胆道恶性肿瘤代谢重编程及其治疗研究进展总结2026

胆道恶性肿瘤代谢重编程及其治疗研究进展总结2026胆道恶性肿瘤起源于胆管或胆囊上皮，是一类高度异质性的恶性肿瘤。按解剖部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌及胆囊癌。该病早期症状缺乏特异性，进展迅速，多数病人确诊时已属晚期，治疗选择有限，预后较差［1］。近年数据显示，我国胆道恶性肿瘤年龄标化发病率约为2.49/10万，年新发病例约5.28万例；尽管胆道恶性肿瘤年龄标化发病率近年仅小幅上升，但在人口老龄化背景下，疾病负担明显加重，已成为不容忽视的公共卫生问题［2］。

代谢重编程是肿瘤的重要生物学特征。为适应肿瘤微环境中营养和氧供不足以及自身高能量需求，肿瘤细胞可重塑多条代谢途径；即使在氧气充足条件下，也倾向于通过有氧糖酵解获取能量，并伴随谷氨酰胺代谢、脂质代谢及核苷酸代谢等途径重塑，以满足生物合成、能量供应及应激反应需要，支持肿瘤进展和免疫逃逸［3-4］。越来越多研究结果表明，胆道恶性肿瘤存在复杂而独特的代谢重编程，这些改变在肿瘤恶性进展中发挥关键作用。系统认识胆道恶性肿瘤糖、脂质、氨基酸等核心代谢途径重编程特征，有助于为开发更有效的联合治疗策略、改善病人预后提供理论依据。1胆道恶性肿瘤糖代谢重编程及治疗进展肿瘤糖代谢重编程以有氧糖酵解（瓦伯格效应）为显著特征，常伴葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）及乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解关键蛋白表达上调。上述关键蛋白表达失调在胆道恶性肿瘤中亦有发现，并与肿瘤增殖、迁移和侵袭能力增强及病人不良预后相关［5-10］。例如，在胆管癌中，c-Myc可上调LDHA和PKM2，导致细胞内丙酮酸减少、乳酸增多；低丙酮酸水平解除其对组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）的抑制，而HDAC3又可稳定c-Myc，由此形成促进胆管癌细胞增殖与存活的正反馈环［11］。在肝内胆管癌中，异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）获得性功能突变是一个重要的分子事件。突变型IDH1/2可催化产生致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），后者通过竞争性抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致表观遗传调控紊乱。在类器官模型中，突变型IDH1可上调磷酸果糖激酶-1（PFKP），加速糖酵解，并通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促进细胞在应激条件下存活，提示其在胆管癌糖代谢重塑中的关键作用［12-14］。

肿瘤糖代谢重编程并非孤立事件，而是与缺氧适应、肿瘤微环境重塑及治疗抵抗密切相关。在胆道恶性肿瘤中，缺氧诱导因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）是驱动糖酵解重编程的重要上游调控因子。HIF-1α可在缺氧或致癌信号激活条件下促进GLUT1、HK2、LDHA等关键糖酵解酶及转运蛋白表达，增强葡萄糖摄取和乳酸生成，从而推动癌细胞向有氧糖酵解代谢模式转变［15］。大量乳酸积聚不仅可作为肿瘤细胞的代谢底物，还可导致肿瘤微环境酸化，进一步抑制CD8+T细胞活性、促进免疫抑制性巨噬细胞极化，并增强肿瘤免疫逃逸能力［16］。此外，糖酵解增强还与胆道恶性肿瘤对化疗和靶向治疗的耐药密切相关。因此，糖代谢重编程不仅是胆道恶性肿瘤的重要代谢特征，也可能成为联合免疫治疗和逆转耐药的重要干预靶点。

艾伏尼布（ivosidenib，AG-120）是首个获批用于治疗IDH1突变型胆管癌的口服小分子抑制剂［17］。Ⅲ期ClarIDHy临床试验结果显示，与安慰剂相比，艾伏尼布可显著延长化疗耐药病人的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）［中位PFS：2.7个月vs.1.4个月；风险比（HR）=0.37；P＜0.0001］和总生存期（overallsurvival，OS）（中位OS：10.8个月vs.6.0个月；HR=0.46；经秩保持结构失效时间模型校正后P=0.0008）［18］。基于上述证据，2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将其作为IDH1突变晚期胆道恶性肿瘤二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。针对IDH2突变的抑制剂恩西地平（enasidenib）在实体瘤（包括肝内胆管癌）中的临床试验（NCT02273739）仍在进行。此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）抑制剂依维莫司在晚期胆道癌（含胆囊癌）的Ⅱ期试验中显示出一定疗效，疾病控制率为48%，中位PFS为5.5个月，中位OS为9.5个月（NCT00973713）［19］。2胆道恶性肿瘤脂质代谢重编程及治疗进展胆道恶性肿瘤脂质代谢具有一定特殊性。与肝细胞癌高度依赖脂肪酸从头合成不同，胆管癌更倾向于摄取外源性脂肪酸。在胆管癌中，脂肪酸合成酶（FASN）表达下调或抑制FASN不能有效阻止肿瘤生长，而脂肪酸转运蛋白CD36和SLC27A1表达上调；沉默SLC27A1可显著抑制胆管癌细胞增殖，同时抑制FASN与SLC27A1可产生协同抗增殖效应［20-21］。脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在肝外胆管癌中高表达，可能与不良预后相关［22］。肿瘤微环境中的脂肪细胞可通过分泌脂肪酸结合蛋白4（FABP4）向胆管癌细胞输送脂肪酸，促进上皮-间质转化、迁移和侵袭［23］。华支睾吸虫感染相关肝内胆管癌则呈现不同特征，其FASN表达上调并促进免疫抑制微环境形成，FASN抑制剂可增强抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗效果［24］。在胆囊癌中，circEZH2/miR-556-5p/SCD1轴及lncBCL2L11/酰基肉碱正反馈环被发现可驱动脂质代谢重编程和肿瘤恶性进展［25-26］。

其他脂质代谢途径亦参与胆道恶性肿瘤发生发展。环氧合酶-2（COX-2）过表达可导致前列腺素E2（PGE2）水平升高，促进胆管癌生长［27-30］。鞘氨醇激酶1（SPHK1）在胆管癌中过表达，其抑制剂可诱导细胞凋亡并抑制体内肿瘤生长［31］。他汀类药物［3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂］在临床前研究中显示出诱导胆管癌细胞死亡和抑制迁移的作用［32］。

胆汁酸代谢异常是胆道恶性肿瘤较具器官特异性的代谢重编程特征之一［33］。正常情况下，胆汁酸不仅参与脂质消化吸收，还可作为信号分子通过法尼醇X受体（farnesoidXreceptor，FXR）、TakedaG蛋白偶联受体5（TGR5）及1-磷酸鞘氨醇受体2（sphingosine-1-phosphatereceptor2，S1PR2）等信号通路调控胆汁酸稳态、炎性反应及细胞增殖［34-35］。然而，在胆汁淤积、慢性炎症及肠道菌群失衡等背景下，胆汁酸谱组成及代谢平衡发生紊乱，可持续激活促肿瘤信号网络，从而促进胆道恶性肿瘤发生发展。有研究结果表明，结合型胆汁酸可通过激活表皮生长因子受体（EGFR）、NF-κB、信号转导与转录激活因子3（STAT3）及S1PR2等通路增强胆管上皮细胞增殖、抑制凋亡，并促进肿瘤细胞迁移和侵袭。部分胆汁酸还可诱导氧化应激和DNA损伤，加速慢性炎症向癌变转化。与此同时，在胆管癌中，FXR和TGR5的作用具有一定复杂性和双向性［36］。

目前，靶向肿瘤脂质代谢的临床药物仍处于探索阶段。在胆管癌中，鞘氨醇激酶2（SPHK2）表达水平显著高于正常组织，且与肿瘤恶性程度和不良预后相关。ABC294640（opaganib）是一种SPHK2抑制剂，已在胆管癌细胞系中显示出抑制增殖和诱导凋亡的效果［37］。Ⅰ期试验结果显示其在胆管癌病人中具有一定临床活性，目前其单药或联合羟氯喹的Ⅱa期试验正在进行（NCT03377179）［38］。靶向胆汁酸代谢及其受体信号通路的治疗策略多处于临床前探索阶段。FXR激动剂、S1PR2抑制剂及胆汁酸代谢调节药物在临床前研究中已显示一定抗肿瘤潜力，但不同胆道恶性肿瘤亚型之间可能存在明显代谢异质性，其临床获益人群、耐药机制及联合治疗策略仍需进一步研究［39］。未来，结合代谢组学、肠道菌群分析及空间转录组学等技术，有望进一步阐明胆汁酸代谢重编程在胆道恶性肿瘤中的动态调控机制，并推动相关精准治疗策略的临床转化。3胆道恶性肿瘤氨基酸代谢重编程及治疗进展：受特定基因突变和独特微环境影响，胆道恶性肿瘤对谷氨酰胺代谢表现出较高依赖性。谷氨酰胺不仅可为三羧酸循环提供回补中间产物，还参与核苷酸和谷胱甘肽合成。近期研究结果显示，沉默信息调节因子6（SIRT6）可通过增强谷氨酰胺合成酶（GLUL）活性驱动谷氨酰胺代谢重编程，促进肝内胆管癌发生发展，提示部分胆管癌依赖内源性谷氨酰胺合成以维持肿瘤适应和生长。此外，谷氨酰胺剥夺可逆转低氧诱导的胆管癌细胞顺铂耐药；联合抑制谷氨酰胺酶1（GLS1，如Telaglenastat/CB-839）与葡萄糖摄取可增强化疗敏感性［40］，提示靶向谷氨酰胺代谢可能成为逆转治疗抵抗的重要策略［41］。

除谷氨酰胺外，其他氨基酸的转运与代谢同样在胆道恶性肿瘤进展中发挥重要作用。此外，最新研究揭示了氨基酸作为信号分子的功能性特征。尤其是亮氨酸等氨基酸对于激活mTORC1的机制靶点至关重要，该复合物是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶复合物，在调控细胞存活、生长和增殖中起关键作用，且在癌症中常常失调［42-44］。L-型氨基酸转运蛋白1（LAT1）优先运输大中性氨基酸，包括大多数必需氨基酸，已知在多种癌症中会上调［45-46］。LAT1的高表达水平与多种癌症病人预后较差相关，其中包括胆道癌［47］。LAT1抑制剂Nanvuranlat（JPH203）可通过竞争性阻断LAT1功能抑制氨基酸摄取，阻断mTOR通路激活，并在临床前模型中显著抑制肿瘤生长［48］。一项多中心Ⅱ期临床试验结果显示，Nanvuranlat可显著延长晚期胆道癌病人的PFS，且安全性良好［49-50］。此外，LAT1介导的必需氨基酸摄取不仅促进mTOR信号激活，还可能通过营养竞争影响肿瘤微环境中T细胞功能，导致抗肿瘤免疫反应受损［51］。因此，未来研究可能需要从“单一代谢靶点抑制”进一步转向“联合代谢干预+免疫治疗”的综合策略，以克服代偿性代谢通路激活带来的耐药问题。4胆道恶性肿瘤一碳代谢与铁代谢异常4.1

一碳代谢

一碳代谢并不仅仅参与核苷酸合成，而是连接肿瘤代谢、表观遗传调控及氧化还原稳态的重要枢纽。丝氨酸-甘氨酸代谢可通过叶酸循环和甲硫氨酸循环为肿瘤细胞提供甲基供体，进而影响DNA与组蛋白甲基化状态，调控多种促肿瘤基因表达。同时，一碳代谢产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）对于维持谷胱甘肽还原及清除活性氧具有重要作用，可增强胆道恶性肿瘤在缺氧、营养缺乏及化疗应激条件下的存活能力。研究结果表明，胆管癌细胞中沉默信息调节因子2（SIRT2）/c-Myc可通过促进丙酮酸脱氢酶-α1（PDHA1）磷酸化降低线粒体氧化磷酸化水平，增强丝氨酸合成并提高抗氧化防御能力［52］。CDC样激酶3（CLK3）可通过磷酸化泛素特异性蛋白酶13（USP13）稳定c-Myc，进而激活嘌呤从头合成，促进胆管癌进展［53］。蛋氨酸腺苷转移酶1A（MAT1A）在胆管癌中可因启动子超甲基化及c-Myc等转录因子抑制而表达下调，其调控蛋白prohibitin1下调亦与癌变相关［54-56］。提示一碳代谢可能成为连接代谢重编程与表观遗传异常的重要治疗切入点。4.2

铁代谢

在胆道恶性肿瘤中，铁代谢重编程主要表现为铁摄取增加、铁储存增强及铁流出受阻，共同导致肿瘤细胞内铁蓄积。铁稳态关键调控蛋白包括负责铁摄取的转铁蛋白受体1（TfR1）、作为铁储存蛋白的铁蛋白（Ferritin）以及唯一介导铁输出的铁转运蛋白（Fpn）［57］。研究结果显示，胆管癌细胞可通过上调TfR1表达增强铁摄入，以满足快速增殖需求，并与肿瘤进展和不良预后密切相关［58］。临床证据进一步表明，肿瘤组织或血清铁含量升高是胆管癌病人不良预后的影响因素之一［59］。同时，胆管癌组织中Fpn的mRNA和蛋白表达均显著低于癌旁正常肝组织，提示铁外排能力下降，进一步加剧细胞内铁积聚［60］。基于上述发现，靶向铁剥夺策略可能成为胆管癌治疗的辅助手段。5展望胆道恶性肿瘤代谢重编程网络复杂，可为肿瘤进展提供物质和能量基础，并构成具有潜力的治疗靶点。尽管针对IDH1突变等特定代谢异常的治疗已取得进展，但靶向代谢治疗整体仍面临肿瘤异质性、代谢通路代偿及临床转化证据不足等挑战。此外，随着单细胞测序、空间转录组学、空间代谢组学及多组学整合分析技术的发展，胆道恶性肿瘤代