对其子代进行造模和预处理后，会导致后代哮喘的发生，这种传代传播主要依赖于IL-17A和IL-1βADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[16]，提示孕期减少接触环境污染物可以减少子代哮喘的发生。使用TDI诱导的类固醇不敏感的小鼠模型中，IL-17A可抑制Th2炎症和抑制嗜酸性粒细胞来限制过敏反应，而IL-17F通过驱动Th17细胞反应和中性粒细胞募集来促进气道炎症的发生ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[17]。Th17细胞相关因子过表达的哮喘患者临床特征主要是频繁的哮喘发作、气道包括痰液和粘膜中中性粒细胞的聚集、肺部微生物的多样性降低以及血栓素B2途径的激活，使用全基因组转录分析提示IL-17高水平表达的哮喘表型患者存在上皮功能障碍、抗菌素和炎症反应激活ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]。这种类型的中性粒细胞性哮喘患者，对于常规激素药物治疗并不敏感。不幸的是，其类似于Th2细胞因子的靶向药物，柏达鲁单抗，主要作用是拮抗IL-17受体，没有在临床实际使用中取得有效的预期结果，在302名部分控制的中重度哮喘患者中，没有改善哮喘症状发生和FEV1ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[19]。这样的结果可能是由于没有筛选到合适的临床得益于这种治疗的哮喘患者，未来需要我们进一步明确这一类型的哮喘患者的生物标志物，以及探索局部气道炎症的发生和发展的机制。（4）Treg细胞和哮喘Treg细胞是CD4+T细胞中的一类亚群，特征表达转录因子Foxp3。它的抑制功能和它的转录因子相关的增强子区域的甲基化水平相关。根据它发生发展的部位，可以分为两大类，胸腺起源的称为nTreg，外周起源称为pTreg，其中后者主要与免疫耐受相关，体外合成的pTreg又可以称为iTreg。肺组织中，组成性表达TGF-β和RA的驻留型巨噬细胞（CD45+CD11C+MHCⅡlowF4/80+）是驱动原始T细胞向iTreg趋化的主要细胞亚群ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Soroosh</Author><Year>2013</Year><RecNum>154</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[20]</style></DisplayText><record><rec-number>154</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="asxfv9vdzxree4ex9rmps0eeavzat2d9w2a9"timestamp="1617716776">154</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Soroosh,Pejman</author><author>Doherty,TaylorA.</author><author>Duan,Wei</author><author>Mehta,AmitKumar</author><author>Choi,Heonsik</author><author>Adams,YanFei</author><author>Mikulski,Zbigniew</author><author>Khorram,Naseem</author><author>Rosenthal,Peter</author><author>Broide,DavidH.</author><author>Croft,Michael</author></authors></contributors><titles><title>Lung-residenttissuemacrophagesgenerateFoxp3+regulatoryTcellsandpromoteairwaytolerance</title><secondary-title>JournalofExperimentalMedicine</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofExperimentalMedicine</full-title></periodical><pages>775-788</pages><volume>210</volume><number>4</number><dates><year>2013</year></dates><isbn>0022-1007</isbn><urls><related-urls><url>/10.1084/jem.20121849</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1084/jem.20121849%JJournalofExperimentalMedicine</electronic-resource-num><access-date>4/6/2021</access-date></record></Cite></EndNote>[20]。由于Foxp3位点的甲基化水平不同，导致iTreg细胞不如nTreg细胞稳定，在某些炎症条件下，可失去表达Foxp3的能力，从抑制性能力转变为促进炎性因子分泌的能力ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[21,22]。当敲除CNS1后可以诱导Th2细胞趋化的免疫反应，证实了当缺乏iTreg和nTreg时，机体免疫平衡主要趋化于Th2相关的免疫应答反应。Foxp3+Treg细胞强大的抑制能力对于控制自身免疫、过敏和炎症反应以及对感染因子和肿瘤的反应至关重要。nTreg和iTreg的作用功能几乎不重叠，前者主要针对于“自身”抗原，后者主要是“非自身”抗原ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[23]。Treg细胞的抑制功能由多种机制主导，包括分泌抑制性因子和细胞溶解分子（颗粒酶A和B），通过T细胞耗竭抑制炎症反应。除此以外，Treg细胞具有组织修复的能力，其衍生的TGF-β具有重要的免疫调节和纤维化活性，其初始目的有助于哮喘气道的修复，但最终可能演变为气道的重塑和不可逆的纤维化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[23]，这种异常的免疫调节能力促进了哮喘的气道重构。恢复机体的免疫平衡对于减缓哮喘的发生、发展尤为重要，需要我们进一步明确不同类型的哮喘患者的发病机理。除此以外，在Treg细胞中发现可以分泌IL-35的iTreg细胞（iTR35），不仅可以抑制2型免疫相关的因子，还可以抑制浆细胞分泌IgE。过敏性哮喘患者Treg细胞计数明显降低，与健康组对比，未经治疗的支气管哮喘患者支气管肺泡灌洗液中Treg细胞计数显著降低，四周的吸入糖皮质激素治疗可以有效的恢复血液和BALF中的Treg细胞数ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[24]。值得注意的是，针对于过敏原进行脱敏治疗后的过敏性鼻炎、过敏性哮喘患者，Treg细胞计数明显恢复，揭示了不同的部位的DC细胞可以通过稳定Foxp3区域的表达，恢复Treg细胞的免疫调节能力，参与粘膜耐受的形成。临床对于花粉过敏的患者，iTR35能同时抑制Th2细胞、ILC2产生的2型过敏反应。这些结果提示我们，对于不同的免疫细胞，对于其准确的分型有助于我们理解哮喘中不同类型的免疫细胞所发生的作用，尽可能的恢复细胞免疫的平衡。参考文献[1] HOLGATEST,WENZELS,POSTMADS,etal.Asthma[J].NatRevDisPrimers,2015,1(15025.[2] HUANGK,YANGT,XUJ,etal.Prevalence,riskfactors,andmanagementofasthmainChina:anationalcross-sectionalstudy[J].TheLancet,2019,394(10196):407-18.[3] BOONPIYATHADT,SOZENERZC,SATITSUKSANOAP,etal.Immunologicmechanismsinasthma[J].SeminImmunol,2019,46(101333.[4] LLOYDCM,HARKERJA.EpigeneticControlofInterleukin-9inAsthma[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,379(1):87-9.[5] TIBBITTCA,STARKJM,MARTENSL,etal.Single-CellRNASequencingoftheTHelperCellResponsetoHouseDustMitesDefinesaDistinctGeneExpressionSignatureinAirwayTh2Cells[J].Immunity,2019,51(1):169-84.e5.[6] PETERSMC,WENZELSE.Intersectionofbiologyandtherapeutics:type2targetedtherapeuticsforadultasthma[J].TheLancet,2020,395(10221):371-83.[7] CHOYDF,HARTKM,BORTHWICKLA,etal.TH2andTH17inflammatorypathwaysarereciprocallyregulatedinasthma[J].Sciencetranslationalmedicine,2015,7(301):301ra129.[8] KIMYM,KIMH,LEES,etal.AirwayG-CSFidentifiesneutrophilicinflammationandcontributestoasthmaprogression[J].TheEuropeanrespiratoryjournal,2020,55(2):[9] ISAILOVICN,DAIGOK,MANTOVANIA,etal.Interleukin-17andinnateimmunityininfectionsandchronicinflammation[J].Journalofautoimmunity,2015,60(1-11.[10] NEWCOMBDC,