【基于天然芪结构化合物的研究进展的文献综述8200字】

基于天然芪结构化合物的研究进展的文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u5203基于天然芪结构化合物的研究进展的文献综述 1167421.1天然芪类化合物的生物活性 129851.2芪类衍生物的合成方法 11天然芪类化合物，是以1，2-二苯乙烯为母核的一系列化合物的统称，各化合物之间的区别主要体现在苯环上取代基种类和数目的不用，主要以羟基和甲氧基取代为主，其存在形式主要有二苯乙烯单体和低聚合物两种。芪类广泛存在于自然界中，如蓼科植物毛藜芦、何首乌、虎杖，百合科菝葜属植物穿鞘菝葜、决明、桑树根等。虽然结构简单，但具有广泛的生理生物活性。近年来研究结果表明其具有抗炎[[]YOUNHS,LEEJY,FITZGERALDKA,etal.SpecificInhibitionofMyD88-IndependentSignalingPathwaysofTLR3andTLR4byResveratrol:MolecularTargetsAreTBK1andRIP1inTRIFComplex[J].TheJournalofImmunology,2005,175(5):3339-3346.]、抗氧化[[]LIBERATINT,MONIWAM,BORTONAJ,etal.AnessentialroleforMadhomologydomain1intheassociationofSmad3withhistonedeacetylaseactivity[J].JournalofBiologicalChemistry,2001,276(25):22595-22603.]ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Liberati</Author><Year>2001</Year><RecNum>21</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>21</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="d0wzpprtud9ed8e9vso5s0de2exstzztxxwp"timestamp="1576634514">21</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Liberati,N.T.</author><author>Moniwa,M.</author><author>Borton,A.J.</author><author>Davie,J.R.</author><author>Wang,X.F.</author></authors></contributors><titles><title>AnessentialroleforMadhomologydomain1intheassociationofSmad3withhistonedeacetylaseactivity</title><secondary-title>JournalofBiologicalChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofBiologicalChemistry</full-title></periodical><pages>22595-22603</pages><volume>276</volume><number>25</number><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Jun22</date></pub-dates></dates><isbn>0021-9258</isbn><accession-num>WOS:000169412700084</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000169412700084</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1074/jbc.M010778200</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>、抗白血病[[]MANNILAE,TALVITIEA,KOLEHMAINENE.Anti-leukaemiccompoundsderivedfromstilbenesinPiceaabiesbark[J].Phytochemistry,1993,33(4):813-816.]、抗细菌[[]PAULOL,FERREIRAS,GALLARDOE,etal.Antimicrobialactivityandeffectsofresveratrolonhumanpathogenicbacteria[J].WorldJournalofMicrobiologyandBiotechnology,2010,26(8):1533-1538.]、抗血小板凝集[[]INAMORIY,KUBOM,TSUJIBOH,etal.Theichthyotoxicityandcoronaryvasodilatoractionof3,3'-dihydroxy-alpha,beta-diethylstilbene[J].Chemical&pharmaceuticalbulletin,1987,35(2):887-890.]、抗癌[[]SCHNEIDERY,DURANTONB,GOSSF,etal.ResveratrolInhibitsIntestinalTumorigenesisandModulatesHost-Defense-RelatedGeneExpressioninanAnimalModelofHumanFamilialAdenomatousPolyposis[J].NutritionandCancer,2001,39(1):102-107.]等医药生理活性；抗真菌[[][]YOUNHS,LEEJY,FITZGERALDKA,etal.SpecificInhibitionofMyD88-IndependentSignalingPathwaysofTLR3andTLR4byResveratrol:MolecularTargetsAreTBK1andRIP1inTRIFComplex[J].TheJournalofImmunology,2005,175(5):3339-3346.[]LIBERATINT,MONIWAM,BORTONAJ,etal.AnessentialroleforMadhomologydomain1intheassociationofSmad3withhistonedeacetylaseactivity[J].JournalofBiologicalChemistry,2001,276(25):22595-22603.[]MANNILAE,TALVITIEA,KOLEHMAINENE.Anti-leukaemiccompoundsderivedfromstilbenesinPiceaabiesbark[J].Phytochemistry,1993,33(4):813-816.[]PAULOL,FERREIRAS,GALLARDOE,etal.Antimicrobialactivityandeffectsofresveratrolonhumanpathogenicbacteria[J].WorldJournalofMicrobiologyandBiotechnology,2010,26(8):1533-1538.[]INAMORIY,KUBOM,TSUJIBOH,etal.Theichthyotoxicityandcoronaryvasodilatoractionof3,3'-dihydroxy-alpha,beta-diethylstilbene[J].Chemical&pharmaceuticalbulletin,1987,35(2):887-890.[]SCHNEIDERY,DURANTONB,GOSSF,etal.ResveratrolInhibitsIntestinalTumorigenesisandModulatesHost-Defense-RelatedGeneExpressioninanAnimalModelofHumanFamilialAdenomatousPolyposis[J].NutritionandCancer,2001,39(1):102-107.[]GILLMEISTERM,BALLERTS,RASCHKEA,etal.PolyphenolsfromRheumRootsInhibitGrowthofFungalandOomycetePhytopathogensandInducePlantDiseaseResistance[J].PlantDisease,2019,103(7):1674-1684.[]GABASTONJ,ELKHAWANDT,WAFFO-TEGUOP,etal.Stilbenesfromgrapevineroot:apromisingnaturalinsecticideagainstLeptinotarsadecemlineata[J].JournalofPestScience,2018,91(2):897-906.[]WENGJ-Q,ALIA,ESTEPA,etal.SynthesisandBiologicalEvaluationof3,5-DimethoxystilbeneAnalogs[J].Chemistry&Biodiversity,2016,13(9):1165-1177.[]MIZUNOCS,SCHRADERKK,RIMANDOAM.AlgicidalActivityofStilbeneAnalogues[J].JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2008,56(19):9140-9145.1.1天然芪类化合物的生物活性天然芪类化合物中，研究最广泛的，生物活性较好的化合物是羟基取代和甲氧基取代的芪类化合物。其中具有代表性的化合物有白藜芦醇(1)、紫檀芪(2)和combretastatinA-4(3)。白藜芦醇(resveratrol)1紫檀芪(ptero芪类)2combretastatinA-4(3)此外，芪类单体化合物结构中当C2有羟基时，容易和C8偶合形成C2-O-C8连接的苯丙呋喃结构，如化合物(4)。因此苯丙呋喃结构的化合物也属于芪类衍生物。化合物41.1.1抗肿瘤活性芪类衍生物具有很广泛的抗肿瘤活性，对各种肿瘤细胞都有涉及[[]UlrichS.;WolterF.;SteinJM.;Molecularmechanismsofthechemopreventiveeffectsofresveratrolanditsanalogsincarcinogenesis[J].Mol.Nutr.&FoodRes,2005,49(5):452-461.][[]AggarwalBB.;BhardwajA.;AggarwalRS.;Roleofresveratrolinpreventionandtherapuofcancer:preclinicalandclinicalstudies[J].AnticancerRes,2004,24(5A):2783-2840.]。其主要抗癌机制大致可以分为四个方面：干扰相关信号传导通路、诱导细胞凋亡、[]UlrichS.;WolterF.;SteinJM.;Molecularmechanismsofthechemopreventiveeffectsofresveratrolanditsanalogsincarcinogenesis[J].Mol.Nutr.&FoodRes,2005,49(5):452-461.[]AggarwalBB.;BhardwajA.;AggarwalRS.;Roleofresveratrolinpreventionandtherapuofcancer:preclinicalandclinicalstudies[J].AnticancerRes,2004,24(5A):2783-2840.[]李悦青.茋类化合物的设计、合成及其活性研究[D].大连理工大学,2006.1985年KimuraY等人[[]KimuraY.;OkudaH.;ArichiS.;Effectsofstilbenederivativesonarachidonatemetabolisminleukocytes[J].Bba-Biomembranes,1985,837(2):209-212.]发现发现芪类化合物可以通过对大鼠腹膜多形核白细胞脂氧合酶和环氧合酶活性的脱羧作用从而减缓细胞氧化，延缓细胞衰老，[]KimuraY.;OkudaH.;ArichiS.;Effectsofstilbenederivativesonarachidonatemetabolisminleukocytes[J].Bba-Biomembranes,1985,837(2):209-212.1993年ErkkiMannila等人[[]MariaIF.;RaulFG.;MariaCG.;BelenP.;TristanR.;MiriamAR.;PeterW.;JeanPM.;EmmaC.;Isorhapontigenin:Anovelbioactivestilbenefromwinegrapes[J].J.Foodchem,2012,135(3):1353-1359.[]MariaIF.;RaulFG.;MariaCG.;BelenP.;TristanR.;MiriamAR.;PeterW.;JeanPM.;EmmaC.;Isorhapontigenin:Anovelbioactivestilbenefromwinegrapes[J].J.Foodchem,2012,135(3):1353-1359.1997年，Jang等[[]JangM,CaiL,UdeaniGO,etal.Cancerchemopreventiveactivityofresveratrol,anaturalproductderivedfromgrapes.Science,1997,275(5297):218-220]研究发现白藜芦醇对癌症有相对较强的抑制和治疗作用。白藜芦醇的抗癌活性与环氧合酶2（COX-2）的抑制有关。白藜芦醇可抑制肿瘤的起始、促进和发展3个阶段，且体外试验表明其对多种肿瘤细胞具有抗肿瘤活性[[[]JangM,CaiL,UdeaniGO,etal.Cancerchemopreventiveactivityofresveratrol,anaturalproductderivedfromgrapes.Science,1997,275(5297):218-220[]RimandoA,SuhN.Biological/chemopreventiveactivityofstilbenesandtheireffectoncoloncancer[J].PlantaMedica,2008,74(13):1635-1643.2001年AntonioGonz和AlezSarrías等人[[]AntonioGS.;SamanthaG.;DanielN.;NavindraPS.;GeneiveEH.;ResveratrolOligomersIsolatedfromCarexSpeciesInhibitGrowthofHumanColonTumorigenicCellsMediatedbyCellCycleArrest[J].J.Agric.FoodChem,2011,59(16):8632-8638.]从苔属植物中分离出的白藜芦醇低聚物可以通过细胞周期阻滞来抑制人类结肠肿瘤细胞生长，其中从中分离的二聚物(α-viniferin)对结肠癌细胞的抑制能力IC50达6-32μM[]AntonioGS.;SamanthaG.;DanielN.;NavindraPS.;GeneiveEH.;ResveratrolOligomersIsolatedfromCarexSpeciesInhibitGrowthofHumanColonTumorigenicCellsMediatedbyCellCycleArrest[J].J.Agric.FoodChem,2011,59(16):8632-8638.2007年董剑达等[[][]董剑达，金洲祥，李春明.白藜芦醇体外对人胰腺癌细胞增殖和细胞周期的影响[J].现代中西医结合杂志,2007,16(12):159521597.2014年刘芳等[[]刘芳,戴荣继,邓玉林等.龙血竭中芪类化合物对HSC-1细胞的抗癌活性研究[J].北京理工大学学报,2014,34(10):1090-1093.][]刘芳,戴荣继,邓玉林等.龙血竭中芪类化合物对HSC-1细胞的抗癌活性研究[J].北京理工大学学报,2014,34(10):1090-1093.紫檀芪(Ptero芪类)是从蓝莓和葡萄等多种浆果中发现的，在其他植物中也广泛存在。2008年CassiaSMizuno等人[[]CassiaSM.;GuoyiM.;ShabanaK.;AkshayP.;MithellAA.;AgenesMR.;Design,synthesis,biologicalevaluationanddockingstudiesofpterostilbeneanalogsinsidePPARa[J].Bioorg.Med.chem,2008,16(7):3800-3808.]发现，紫檀芪不仅可以显著降低动物胆固醇水平，而且利用计算机辅助计算与PPARa蛋白（过氧化物酶体增殖物激活受体）对接优于白藜芦醇，PPARa属于核受体蛋白，主要参与转录因子表达的调控，因此紫檀芪也具有一定的抗肿瘤活性。2014年Guido等人[[]GuidoAG.;JohannesJK.;JohannesH.;FranziskaD.;MarcP.;DanielD.;PeterS.;VeronikaS.;MichaelW.;GerhardJZ.;ResveratrolenhancesTNF-αproductioninhumanmonocytesuponbacterialstimulation[J].BBA-Biomembranes,2014,1840(1):95-105.]对十名志愿者口服芪类化合物实验测量血浆细胞因子水平，实验表明其可以[]CassiaSM.;GuoyiM.;ShabanaK.;AkshayP.;MithellAA.;AgenesMR.;Design,synthesis,biologicalevaluationanddockingstudiesofpterostilbeneanalogsinsidePPARa[J].Bioorg.Med.chem,2008,16(7):3800-3808.[]GuidoAG.;JohannesJK.;JohannesH.;FranziskaD.;MarcP.;DanielD.;PeterS.;VeronikaS.;MichaelW.;GerhardJZ.;ResveratrolenhancesTNF-αproductioninhumanmonocytesuponbacterialstimulation[J].BBA-Biomembranes,2014,1840(1):95-105.CombretastatinA-4是另外一种引人注目的芪类衍生物。Combretastatin最初是在非洲柳树(Combretumcaffrum)中分离出的一类化合物，该类化合物分为四个类型，其中A系列为6个芪类单体化合物，由于CombretastatinA系列化合物具有抑制微管蛋白多聚化引起人们广泛关注[[]CirlaA.;MannJ.;Combretastatins:fromnaturalproductstodrugdiscovery[J].Nat.Prod.Rep,2003,20(6):558-546.]。在研究CombretastatinA类化合物时，Petit等人[[]PettitGR.;SinghSB.;BoydMR.;HamelE.;PettitRK.;SchmidtJM.;HoganF.;Antineoplasticagents291.IsolationandsynthesisofCombretastatinsA-4,A-5,andA-6[J].J.Med.Chem,1995,38(10):1666-1672.]发现CombretastatinA-4化合物具有很强的抗肿瘤活性，对NCI60人类癌细胞株的GI50达到了3.2nM。此后人们对Combretastatin[]CirlaA.;MannJ.;Combretastatins:fromnaturalproductstodrugdiscovery[J].Nat.Prod.Rep,2003,20(6):558-546.[]PettitGR.;SinghSB.;BoydMR.;HamelE.;PettitRK.;SchmidtJM.;HoganF.;Antineoplasticagents291.IsolationandsynthesisofCombretastatinsA-4,A-5,andA-6[J].J.Med.Chem,1995,38(10):1666-1672.从楝科植物(Ekebergiabenguelensis)中分离出的四个具有生物活性的芪类衍生物(5-8)，通过结构鉴定，确定其结构，化合物5为具有香豆素结构的芪类化合物。通过含量分析，化合物7的含量最高，为化合物5的前躯体，经过活性筛选，四个化合物均具有较好的抗肿瘤活性，对人肺癌Lu、KB、和LNCaP等都具有不同的抑制活性，EC50为5.1-9.9μg/mL[[]ChavezD.;ChaiHB.;ChagwederaTE.;GaoQ.;FarnsworthNR.;CordellGA.;PezzutoJM.;KinghornAD.;NovelstilbenesisolatedfromtherootbarkofEkebergiabenguelensis[J].TetrahedronLett,2001,32[]ChavezD.;ChaiHB.;ChagwederaTE.;GaoQ.;FarnsworthNR.;CordellGA.;PezzutoJM.;KinghornAD.;NovelstilbenesisolatedfromtherootbarkofEkebergiabenguelensis[J].TetrahedronLett,2001,32(36),3685-3688.5R1=H7R=Me6R=Glc8R=H2005年PhilippeDeMedina等人[[]PhilippeDM.;RovertC.;JeanFS.;MarcP.;SynthesisandBiologicalPropertiesofNewStilbeneDerivativesofResveratrolasNewSelectiveArylHydrocarbonModulators[J].J.Med.Chem,2005,48(1):287-291.]化学合成了24个芪类衍生物，并比较了顺反异构(9,10)对其生物活性的影响，得出反式二苯乙烯化合物对芳基烃受体AhR（AhR[]PhilippeDM.;RovertC.;JeanFS.;MarcP.;SynthesisandBiologicalPropertiesofNewStilbeneDerivativesofResveratrolasNewSelectiveArylHydrocarbonModulators[J].J.Med.Chem,2005,48(1):287-291.(R1=4-OH,4-OMe,4-Cl,4-CF3,4-OEt,4-OBu,4-F.)(R2=OH,OMe,Cl.F,CF3.)反式芪类衍生物9顺式芪类衍生物10Kshitij等人[[]ThakkarK.;GeahlenRL.;CushmanM.;Synthesisandprotein-tyrosinekinaseinhibitoryactivityofpolyhydroxylatedstilbeneanaloguesofpiceatannol[J].J.Med.Chem,1993,36(20):2950-2955.]合成的一系列芪类衍生物，并研究其对PTK(淋巴细胞特异蛋白酪氨酸激酶P56)的抑制作用，实验发现，酚羟基的数目和位置对PTK的抑制活性有着重要的影响。Yang等人把亚磺酰胺引入白藜芦醇中，得到的一系列化合物，其中亚磺酰胺取代的化合物[]ThakkarK.;GeahlenRL.;CushmanM.;Synthesisandprotein-tyrosinekinaseinhibitoryactivityofpolyhydroxylatedstilbeneanaloguesofpiceatannol[J].J.Med.Chem,1993,36(20):2950-2955.化合物11近年来越来越多的文献报道芪类衍生物具有抗癌活性，2017年Izquierdo-TorresE等人[[]Izquierdo-TorresE.;RodríguezG.;Meneses-MoralesI.;ATP2A3geneasanimportantplayerforresveratrolanticanceractivityinbreastcancercells[J].Mol.Carcinogen,2017,56(7):1703-1711.]发现芪类化合物的抗肿瘤作用与ATP2A3基因有关，在抑制乳腺癌的过程中扮演着重要角色。此外芪类衍生物可以通过抑制血管生成和抑制癌细胞侵袭和转移性因子来防止恶性细胞的增殖，而且对淋巴癌细胞具有一定的抑制作用[[[]Izquierdo-TorresE.;RodríguezG.;Meneses-MoralesI.;ATP2A3geneasanimportantplayerforresveratrolanticanceractivityinbreastcancercells[J].Mol.Carcinogen,2017,56(7):1703-1711.[]JaraP.;SpiesJ.;CárcamoC.;TheEffectofResveratrolonCellViabilityintheBurkitt'sLymphomaCellLineRamos[J].Molecules,2017,23(1):14-25.2017年，徐方方等[[]徐方方,漆睿,江斯炜,etal.紫檀芪的研究进展[J].中药新药与临床药理,2017,28(03):406-[]徐方方,漆睿,江斯炜,etal.紫檀芪的研究进展[J].中药新药与临床药理,2017,28(03):406-410.2019年，Garbicz,D等[[]GARBICZD,TOBIASZP,BORYSF,etal.Thestilbeneanddibenzo[b,f]oxepinederivativesasanticancercompounds[J].Biomedicine&pharmacotherapy,2019,123:109781.]报道了六种芪类和三种oxepine衍生物对两种癌性细胞株-HeLa和U87以及对两种正常细胞株-EUFA30和HEK293的细胞毒性作用。鉴于微管活性抑制剂的化合物有被视为治疗癌症有效的潜在药物，他们还将这些衍生物与微管蛋白对接。以上研究表明，最活跃的化合物是一个二苯并[b,f]oxepine(10)和两个二苯乙烯衍生物(11)和(12)。通过分析最活跃的化合物(10)、(11)和(12)与微管蛋白的结合模型，可以发现它们与秋水仙碱结合位点的蛋白残基之间的几种相互作用。与秋水仙碱相比，该化合物([]GARBICZD,TOBIASZP,BORYSF,etal.Thestilbeneanddibenzo[b,f]oxepinederivativesasanticancercompounds[J].Biomedicine&pharmacotherapy,2019,123:109781.2019年，Iqbal,A等[[]IQBALA,KHANZA,SHAHZADSA,etal.Synthesis,modelingstudiesandevaluationofE-stilbenehydrazidesaspotentanticanceragents[J].JMolStruct,2019,1197:271-281.]通过钯催化的Mizoroki-Heck反应合成了一组新的热力学稳定的E-2-苯乙烯酰肼衍生物。通过细胞增殖实验和Hoechst33258染色实验研究了所有合成的E-二苯乙烯化合物(17a-i)的抗癌潜能。其中活性最强的化合物(17e)对雌激素依赖性人乳腺癌细胞(MCF-7)具有显著的抗癌作用。与标准药物(阿霉素)的细胞存活率为62±0.03%，凋亡率为73.69±0.05%相比，化合物(17e)细胞存活率为56±0.06%，凋亡率为80.09±0.07%。对接研究显示，化合物(17e)具有更好的结合亲和力和配体效率评分(Ki=0.000076nMol)，因此具有更高的疗效。所有的二苯乙烯酰肼化合物(17a-i[]IQBALA,KHANZA,SHAHZADSA,etal.Synthesis,modelingstudiesandevaluationofE-stilbenehydrazidesaspotentanticanceragents[J].JMolStruct,2019,1197:271-281.Scheme1-12019年，Lee,Y.H等[[]LEEYH,CHENYY,YEHYL,etal.StilbeneCompoundsInhibitTumorGrowthbytheInductionofCellularSenescenceandtheInhibitionofTelomeraseActivity[J].IntJMolSci,2019,20(11):22.[]LEEYH,CHENYY,YEHYL,etal.StilbeneCompoundsInhibitTumorGrowthbytheInductionofCellularSenescenceandtheInhibitionofTelomeraseActivity[J].IntJMolSci,2019,20(11):22.2019年，Traversi,G等[[]TRAVERSIG,STAIDDS,FIOREM,etal.Anovelresveratrolderivativeinducesmitoticarrest,centrosomefragmentationandcancercelldeathbyinhibitinggamma-tubulin[J].CellDivision,2019,14(1):12.]研究了新型三甲氧基二苯乙烯衍生物(3,4,4′-三甲氧基二苯乙烯)的抗癌活性，并将其活性与3,5,4′-三甲氧基二苯乙烯进行了比较，证明两个甲氧基基团的存在使3,4,4′-三甲氧基二苯乙烯比异构体更有效地抑制结直肠癌细胞中细胞增殖和凋亡。α-共焦显微镜和γ-微管蛋白染色显示，新化合物解聚有丝分裂纺锤体并产生中心体周围物质的碎片。计算机辅助对接研究表明，这两种分子都可能与γ-微管蛋白相互作用，3,4,4′[]TRAVERSIG,STAIDDS,FIOREM,etal.Anovelresveratrolderivativeinducesmitoticarrest,centrosomefragmentationandcancercelldeathbyinhibitinggamma-tubulin[J].CellDivision,2019,14(1):12.Scheme1-21.1.2抗氧化活性早在1987年就有文献报道二苯乙烯类化合物可以促进血管扩展作用[[]InamonY.;KuboM.;TsujiboH.;OgawaM.;SaitoY.;MikiY.;TakemuraS.;Theichthyotoxicityandcoronaryvasodilatoractionof3,3'-dihydroxy-α,β-diethylstilbene[J].Chem.Pharm.bull,1987,35(2):887-890.]。在后续的研究中发现葡萄酒可以预防心血管疾病[[]StephanieDW.;PeterJHJ.;Alcohol,redwineandcardiovasculardisease[J].J.Nutritional,2001,131(5):1401-1404.][[]MichaelB.;StephanR.;UlrichL.;Alcoholandredwine:impactoncardiovascularrisk[J].Nephrol.Dial.Transplant,2003,19(1):11-16.],并成功从葡萄酒中分离出除了白藜芦醇外的另外一种有甲氧基取代的芪类[]InamonY.;KuboM.;TsujiboH.;OgawaM.;SaitoY.;MikiY.;TakemuraS.;Theichthyotoxicityandcoronaryvasodilatoractionof3,3'-dihydroxy-α,β-diethylstilbene[J].Chem.Pharm.bull,1987,35(2):887-890.[]StephanieDW.;PeterJHJ.;Alcohol,redwineandcardiovasculardisease[J].J.Nutritional,2001,131(5):1401-1404.[]MichaelB.;StephanR.;UlrichL.;Alcoholandredwine:impactoncardiovascularrisk[J].Nephrol.Dial.Transplant,2003,19(1):11-16.[]ErkkiM.;AnttiT.;ErkkiK.;Anti-leukaemiccompoundsderivedfromstilbeneinPiceaabiesbark[J].Phytochemistry,1993,33(4):813-816.芪类化合物181999年Olas等[[]OlasB,ZbikowskaHM.WachwiczB,etal.ActaBiochimicaPolonica,1999,46(4):961-964[]OlasB,ZbikowskaHM.WachwiczB,etal.ActaBiochimicaPolonica,1999,46(4):961-9642000年Hung[[]HungLM,ChenJK,HuangSS,etal.Cardioprotectiveeffectofresveratrol,anaturalantioxidantderivedfromgrapes[J].CardiovascularResearch,2000,7:549-555[]HungLM,ChenJK,HuangSS,etal.Cardioprotectiveeffectofresveratrol,anaturalantioxidantderivedfromgrapes[J].CardiovascularResearch,2000,7:549-5552001年Lucia等人[[]LuciaAS.;MonicaS.;FedericoC.;PaolaP.;LiviaB.;GiovanniM.;LucaF.；UgoMP.;AngeloAA.;EnnioP.;VanioV.;SpecificStructuralDeterminantsAreResponsiblefortheAntioxidantActivityandtheCellCycleEffectsofResveratrol[J].J.Biol.Chem,2001,276(25):22586-22594.]研究了白藜芦醇的抗氧化活性并比较了顺反异构对其抗氧化活性的影响，而后用甲氧基代替其中一个或多个羟基探究对其活性影响，得出反式结构优于顺式结构，甲氧基的引入也会不同程度增强其抗氧化活性(表1-1[]LuciaAS.;MonicaS.;FedericoC.;PaolaP.;LiviaB.;GiovanniM.;LucaF.；UgoMP.;AngeloAA.;EnnioP.;VanioV.;SpecificStructuralDeterminantsAreResponsiblefortheAntioxidantActivityandtheCellCycleEffectsofResveratrol[J].J.Biol.Chem,2001,276(25):22586-22594.表1-1反式白藜芦醇和衍生物II-VI的抗氧化活性Table1-1antioxidationactivityoftransresveratrolandderivativeII-VICompoundCitronellal

EQMicrosomes

EC50DPPH

EC50I135±8.810.77±0.0824.5±1.5II241±38.01.10±0.0924.1±1.2III661±20.32.40±0.3448.6±4.2IV355±7.431.22±0.1830.1±2.1V>1000>1000>1000VI260±11.21.57±0.17106.8±6.3抗氧化能力由EQ和EC50表示机体中高水平的活性氧(ROS)会导致细胞衰老和导致肌肉细胞死亡，而芪类化合物白藜芦醇可以一定程度阻断或减少氧化应激反应，以应对体内老化，AlwayStephenE报道了[[]HaramizuS.;AsanoS.;ButlerDC.;Dietaryresveratrolconfersapoptoticresistancetooxidativestressinmyoblasts[J].J.Nutr.Biochem,2017,50:103-115.]膳食中的芪类化合物可以保护肌肉干细胞，防止被活性氧过度侵蚀老化，[]HaramizuS.;AsanoS.;ButlerDC.;Dietaryresveratrolconfersapoptoticresistancetooxidativestressinmyoblasts[J].J.Nutr.Biochem,2017,50:103-115.Matsuda等人[[]MatsudaH.;MorikawaT.;ToguchidaI.;Antioxidantconstituentsfromrhubarb:structuralrequirementsofstilbenesfortheactivityandstructuresoftwonewanthraquinoneglucosides[J].Bioorg.&Med.Chem,2001,9(1):41-50.]应用DPPH法以及超氧阴离子法来评价从大黄中提取的芪类衍生物的抗氧化活性。并提出芪类化合物中的羟基是抗氧化所必须的，DPPH自由基可以被化合物中的羟基清除，而且对超氧阴离子的活性很弱。实验表明，从大黄中提取的芪类衍生物可以抑制过氧叔丁醇引发的红细胞膜脂质过氧化，此外3-OH和4’-CH[]MatsudaH.;MorikawaT.;ToguchidaI.;Antioxidantconstituentsfromrhubarb:structuralrequirementsofstilbenesfortheactivityandstructuresoftwonewanthraquinoneglucosides[J].Bioorg.&Med.Chem,2001,9(1):41-50.Stivala等人[[]StivalaL.;SavioM.;CarafoliF.;Specificstructuraldeterminantsareresponsiblefortheantioxidantactivityandthecellcycleeffectsofresveratrol[J].J.Bio.Chem,2001,276(25):22586-22594.]在对白藜芦醇及其类似物进行抗氧化研究时发现4’-OH不是抗氧化能力的唯一决定因素。实验用香茅醛热氧化法和DPPH法以及脂质过氧化实验考查了羟基位置、立体异构以及结构中双键对抗氧化作用的影响，表明化合物3,5位置的羟基有协同作用，反式结构的化合物比顺式结构的化合物抗氧化能力强，若[]StivalaL.;SavioM.;CarafoliF.;Specificstructuraldeterminantsareresponsiblefortheantioxidantactivityandthecellcycleeffectsofresveratrol[J].J.Bio.Chem,2001,276(25):22586-22594.2014年Wang等[[]WangJ,ZhangC,WangT,etal.SynthesisofResveratrolAnalogs/StilbeneDerivativesandTheirNitricOxideInhibitoryandRadicalScavengingActivities[J].ChemicalResearchinChineseUniversities,2014(6):941-946.]的研究表明(E)-3，3′，4，4′，5，5′-六羟基二苯乙烯的抗氧化活性比白藜芦醇更强，其对抗DPPH的IC50为5.7μmol/L。2013年Acharya等[[]AcharyaJD,GhaskadbiSS.ProtectiveeffectofPterostilbeneagainstfreeradicalmediatedoxidativedamage[J].BMCComplementaryandAlternativeMedicine,13,1(2013-09-26),2013,13(1):238-238.]人研究发现紫檀芪对多种自由基具有较强的抗氧化活性，对线粒体中蛋白质、脂质和DNA具有保护作用，使其免受TBHP和羟基自由基诱导的氧化损伤。它还能保护pBR322DNA免受氧化攻击。紫檀烯（3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯）是白藜芦醇的天然类似物，但具有更高的生物利用度[[]KapetanovicIM,MuzzioM,HuangZ,etal.Pharmacokinetics,oralbioavailability,andmetabolicprofileofresveratrolanditsdimethyletheranalog,pterostilbene,inrats[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2011,68(3):593-601.[]WangJ,ZhangC,WangT,etal.SynthesisofResveratrolAnalogs/StilbeneDerivativesandTheirNitricOxideInhibitoryandRadicalScavengingActivities[J].ChemicalResearchinChineseUniversities,2014(6):941-946.[]AcharyaJD,GhaskadbiSS.ProtectiveeffectofPterostilbeneagainstfreeradicalmediatedoxidativedamage[J].BMCComplementaryandAlternativeMedicine,13,1(2013-09-26),2013,13(1):238-238.[]KapetanovicIM,MuzzioM,HuangZ,etal.Pharmacokinetics,oralbioavailability,andmetabolicprofileofresveratrolanditsdimethyletheranalog,pterostilbene,inrats[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2011,68(3):593-601.[]RimandoAM,CuendetM,DesmarchelierC,etal.Cancerchemopreventiveandantioxidantactivitiesofpterostilbene,anaturallyoccurringanalogueofresveratrol,JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2002,50(12):3453-34抗菌、抗炎活性1984年Yoshihiko等人[[]YoshihikoI.;YoshiakiK.;MayuriK.;Physiologicalactivitiesof3,4,3’,5’-tetrahydroxystilbeneisolatedfromtheheartwoodofCassiagarrettianaCRAIB[J].Chem.Pharm.Bull,1984,32(1):213-218.]从桂花(cassiagarrettiana)中提取出的芪类化合物也具有较好的抗菌活性，对青霉菌的MIC为100μg/mL而且化合物19对青霉菌的抑制活性MIC为50μ[]YoshihikoI.;YoshiakiK.;MayuriK.;Physiologicalactivitiesof3,4,3’,5’-tetrahydroxystilbeneisolatedfromtheheartwoodofCassiagarrettianaCRAIB[J].Chem.Pharm.Bull,1984,32(1):213-218.化合物192010年KullapaChanawann等人[[]KullapaC.;SuchadaC.;TheerasakA.;AkkharaeitK.;HoongF.;Synthesis,structureandinvitroantibacterialactivitiesofnewhybriddisinfectantsquaternaryammoniumcompounds:Pyridiniumandquinoliniumstilbenebenzenesulfonates[J].Eup.J.Med.Chem,2010,45(9):4199-4208.]，化学合成了20个含吡啶和喹啉杂环的芪类衍生物(图1.1)，对革兰氏阳性(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、万古霉素菌、肠球菌、粪肠球菌[]KullapaC.;SuchadaC.;TheerasakA.;AkkharaeitK.;HoongF.;Synthesis,structureandinvitroantibacterialactivitiesofnewhybriddisinfectantsquaternaryammoniumcompounds:Pyridiniumandquinoliniumstilbenebenzenesulfonates[J].Eup.J.Med.Chem,2010,45(9):4199-4208.合成含吡啶和喹啉杂环的芪类衍生物Figure1-7synthesisofstilbenederivativescontainingpyridineandquinolineheterocycles2002年Chen等人研究芪类衍生物与免疫系统的相关作用时发现化合物可以对T淋巴细胞、细胞因子、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等释放的介质有影响，对源于细胞炎症的介质衍生物(20,21,22)显示出强烈的抑制作用，有着开发成新的抗炎药物的潜力[[]ChenGH.;LiuW.;LiJX.;Novel1,2-diphenylethenederivativesfortreatmentofimmunediseases[P].W002057219,2002.[]ChenGH.;LiuW.;LiJX.;Novel1,2-diphenylethenederivativesfortreatmentofimmunediseases[P].W002057219,2002.化合物20化合物21化合物222004年，美国农业部AgnesM.Rimando课题组[[]AgnesMR.;WilhelminaK.;JamesBM.;JimD.;JamesRB.;Resveratrol,Pterostilbene,andPiceatannolinVacciniumBerries[J].J.Agric.FoodChem,2004,52(15):4713-4719.]从蓝莓和葡萄等多种浆果中分离出了紫檀芪(Ptero芪类)。后续的研究中发现紫檀芪也有诸多生物活性，如抗炎，抗菌等生物活性[[[]AgnesMR.;WilhelminaK.;JamesBM.;JimD.;JamesRB.;Resveratrol,Pterostilbene,andPiceatannolinVacciniumBerries[J].J.Agric.FoodChem,2004,52(15):4713-4719.[]HungCM.;LiuLC.;HoCT.;LinYC.;WayTD.;PterostilbeneEnhancesTRAIL-InducedApoptosisthroughtheInductionofDeathReceptorsandDownregulationofCellSurvivalProteinsinTRAIL-ResistanceTripleNegativeBreastCancerCells[J].J.Agric.FoodChem,2017,65(51):11179-11191.2005年Lastra研究表明，芪类衍生物的抗炎作用与对炎症相关的炎症介质有关[[]LastraCA.;VillegasI.;Resveratrolasananti-inflammatoryandanti-agingagent:Mechanismsandclinicalimplications[J].Mol.Nutr.FoodRes,2005,49:405-430.[]LastraCA.;VillegasI.;Resveratrolasananti-inflammatoryandanti-agingagent:Mechanismsandclinicalimplications[J].Mol.Nutr.FoodRes,2005,49:405-430.2011年LuisaP研究中发现红酒和白藜芦醇不仅具有抗氧化作用，还具有抗幽门螺杆菌和抑制脲酶活性，当药物浓度为25-100μg/mL时对幽门螺杆菌仍有较好的抑制能力，对以后发现治疗幽门螺杆菌感染和消化道治疗的新药具有指导意义[[]LuisaP.;MonicaO.;EugeniaG.;JoaoAQ.;FernandaD.;Anti-Helicobacterpyloriandureaseinhibitoryactivitiesofresveratrolandredwine[J].FoodRes.Int,2011,44(4):964-969.]。SabrinaAlbert等人[[]SabrinaA.;RalfH.;HolgerBD.;BiankaS.;ReneC.;Synthesisandantimicrobialactivityof(E)stilbenederivatives[J].Bioorgan.Med.Chem,2011,19(17):5155-5166.]利用Mizoroki–Heck反应合成了一系列反式二苯乙烯化合物(图1[]LuisaP.;MonicaO.;EugeniaG.;JoaoAQ.;FernandaD.;Anti-Helicobacterpyloriandureaseinhibitoryactivitiesofresveratrolandredwine[J].FoodRes.Int,2011,44(4):964-969.[]SabrinaA.;RalfH.;HolgerBD.;BiankaS.;ReneC.;Synthesisandantimicrobialactivityof(E)stilbenederivatives[J].Bioorgan.Med.Chem,2011,19(17):5155-5166.利用Mizoroki–Heck反应合成芪类衍生物Figure1-8synthesisofstilbenederivativesbymizorokiHeckreaction1.1.4杀虫、抗植物病源菌活性芪类衍生物不仅在医药领域有着多种生物活性，在农业方面也有报道，鉴于天然源骨架结构，近年来逐渐成为新农药创制的热点。芪类衍生物是一类植物源化合物，上世纪九十年代就发现它作为植物抗毒素广泛存在与植物中[[]JeffreyBH.;Thecomparativebiochemistryofphytoalexininductioninplants[J].Biochem.Syst.ecol,1999,27(4):335-367.[]JeffreyBH.;Thecomparativebiochemistryofphytoalexininductioninplants[J].Biochem.Syst.ecol,1999,27(4):335-367.1992年Mohammad等人[[]MohammadAA.;KaoruK.;YoshisukeT.;Synthesisandnematocidalactivityofhydroxystilbene[J].Chem.Pharm.Bull,1992,40(5):1130-1136.]合成的一系列芪类衍生物具有一定的杀线虫活性，实验表明对犬弓蛔虫二期幼虫的杀虫活性受2位或者3位羟基的影响，起着重要作用，其中2-hydroxy芪类和3-hydroxy芪类的最小致死浓度为0[]MohammadAA.;KaoruK.;YoshisukeT.;Synthesisandnematocidalactivityofhydroxystilbene[J].Chem.Pharm.Bull,1992,40(5):1130-1136.1993年Hain等人成功将葡萄中的合成白藜芦醇的基因(Vitisvinifera)通过基因改造嵌入烟草植物中去，在烟草植物中接种葡萄孢菌(Botrytiscinerea)，烟草植物表现出良好的抗菌效果，并在烟草植物中发现了芪类衍生物[[]HainR.;ReifHJ.;KrauseE.;LangebartelsR.;KindlH.;VornamB.;WieseW.;SchmelzerE.;ScherierPH.;StockerRH.;Diseaseresistanceresultsfromforeignphytoalexinexpressioninanovelplant[J].Nature,1993,361(6408):153-156.[]HainR.;ReifHJ.;KrauseE.;LangebartelsR.;KindlH.;VornamB.;WieseW.;SchmelzerE.;ScherierPH.;StockerRH.;Diseaseresistanceresultsfromforeignphytoalexinexpressioninanovelplant[J].Nature,1993,361(6408):153-156.2000年，Choosak等人从小菠蘿蜜(artocarpusinteger)中分离出的异戊烯基取代的芪类衍生物，经过生测表明其对疟原虫的抑制作用较好，化合物21,22的EC50=8.2mg/mL和1.7mg/mL。从化合物的结构上表明，异戊烯基的双键与苯环共轭可显著提高药物活性[[]ChoosakB.;WorrapojO.;PalangponK.;AnantimalarialstilbenefromArtocatpusinteger[J].Phytochemistry,