CN114728958B Rip1抑制性化合物和制备与使用其的方法 （里格尔药品股份有限公司）

2022.03.07PCT/US2020/0495272020.09.04WO2021/046437EN2021.03.11Oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazopyridineDerivativesasPotent,OrallyAvailable,andBrain-PenetratingReceptorKineticRelationships.JournalMedicinalChemistry.2018,第2390页表4.本文公开了激酶抑制性化合物，如受体-相治疗或预防激酶-相关的疾病或状况，特别地2I-1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-3(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-2：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-I-3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-I-4：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-I-5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-I-6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-I-7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-(叔丁氧基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4I-8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-11：(S)-3-(2-苄基-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮；(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮I-13：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-8-基)乙炔基)-2-氰I-16：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲4基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-20：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-2：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-I-3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-I-4：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-I-5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-I-6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-I-7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-(叔丁氧基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4I-8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-5((3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-11：(S)-3-(2-苄基-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮；(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮I-13：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-8-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-8-基)乙炔基)-2-氰I-16：(S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4I-20：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-6(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-48.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，14.根据权利要求9的用途，其中该疾病是肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性硬化、711月7日提交的美国临时专利申请No.62/932,404，于2020年3月27日提交的美国临时专利年4月2日提交的美国临时专利申请No.63/004,319的较早[0003]本公开内容涉及化合物与制备和使用化合物的方法，如用于抑制受体-相互作用[0004]受体-相互作用蛋白-1激酶(本文称为"RIP1")属于酪氨酸激酶样家族，是参与固)3f)＝C(Rf)2；[0015]对于每次存在，Ra独立地是H或D，除其中L是Ra的实施方案外，8eC3-6bC1-63-6或多种化合物的组合物。一种特别的实施方案涉及使受体-相互作用蛋白-1(RIP1)激酶与组合物给予至受试者。该方法可以是用于在受试者中治疗疾病的方法和/或可以包括给予[0029]提供术语和方法的下述解释以更好地描述本公开内容并且指导本领域普通技术人员实践本公开内容。单数形式"一个/一种"(a/an)和"该"(the)是指一个/一种或多于一两个或更多个元素的组合，除非上下文另外明确指出。如本文中所用的，"包括"9[0042]当用于修饰特定的基团或部分时，"被取代的"是指特定)22N232R703-M+3R702R703-M+3R70-)2+)2-)2M2+)2707070)R702-M二价碱土(金属)离子的抗衡离子中的一个可以是离子化形式的本公开内容的化合物并且702或＝S。60-M+7070-M+80)2232R703-M+3R702R703-M+3R703-2+)23-2M2+)2707070)R702-M+2R7070R70)270C(NR70)R70S-M+。60-M+7070-M+80)222R703R702R703-M+3R7032-+)232-M2+)R702R707080R8070)80和M+是如先前所定义的。C6碳原子(C1-6)，或1至4个碳原子(C1-4)，或者对于环脂族的基团或部分，3至15个碳原子可以是被取代的或未被取代的，除非明确地称为"未被取代的脂肪族的"或"被取代的脂肪[0053]"烷氧基烷基"是指基团-烷基-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代异丙基(-CH(CH3)2)，正丁基(-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(-CH2CH2(CH3)2)，仲丁基(-CH(CH3)成杂环的环。这样的杂环的环的实例包括其中两个R基团与它们所键合的氮一起形成任选地被一或两个杂原子基团如-O-或-N(Rg)中断的-(CH2)2-5-环的那些，如基团[0067]"卤代烷基"是指被一个或多个卤素取代的烷基部分。示范性的卤代烷基部分包[0068]"杂脂肪族的"是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂肪族化合物或基一个碳原子且典型地多个碳原子以及至少一个(例如1至5个杂原子)的稳定的3至15元环部基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，二氮杂双环庚烷，二氮杂环庚烷O-M+(R")4O-M+++++N(R")4)2[0076]"药学上可接受的赋形剂"是指包含在含活性成分的组合物中的除活性成分之外[0077]"佐剂"是改变其他药剂(典型地活性成分)的作用的组分。佐剂通常是药理学和/或气溶胶化助剂。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,TheUniversityoftheSciencesinPhiladelphia,Editor,Lippincott,Williams,&Wilkins,疗组合物和另外的药学药剂的示范性的组合物或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。接受的碱加成盐"是衍生自无机碱的"药学上可接受的盐"体化合物生物学上更加活性的化合物。在体内转化可以例如通过水解或酶促转化来发生。前药部分的常见实例包括但不限于具有带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本公开内容的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于：磷酸类基团(phosphate讨论提供于T.HiguchiandV.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries的卷14，和BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceut[0099]本文中公开了化合物和包含这样的化合物的药物组合物，其可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1有关的疾病和/或状况。在一些实施方案中，化合物是选择性激酶抑制)3f)＝C(Rf)2；[0110]对于每次存在，Ra独立地是H或D，除其中L是Ra的实施方案外，eC3-6bC1-63-63-6环烷基或其组合取代的。Z部分可以是未Z是[0131]在式I，IA和IC的一些实施方案中，本公开内容的化合物具有根据式ID的结构键合的-N-C(O)部分和来自环B的两个环原子一起形成5或6元杂环基，R3是C1-3脂肪族的基)3f)＝C(Rf)2。[0139]对于每次存在，Ra独立地是H或D，除其中L是Ra的实施方案外，eC3-6bC1-63-6所键合的-N-C(O)部分和来自环B的两个环原子一起形成稠合到环B的5或6元杂环基-这样或所举例说明的环系的各个组合中，各个R1独立地是杂环基，未被取代的C1-10脂肪族的，或OC(O)-R8部分源自于氨基酸，其中-OC(O)-R8的-OC(O)-部分相当于在该氨基酸上的酸部分[0147]关于-OC(O)-R8部分，含氮的非芳族的杂环基可以是5或6元不饱和的含氮的杂环CH2SH-部分和来自环B的两个环原子一在这样的实基吡啶-2-基)甲基或(6-氟吡啶-23与NC(O)部分和来自环B的两个环原子一起形成的环形成稠合到环B的杂环[0175]环B是5元或6元杂芳基，其中R3与其所键合的-N-C(O)部分和来自环B的两个环原f)＝C(Rf)2；[0180]对于每次存在，Ra独立地是H或D(除其中L是Ra的实施方案外)，C1-10脂肪族的(如C1-63-6供C3-6环烷基基团(其可以被一个或多个Re取代)，或C3-10杂环(其可以被一个或多个Re取的范围内，以另外方式具有由这样的式子所要求的结构特征的化合物的全部立体异构体，[0191]环B是5元或6元杂芳基，其中R3与其所键合的-N-C(O)部分和来自环B的两个环原[0196]对于每次存在，Ra独立地是H或D(除其中L是Ra的实施方案外)，C1-10脂肪族的(如C1-63-6[0205]在式I或IA的特别的实施方案中，B环的5元杂芳基基团可以具有满足下式的结构123烯基基团。在一些实施方案中，R1的连接基基团是Ra，其中Ra是C1-C4烷基，如-CH2-，-2和R3中的每一个独立地2是甲基。5不存在R10基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三基)-8-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4基)-8-((1-羟基环戊基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4[0252]I-5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-基)-8-((3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4基)-8-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4基)-8-(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b]6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-8-基)乙炔基)-2-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4基)-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][基)-7-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂[0267]I-20：(3S)-3-(2-苄基-3-氯基)-5-甲基-7-(吡咯烷-2-基乙炔基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)-5-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氢苯并[b][1基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三[0275]在一些实施方案中，化合物中的一种或多种可以被包括且在一些实施方案中，所述一种或多种化合物可以呈母体化合物或其药学上可接受的盐，化合物和治疗剂的有效时间期间与至少一种其它化合物和/或治疗剂的有效时间期间重合)一起给予所述化合物。所述抗炎剂可以是类固醇或非类固醇抗炎剂。在某些实施方案洛昔康，萘普酮(nambumetone)，萘普生(naproxen)，奥沙普秦，吡罗昔康，双水杨酯阿扎胞苷和地西他滨(decitabine)。示范性的烷化剂包括，在没有限制的情况下，氮芥[0281]这些和其它有用的抗癌化合物描述于MerckIndex,第13版(O'NeilM.J.等人著)MerckPublishingGroup(2001)和Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisof[0282]伊匹木单抗(ipilimumab)是在可以与本文所公开的抑制剂组合地使用的CTLA4抗[0283]用于组合的其它化疗剂包括免疫肿瘤药剂(immunooncologyagents)，如检验点途径抑制剂(checkpointpathwayinhibitors)，例如，PD-1抑制剂，如纳武单抗MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本文中公开的化合物组合的另外的检验点抑制剂[0284]用于与本文所公开的抑制剂组合的其它化疗剂包括抗-SLAMF7剂，如人源化的单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(BMS-901608)，抗-KIR剂，如抗-KIR单克隆抗体法的实例是axicabtageneciloleucel和tisagenl文公开的化合物与护理标准一起治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。用于与本发明化合物联[0287]可与本公开内容的化合物组合使用的另外的抗增殖化合物包括，例如且不受限阿法替尼(afatinib)，厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib)，拉帕替尼(dasatinib)，伊马替尼(imatinib)和尼洛替尼(nilotinib)；FLT-3抑制(idelalisib)，Syk抑制剂，如福他替尼(fostamatinib)；和JAK抑制剂，如鲁索替尼孟多(cefamandole)，头孢西丁(cefoxitin)，头孢丙烯(cefprozil)，头孢呋辛哌酮(cefoperazone)，头孢噻肟(cefotaxime)，头孢泊肟(cefpodoxime)，头孢他啶(ceftazidime)，头孢布烯(ceftibuten)，头孢唑肟(ceftizoxime)，头孢曲松(ceftriaxone)，头孢吡肟(cefepime)，和cefobiprole)，糖肽类(例如，替考拉宁(teicoplanin)，万古霉素(vancomycin)，和特拉万星(telavancin))，林可胺类(lincosamides)(例如，克林霉素(clin肽，粘菌素，和多粘菌素B)，喹诺酮类(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)，依诺沙星(enoxacin)，加替沙星(gatifloxacin)，左氧氟沙星(levofloxacin)，洛米沙星(lomefloxacin)，莫西沙星(moxifloxacin)，萘啶酸(nalidixicacid)，诺氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，曲伐沙星(trovafloxacin)，格帕沙星如，磺胺米隆(mafenide)，磺胺米柯定(sulfonamidochrysoidine)，磺胺醋酰噻二唑(sulfamethizole)，磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)，对氨基苯磺酰胺素类(例如，地美环素(demeclocycline)，多西环素(doxycycline)，米诺环素(minocycline)，土霉素(oxytetracycline)，和四环素(tetracycline))，抗分支杆菌(capreomycin)，环丝氨酸(cycloserine)，乙胺丁醇(ethambutol)，乙硫异烟胺(ethionamide)，异烟肼(isoniazid)，吡嗪酰胺(pyrazinamide)，利福平(rifampicin，西地酸(fusidicacid)，利奈唑胺(linezolid)，甲硝哒唑(metronidazole)，莫匹罗星(mupirocin)，平板霉素(platensimycin)，奎奴普丁(quinuprisin)/达福普汀(dalfopristin)，利福昔明(rifaximin)，甲砜霉素(thiamphenicol)，替加环素MEDI4736；依奇珠单抗(ixekizumab)，布罗达单抗(brodalumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，西卢卡单抗(sirukumab)，克立昔单抗(clenoliximab)，克拉扎珠单抗(clazakiumab)，非扎奴单抗(fezakinumab)，夫来库单抗(fletikumab)，玛弗利木单抗(mavrilimumab)，奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，沙利姆单抗(sarilumab)，司库奇尤单抗香豆素(phenprocoumon)，裂盒蕈色素(atromentin)，苯茚二酮(phenindione)，肝素阿加曲班(argatrobam)，达比加群(dabigatran)，希美加群(ximelagatran)，巴曲酶酸盐(例如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)，美沙拉秦(mesalamine)，奥沙拉秦(olsalazine)，和巴柳氮(balsalazide))，环加氧酶抑制剂(COX-2抑制剂，如罗非昔布替丁(famotidine)，非诺洛芬(fenoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，酮基布洛芬灭酸盐(meclofenamate)，甲芬那酸(mefenamicacid)，美洛昔康(meloxicam)，萘普酮酯(salsalate)，舒林酸(sulindac)，托美丁(tolmetin)；免疫抑制剂-巯基嘌呤(mercaptopurine)，皮质类固醇如地塞米松(dexamethasone)，氢化可的松(hydrocortisone)，泼尼松(prednisone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)和泼尼松龙酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)如麦考酚酯(mycophenolate)，吗替麦考酚酯(mycophenolate(ATG)，单克隆抗-T-细胞抗体(OKT3))和辐照。硫唑嘌呤(azathioprine)目前可从SalixPharmaceuticals,Inc.在商标名称Azasan下得到；巯基嘌呤(mercaptopurine)目前可从GatePharmaceuticals,Inc.在商标名称Purinethol下得到；泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)目前可从RoxaneLaboratories,Inc.得到；甲泼尼龙(Methyl在商标名称Prograf下得到；环孢菌素(cyclosporine)目前可从Novartis在商标名称酯(mycophenolatemofetil)和麦考酚酸(mycophenolicacid)目前可从Roche在商标名称商标名称Orthoclone下得到，可从Novartis在商标名称Simulect(巴利昔单抗(basiliximab))下得到并且可从Roche在商标名称赛Zenapax(达克珠单抗(daclizumab))的处方信息中所指明的(也参见，ThePhysician'sDeskReference的2006年版本中的处方[0299]通过本领域普通技术人员将理解的任何合适的方法可以制备本发明化合物的所催化剂可以与另一种助催化剂(诸如CuI)组合地使用以促进交叉偶联反应，诸如在2CO32CO3的炔基团替换方案2A中的炔丙基(propargylic)醇以产生化合物I-14至I-17和I-35中的每下面讨论了可以用于到达化合物I-14至I-17的最终结以将包含一个或多个不饱和位点的连接基基团还原成饱和的连接基基团和/或具有更少不本公开内容的一种或多种化合物，或包含本公开内容的一种或多种化合物的组合物接触，移性黑素瘤，与HIV感染和CMV视网膜炎有关的神经退行性变，如相关的神经认知(neurocognitive)障碍或痴呆，纤维化状况如，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic管生成性障碍；包括急性肝炎感染的病毒性疾病(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)，毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化酶合成酶(syndase)-2有关的状肺病(COPD)，牙周炎，NEMO-缺失综合征(F-κ-B必需调节基因(亦称IKKγ或IKKG)缺乏综合性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化，大疱性类天疱疮，结节病，银屑病，自身免疫肌炎，上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，莫伦氏溃疡，巩膜炎，格雷夫斯眼肌病(Graves过阻止脱毛或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长)，肌营养不良，脓皮病和巴细胞性白血病，B细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征化合物减轻与老年(advancedage)有关的增高的慢性炎症("炎性老化(inflammaging)")。化合物治疗或改善的另外状况包括在以下文献中描述的那些：FranceschiC,CampisiJ.Chronicinflammation(inflammaging)anditspotentialcontributiontoage-本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物给予具有或潜在发展出类风湿原-免疫球蛋白复合物的形成的大量免疫病理学(immunopathological)机制最终导致关节[0325]美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)已经开发了用于定ACR50和ACR70中分别扩展至50％和70％改善。其它标准包括Paulu氏标准和放射照相进展[0333]有用的可注射制剂包括活性化合物(一种或多种)在水性或油性媒介物中的无菌味剂。[0338]如众所周知的，可以适当地配制用于口服给予的制品以提供活性化合物的控释基质(如可可脂或其它甘油酯)的溶液(对于保留灌肠剂[0342]适合于使用商业上可获得的鼻喷雾装置进行经鼻给予的水性悬浮液制剂的具体[0343]适合于经由吸入给予化合物的水性悬浮液的另一个具体实例含有20mg/mL的所公开的化合物(一种或多种)，1％(v/v)聚山梨酸酯80(80)，50mM柠檬酸盐和/或[0344]对于眼部给予，可以将活性化合物(一种或多种)配制成适合种或多种)以经皮吸收的粘着盘或贴剂。为此目的，渗透增强剂可以用于促进活性化合物(一种或多种)的递送媒介物的众所周知的实例。还可以采用某些有机溶剂如二甲亚砜Papanastassiou等人,GeneTherapy9:398-406,2002)，间质输注/对流增强的递送(Bobo合到抗体结合片段的脂质体中，所述抗体结合片段结合到在血脑屏障的血管内皮上的受且在所述患者报告在暴露于变应原后与变应性相关的症状的严重程度或持续时间的降低[0352]如本领域普通技术人员已知的，所公开的化合物的优选剂量可以取决于多种因应患有超过一种状况的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的状况(例如，肺气的化合物(一种或多种)或其药物组合物的剂量和给予频率还将取决于所公开的化合物(一种或多种)是否配制用于治疗状况的急性发作或用于障碍的预防性治疗。本领域普通技术复地暴露于已知为上述病疾之一的因素(agents)的健康个体以预防所述障碍的发作。例实现如在体外试验中测量的等于或高于特定化合物的IC50或EC50的活性化合物的循环血液浓度。Fingl&Woodbury,"GeneralPrinciples,"在Goodman和Gilman的Pharmaceutical描述在Foster,(1995)Allergy50(21Suppl):6-9,讨论34-38和Tumas等人,(2001),J.AllergyClin.Immunol.107(6):1025-1033中。变应性鼻炎的合适动物模型描述于Szelenyi等人,(2000),Arzneimittelforschung50(11):1037-42；Kawaguchi等人,以用于评价本文公开的化合物实施方案的效力和/或可以用于确定可以提供期望效力的化以用于评估本文中所描述的化合物实施方案的治疗涉及RIP1的疾病或状况的活性的又一[0358]所公开的化合物的剂量数量将典型地是在从大于0mg/kg/天(如0.0001mg/kg/天(或有效量)可以是每天至少一次给予的约0.0025mg/kg至约1mg/kg，如0.01mg/kg至约[0359]可以针对个体调整剂量数量和剂量间隔以提供足以维持治疗或预防效果的所公[0360]包含所公开的化合物中的一个或多个的药物组合物通常包含大于0直到99％的所合物中的一个或多个的药物组合物包含约1至约20总重量％的所公开的化合物和其它治疗[0364]使用在以上方案中所举例说明的合适的起始化合物，如化合物可以制备本公开内容的化合物。在方案6A中举例说明了用于制备化合物200的一种代表性的6H),7.25-7.15(10H,m,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-8,C(C6H5)3的J8.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-9),4.50(代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-2的1H),3.53(1H,dd,J11.5,7.5Hz,氧代苯[0370](S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯和碘化亚铜(I)(0.008g,0.041mmol,0.1当量)/二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物通过用氩气生原始材料(0.091g)和作为无色油的标题化合物(0.079g)；1Hnmr(400MHz,CD氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-8),6.96(1H,d,J8.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-9),6.95(1H,d,J2.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapi10.0,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-2的1H),4.37(1H,dd,J11.5,10.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-2的1H),3.55(1H,dd,J11.5,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯[0375](S,E)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,二甲基甲酰胺(8mL)的悬浮液通过用氩气在其中鼓泡5分钟进行脱气。添加丙烯酸乙酯达1小时。将反应在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机物用盐水(70mL)，水烷)产生作为黄色泡沫的标题化合物(0.250g,％)；1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.62(1H,d,J11.0,7.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-3),4.57(1H,dd,J9.5,7.0Hz,氧代苯并氧杂氮CDCl3)δ7.04-6.82(3H,m,氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-6,H-8,H-9),5.50(1H,d,J7.5Hz,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚三烯H-2的1H),4.14-4.07(1H,m,氧代苯并氧杂氮杂环庚三将反应在减压下浓缩并在真空下干燥而得到棕色固体。将粗制材料不经进一步提纯而使甲基甲酰胺(5mL)并且混合物通过用氩气在其中鼓泡五分钟进行脱气。加入三乙胺量)，并将反应密封和在微波中加热至120℃达1小时。将反应在EtOAc(100mL)和NaHCO3在减压下浓缩。MPLC(0→10％MeOH-CH2Cl2)产生作为淡黄色固体的标题化合物(0.267g,(C6H5)3的6H,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-8),7.25-7.13(9H,m,C苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮的形成：将二氧杂环己烷(4mL)和水(2mL)添加到溴代苯并氧杂氮杂环庚烯(bromobenzoxazapine)(0.270g,0.05当量)，并将反应密封并在微波中加热至140℃达45分钟。将反应在EtOAc(80mL)和(0→10％MeOH[2MNH3]-CH2Cl2)产生作为黄色油的标题化合物(0.255g,％)；1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,s,三唑H-3),7.38-7.35(6H,m,C(C6H5)3的6H),7.21-7.11(9H,m,C(C6H5)3的9H),7.02(1H,dd,J8.0,2.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-8),6.97(1H,d,J8.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-9),6d,J2.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6),4.50(1H,dd,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-2的1H),4.36(1H,dd,J11.5,10.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-2的1H),4.16(2H,t,J5.5Hz,[0389](S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4([0390]1Hnmr(400M3x2H),7.18-7.12(4H,m,C6H5的3x1H,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxbenzoxazapine)H-6,H-8,H-9的1H),6.97-6.95(2H,m,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6,H-8,H-9的2H),4.48(1H,dd,J9.5,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-2的3.55(1H,dt,J11.5,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-3),3.28(1H,[0392](S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮[0393]1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ7.24(1H,d,J2.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6),7.22(1H,dd,J8.0,2.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-8),7.06(1H,d,J8.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-9),4.41(1H,dd,J10.0,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-2的1H),3.72(1H,dd,J11.5,7.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯[0395]这个实施例涉及根据方案7，用于制备(S)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶基氧杂环丁烷1102(3.20g,32.7mmol,2.0当量)和四(三苯基膦)钯(0.94g,0.8mmol,0.05当下浓缩。MPLC(10→70％EtoAc-己烷)产生化合物1104(6.18g,72％)，黄色固体。1Hnmr(400MHz,CD3Cl)δ7.41-7.39(6H,m,C(C6H5)3的6H),7.25-7.15(10H,m,C(C6H5)3的9H,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-8),7.00-6.98(2H,m,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯J7.5Hz,氧杂环丁烷H-2,H-4的2H),4.50(1H,dd,J10.0,7.0Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-2的1H),3.59-3.52(1H,m,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯[0398]将甲酸(50mL)添加到三苯甲基保护的胺1104(7.49g,14.1mmol,1当量)并且(Na2SO4)并且在减压下浓缩而获得(S)-3-氨基-7-((3-羟基氧并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6),7.29(1H,dd,J8.0,2.0Hz,氧代苯并氧杂氮盐酸盐1108(3.30g,13.13mmol,1.0当量)并将溶液冷却至0℃,然后添加二异丙基乙胺以后通过过滤进行分离。将滤液用EtOAc(150mL)萃取。将有机萃取物用盐水(100mL)，水5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶酰胺C6H5的2H),7.32-7.29(2H,m,C6H5的2H或氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6,H-8),7.27-7.23(1H,m,C6H5的1H或氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6,(2H,m,C6H5的2H或氧代苯并氧杂氮杂环庚烯(oxobenzoxazapine)H-6,H-8),6.50(1H,dd,J5.5,2.5Hz,pyH-5),5.04(1H,dt,J11(oxobenzoxazapine)H-2的1H),4.32(1H,dd,J11.0,9.5Hz,氧代苯并氧杂氮杂环庚烯119.3,114.5,110.7,88.6,84.H]+,486.1651,C27H23N3O6理论值[0403]将(三甲基甲硅烷基)乙炔1302(0.71g,1.00mL,6.28mmol,1.1当量)/四氢呋喃(30mL)的溶液冷却至-78℃并逐滴添加丁基锂(2.51mL的2.5M的在己烷中的溶液，行淬灭。将反应在EtOAc(100mL)和NH4Cl-水(1:1，100mL)之间分配。将有机物用盐水[0404]将包含1304的残余物溶解在四氢呋喃(30mL)中并冷却至0℃,然后添加四丁基氟化铵三水合物(1.80g,5.71mmol,1.0当量)。将反应在0℃搅拌3小时，然后添加NH4Cl(20mL)。将反应在EtOAc(100mL)和NH4Cl-水(1:1，100mL)之间分配。将有机物用NH4Cl1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ4.20(2H,dd,J9.0,1.0Hz,氮杂环丁烷H-2,H-4的2H),4.0[0406]这个实施例提供了根据以下方案8制备所公开的炔基取代的化合物的实施方案的[0408]在瓶中将氮气鼓泡通过芳基/杂芳基卤化物1(1当量)和CuI(0.1-0.2当量)，Pd[0409](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-126.64,122.87,120.70,118.18,94.60,80.97,74.87,65.78,53.99,51.26,45.48,35.72,[0412](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4[0415](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H[0418](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮[0421](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[0424](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[0427](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[0430](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-(叔丁氧基)丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4[0433](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-((3-羟基氧杂环丁-3-基)乙炔基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4[0436](S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6h-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-4(5H)-酮