儿童青少年非霍奇金淋巴瘤诊治专家共识总结2026

儿童青少年非霍奇金淋巴瘤诊治专家共识总结2026非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）是一组异质性的淋巴组织恶性肿瘤，占儿童（0～14岁）所有淋巴瘤的近60%，在美国20岁以下儿童和青少年中，NHL约占所有恶性肿瘤病例的7%。其中淋巴母细胞性淋巴瘤（lymphoblasticlymphoma，LBL）、成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（matureB-cellnon-Hodgkinlymphoma，mB-NHL）和间变性大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma，ALCL）占NHL的90%。这些疾病恶性程度高，进展迅速，但经过积极规范的治疗，总体治愈率较高。近年来，随着对疾病生物学特征的深入认识、精准诊疗技术的发展以及临床研究带来的循证证据增多，这些疾病的诊疗取得了新的进展。本版专家共识针对儿童和青少年NHL常见的病理亚型LBL、mB-NHL、ALCL凝练共识意见，旨在为临床规范化诊治提供参考。一、共识制定方法学1.

专家组成员：本共识由中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组发起，联合儿童肿瘤科、儿科、内科、病理科、影像科等多学科专家，依据国内外循证证据及临床经验广泛征集意见，最终由核心专家组讨论定稿。2.

文献检索：本共识的文献检索数据库包括PubMed、Embase、中国知网和万方数据知识服务平台，英文检索词以“lymphoma”“non-Hodgkinlymphoma”“NHL”“lymphoblasticlymphoma”“matureB-cellnon-Hodgkinlymphoma”“Burkittlymphoma”“diffuselargeB-celllymphoma”“anaplasticlargecelllymphoma”和“pediatrics”“child”“children”“adolescent”为主；中文检索关键词以“淋巴瘤”“非霍奇金淋巴瘤”“淋巴母细胞性淋巴瘤”“成熟B细胞淋巴瘤”“伯基特淋巴瘤”“弥漫大B细胞淋巴瘤”“间变性大细胞淋巴瘤”和“儿童”“儿童青少年”为主。纳入研究儿童青少年NHL治疗相关的系统性综述、荟萃分析、随机对照研究、前瞻性队列研究和回顾性研究等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信和新闻报道等。检索时限为建库至2025年6月20日。3.

共识形成方法：本共识中的循证医学证据等级评价参照了GRADE分级标准，证据质量分为高、中、低和极低4个等级，推荐强度分为强和弱2个等级（表1），证据质量仅为决定推荐强度的因素之一，低质量证据亦有可能获得强推荐。二、LBLLBL是儿童和青少年的常见NHL类型，属于高度恶性淋巴瘤。根据WHO2022年第5版造血和淋巴组织肿瘤分类标准，LBL包括前驱B/T细胞淋巴瘤（即B/T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤）。LBL与急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）生物学上有相似之处，它们具有相似的细胞形态学、免疫表型和遗传特征。但两者也有较大差异，LBL约80%为T细胞起源，约20%为B细胞起源；而ALL约80%为B细胞起源，20%为T细胞起源。两者临床表现也有所差异，LBL起病时常以肿块为主要临床表现，而ALL则以血常规异常、骨髓浸润为早期主要临床表现。目前常把LBL和ALL归属为疾病不同阶段的同一类疾病。关于骨髓受累界值，不同体系存在差异。多数指南常以骨髓原始淋巴细胞比例≥20%支持ALL诊断，并将LBL的骨髓轻微受累界定为＜20%；而部分传统标准或治疗方案仍沿用≥25%作为ALL的诊断界值，并以＜25%作为LBL的骨髓受累上限。LBL的现代标准治疗是采用ALL相似的治疗方案，总生存率可达80%以上。（一）临床表现LBL侵袭性高，儿童或年轻人更多见，男性居多。LBL中约80%为T细胞来源，T淋巴母细胞性淋巴瘤（T-lymphoblasticlymphoma，T-LBL）好发于青少年，男性多于女性。大部分的T-LBL患者发病时出现前纵隔大包块，表现为呼吸困难或上腔静脉压迫（头颈部肿胀等），可能合并胸腔积液、心包积液。颈部淋巴结肿大也是常见临床表现。也可能侵犯骨骼、皮肤、骨髓、中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）、腹部器官（但很少侵犯肠道），偶尔还会侵犯其他部位，如韦氏环的淋巴组织、睾丸或皮下组织。T-LBL的腹部受累程度比伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma，BL）少。T-LBL就诊时多为Ⅲ/Ⅳ期，常伴骨髓侵犯和B症状，乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）升高，只有少数的T-LBL累及CNS。B淋巴母细胞性淋巴瘤（B-lymphoblasticlymphoma，B-LBL）好发于年幼儿童，常侵犯淋巴结、皮肤、软组织、骨和骨髓。（二）辅助检查1.

实验室检查：血常规、生化全套（包括肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂）、LDH、凝血功能、病毒学指标（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒、EB病毒、巨细胞病毒等）、免疫功能（体液免疫、细胞免疫）等。2.

影像学检查：18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）或颈、胸、腹、盆CT平扫+增强，头颅、脊髓病灶建议行增强MRI，心电图，心脏超声等。3.

骨髓检查：应行2个部位骨髓穿刺和至少1个部位的骨髓活检。LBL的免疫分型标志包括末端脱氧核苷酸转移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferase，TdT）、CD99、CD34、CD10、CD1a等。T-LBL表达CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8。B-LBL表达PAX-5、CD19、CD22、CD79a（部分T-LBL也可表达）、CD20。10%～15%的T-LBL病例为急性早期前体T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（earlyT-cellprecursoracutelymphoblasticleukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）表型，表达CD7，还表达1个或更多的髓系/干细胞标志，包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b和CD65，不表达CD8和CD1a。4.CNS检查：脑脊液检查包括常规、生化、细胞学检查等，必要时可行脑脊液流式细胞免疫分型。头颅及脊髓病灶建议行MRI平扫+增强。（三）病理诊断1.

形态学肿瘤细胞小到中等大小，核染色质分散，核仁不明显，核分裂像多见，部分可见“星空”现象。受累淋巴结结构部分或全部破坏。2.

免疫组织化学TdT阳性是LBL与其他淋巴瘤鉴别的重要标志，LBL其他的典型免疫表型标志包括CD34、CD99、CD10、CD1a，有时可表达CD13、CD33。T-LBL通常强表达胞质CD3（cCD3）、CD7，并常表达CD2、CD5。而CD1a、CD4、CD8的表达模式可变（如单阳性、双阳性或不表达），CD1a常提示皮质阶段分化。B-LBL常表达CD19、PAX5、CD22、CD79a（部分T-LBL也可阳性），CD20是成熟B细胞标志物，在前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cellacutelymphoblasticleukemia，B-ALL）/B-LBL中通常不表达或弱表达/部分表达。ETP-ALL/LBL表型约占T-LBL的10%～15%，表达CD7，通常不表达CD8和CD1a，并表达1个或更多的髓系/干细胞标志（如CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b、CD65）。3.

细胞遗传学改变T-LBL最常见的染色体改变为TCRαδ（14q11）、TCRβ（7q32~q36）和TCRγ（7p15）。B-LBL则主要涉及免疫球蛋白Ig基因重组。4.

分子特征（1）T-LBL分子特征：T-LBL最常见的基因突变发生于NOTCH1（60%～65%）和FBXW7（15%～25%）。此外，约3/4的患者伴有9p21位点的CDKN2A缺失。其他常见变异包括PTEN、KMT2D突变及6q染色体杂合性缺失（LOH6q）。T-LBL突变图谱涉及的信号通路主要包括NOTCH1、PI3K、RAS、JAK-STAT，以及表观遗传学、细胞周期相关通路等。基因组特征与预后的关联是临床分层的重要参考。携带NOTCH1和FBXW7突变的T-LBL患者预后较好，LOH6q、PTEN突变和KMT2D突变可能提示预后不良。值得注意的是，KMT2D或PTEN突变的不利影响主要见于NOTCH1/FBXW7野生型患者。另外，NOTCH1相关基因融合，如TRB：：NOTCH1、miR142：：NOTCH1、TRBJ：：NOTCH1、IKZF2：：NOTCH1等，可在T-LBL中被检测到［在T细胞急性淋巴细胞白血病（Tcellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）中极罕见］，多见于10岁以上青少年，且常与高复发风险相关。（2）B-LBL分子特征：关于B-LBL基因组特征的研究较少。B-LBL与B-ALL的突变景观具有显著相似性。常见变异包括CDKN2A/B缺失、NRAS及IKZF1突变。相比于B-ALL，B-LBL中编码表观遗传调节因子（如KMT2D、EP300、ARID1A）的基因改变频率更高；而B-ALL则更易富集B细胞发育相关基因突变。高度亚二倍体是B-LBL最常见的亚型。ETV6：：RUNX1融合及其他高危型改变［如RUNX1基因的染色体内扩增（iAMP21）、ABL类融合、费城染色体样、KMT2A重排等］在B-LBL中均可见，虽然高危基因改变组的复发率在数值上偏高，但目前尚未能证实其与临床分期及预后的明确统计学关联。此外，液体活检也具有可期的应用前景。循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）作为无创生物标志物，在LBL的全程管理中展现出巨大潜力。初步研究显示，ctDNA能有效克服肿瘤空间异质性，在反映肿瘤负荷、动态监测微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD）及早期预警复发方面较影像学更具灵敏度。未来，基于多组学整合分析的ctDNA监测有望成为指导个体化治疗及精准预后分层的重要工具。共识意见1推荐儿童青少年LBL初诊时完善全身检查，包括实验室检查（血常规、生化常规全套、LDH、凝血功能、病原学指标、免疫功能等）、心电图、心脏超声、骨髓检查、PET-CT和CNS检查。分子方面建议完善NOTCH1突变、LOH6q、PTEN突变检测（证据质量：高；推荐强度：强）。（四）临床分期国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统（internationalpediatricNHLstagingsystem，IPNHLSS）是目前国际儿童和青少年淋巴瘤领域专家推荐的分期系统（表2）。共识意见2推荐儿童青少年LBL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）。（五）治疗LBL生物学特点与ALL相似，目前多采用ALL样方案，如LSA2L2或柏林-法兰克福-明斯特（Berlin-Frankfurt-Münster，BFM）的NHL-BFM-90/95方案或其改良方案。LBL采用ALL样方案，无事件生存率（eventfreesurvival，EFS）可达到75%～90%。1.

危险度分层（1）低危：有研究显示，2例Ⅰ期和2例Ⅱ期患者采用NHL-BFM-90方案，均无病存活，无复发及进展。COG-A5971试验（NCT00004228）中，56例Ⅰ期或Ⅱ期患者在维持阶段接受了改良的儿童肿瘤组（children'scancergroup，CCG）BFM方案，并减少了鞘内治疗的次数，5年EFS为90%，5年总生存率（overallsurvival，OS）为96%。（2）中高危：NHL-BFM-95方案中，仅CNS阳性患者接受CNS放射治疗。诱导化疗第33天肿瘤缩小＜70%或诱导结束时肿瘤有残留，定义为高危，按照ALL高危方案治疗。治疗周期为24个月，5年无病生存率（diseasefreesurvival，DFS）为88%，5年OS为85%。COG-A5971试验（NCT00004228）针对Ⅲ期和Ⅳ期LBL患者，评估了2种无需使用CNS放射治疗的策略。患者被随机分配至4个治疗组，包括改良的CCGBFM方案（A1组：无强化治疗，A2组：有强化治疗）和NHL-BFM-95方案（B1组：无强化治疗，B2组：有强化治疗）。A1、B1、A2和B2组患者入组时均为CNS阴性的播散性疾病患者，并观察到相似的治疗结果，5年EFS分别为81%、80%、84%和80%，5年OS分别为84%、88%、85%和85%。另有少量基线患有CNS疾病的患者未随机分组，接受B2组治疗，并额外接受放射治疗，其5年EFS和5年OS分别为63%和81%。COGAALL0434试验（NCT00408005）共纳入299例患者，年龄范围1～31岁。Ⅱ～Ⅳ期T-LBL患者接受了以BFM方案为基础的COG强化方案（ABFMC-MTX）治疗，包括逐渐增加剂量的甲氨蝶呤（Capizzi甲氨蝶呤）和贯穿维持阶段的鞘内化疗。未纳入患有CNS疾病的患者。高危患者定义为在诊断时或接受糖皮质激素治疗后骨髓中微量可检测病灶（minimaldisseminateddisease，MDD）≥1%。诱导失败定义为在为期4周的诱导治疗结束时未能达到部分缓解（partialresponse，PR）。高危患者被随机分配为接受或不接受在ABFMC-MTX方案中加入6程包含5d的奈拉滨治疗。诱导失败的患者则被非随机分配至ABFMC-MTX联合奈拉滨治疗组。全部患者4年EFS为84.7%，4年OS为89%。在标危和高危患者之间未观察到DFS的差异。诊断时的疾病分期和MDD状态在EFS方面也未表现出差异。尽管奈拉滨对T-ALL患者有生存获益，但对于接受或未接受奈拉滨治疗的T-LBL患者，其结局差异无统计学意义。这一结果可能是由于随机分配的NHL患者数量较少，或NHL患者的CNS复发率较低（1.4%）所致。COGAALL1231试验（NCT02112916）中，新诊断的T-LBL患者接受了基于AALL0434方案的治疗，并进行了部分调整。在诱导和维持阶段，用地塞米松代替了泼尼松，并在诱导和延迟强化阶段增加了2剂培门冬酰胺酶。患者被随机分配接受含或不含硼替佐米的治疗（诱导和延迟强化阶段分别给予4剂）。AALL1231试验中毒性死亡率较高（4%），与AALL0434试验（2%）相比有所增加。接受硼替佐米治疗患者的4年EFS明显高于未接受硼替佐米治疗的患者（86%和76%，P=0.04）。然而，硼替佐米组患者的EFS和OS与AALL0434试验中接受或未接受奈拉滨治疗的患者相近。未使用硼替佐米治疗的患者预期结果较差，但这一现象不能单纯用毒性死亡率的增加来解释。尽管AALL1231试验的治疗强度高于AALL0434试验，但AALL1231试验中观察到的复发病例更多。中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科总结了1998年3月至2006年11月期间60例未经治疗的LBL患者（年龄＜18岁）采用改良的ALL-BFM-90方案治疗结果，省略预防性颅脑放疗。中位随访35个月时，全组患者的EFS为78.81%，中危组的EFS为88.34%（Ⅲ期为90.91%，Ⅳ期为87.68%，B-LBL患者为100%，T-LBL患者为84.78%），高危组的EFS为60%。一项回顾性研究分析了在中国上海接受治疗的儿童LBL患者的临床特征和治疗效果。2001—2010年，108例年龄≤16岁的LBL患者采用3种治疗方案之一进行治疗，所有患者的5年EFS为63.9%。综上，结合相关文献，本共识推荐改良NHL-BFM-90/95及其后续改进的ALLIC-BFM2009方案。BFM方案依据临床分期、早期化疗疗效将LBL患者分为低危、中危和高危3组（表3）。2.

治疗方案：不同危险组采用不同强度治疗，持续总时间约24个月（表4），具体治疗用药见表5。共识意见3推荐儿童青少年LBL的治疗采用改良NHL-BFM-90/95、ALLIC-BFM2009方案。BFM方案依据临床分期、早期化疗疗效将LBL患者分为低危、中危和高危3组。不同危险组采用不同强度治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。共识意见4对于T-LBL，推荐在改良NHL-BFM-90/95、ALLIC-BFM2009方案基础上联合硼替佐米治疗（证据质量：中；推荐强度：强）。3.

治疗反应标准及评估方法治疗反应评估采用国际儿童NHL标准，影像学诊断基于MRI或CT扫描，骨髓或脑脊液受累诊断基于传统形态学。（1）完全缓解（completeresponse，CR）：通过查体和影像学检查证实所有肿瘤病灶全部消失。MRI或CT显示无残留病灶和新病灶，切除的残留病灶病理学检查提示无活性肿瘤细胞（形态学）。骨髓涂片/活检和脑脊液细胞形态学无肿瘤细胞。（2）PR：MRI或CT扫描提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和减少＞50%，没有新发瘤灶，若诊断时有骨髓或者脑脊液受累，相应的形态学中肿瘤细胞数减少＞50%。（3）轻微反应（minorresponse，MR）：MRI或CT扫描提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和减少25%～50%，没有新发瘤灶，若诊断时有骨髓或者脑脊液受累，相应形态学中肿瘤细胞数减少25%～50%。（4）疾病进展（progressivedisease，PD）：MRI或CT扫描提示所有肿瘤病灶最大垂直直径的乘积之和增加＞25%，骨髓或脑脊液中查见新的肿瘤细胞，FDG-PET多维尔评分为4～5分且较基准摄取增加。（5）无反应（noresponse，NR）：不满足CR、PR、MR或PD标准。共识意见5推荐儿童青少年LBL的治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）。4.

研究进展复发或难治性LBL患者预后较差，生存率仅为10%～40%，尤其是难治性LBL和（或）早期复发患者，化疗耐药较为常见。目前尚无标准治疗方案，主要目标是通过挽救治疗达到CR后，序贯异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）。（1）挽救性化疗方案：奈拉滨是T-LBL挽救治疗的核心药物。多项研究显示，奈拉滨单药在复发或难治性T-ALL/LBL中的响应率为36%～40%。为进一步提高疗效，常采用奈拉滨联合环磷酰胺及依托泊苷，其缓解率可提升至44%～100%，但需高度警惕其神经系统不良反应（约13%～20%的患者出现≥3级不良反应）且部分患者缓解持续时间较短。此外，ICE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）也是常用的挽救选择。在联合用药探索方面，AALL07P1试验显示，在四药诱导方案中加入硼替佐米对首次复发的T-LBL显示出初步活性，70%（7/10）的患者获得不同程度的缓解。（2）靶向与免疫治疗进展：针对抗凋亡蛋白Bcl-2的靶向药物维奈克拉联合纳维托克并联合化疗在复发或难治性T-LBL中表现出较好前景，初步研究显示约2/3的患者可观察到缓解。达雷妥尤单抗联合化疗在儿童青少年复发难治TALL/TLBL中总体安全性良好，并显示出一定的临床缓解率与桥接移植可行性，但不同队列缓解率存在差异，获益幅度仍需更高等级证据确认。以CD7为靶点的嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）疗法在复发或难治性T-LBL中已显示出较高的早期缓解率与总体可控的安全性，提示其有望作为桥接allo-HSCT的重要策略之一；但现有证据仍以早期临床研究为主，长期结局、最佳序贯移植策略及靶点选择等关键问题仍需进一步研究验证。贝林妥欧单抗在儿童青少年复发难治BALL中可诱导缓解并清除MRD，显示生存获益；其在BLBL中的证据仍有限，值得进一步探索。CD19靶向CAR-T治疗在儿童及青少年复发或难治性B-ALL中已显示明确疗效与可管理的安全性，为B-LBL提供了可借鉴的治疗策略，但B-LBL特异性的长期结局与序贯治疗路径仍需进一步研究。（3）造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）：allo-HSCT是复发或难治性LBL获得长期生存的关键。BFM协作组及国际血液与骨髓移植研究中心的研究一致显示，allo-HSCT的疗效显著优于自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation，auto-HSCT），后者因极高的复发率导致5年EFS仅为4%左右。对于接受allo-HSCT的患儿，5年OS可达约50%；研究提示，伴有Ⅱ级移植物抗宿主病的患者可能因移植物抗淋巴瘤效应而获得更好的预后。共识意见6推荐复发难治性儿童青少年LBL经挽救治疗后，序贯allo-HSCT（证据质量：高；推荐强度：强）。（六）展望随着对LBL生物学特性的认知不断深入，个体化治疗将成为未来研究的核心方向。依托分子诊断与基因测序技术的进步，针对不同亚型LBL患者的精准治疗方案将逐步被开发，其中可能涵盖个性化靶向治疗与免疫治疗等创新手段。此外，正在开展的多项LBL治疗将积累更丰富的循证医学证据，有望进一步提升患者的长期生存获益。总的来说，儿童青少年LBL采用类似ALL的方案后，生存预后已得到显著改善，总生存率可达80%以上。但复发难治高危患者的治疗仍存在挑战，新治疗方案的探索迫在眉睫。近年来，随着生物技术的快速发展及对LBL发生发展机制的深入解析，靶向免疫疗法在LBL治疗中已显现初步疗效，但其临床获益仍有较大提升空间。未来需进一步探究LBL的分子驱动机制，优化危险分层体系，持续提高高危患者的生存率；同时需着力开发毒性更低的治疗方案，减少治疗相关的急性与远期不良反应。随着科技的不断进步，预计将有更多创新疗法进入临床转化阶段，为LBL患者带来更优的预后改善。三mB-NHLmB-NHL是儿童青少年NHL中最常见的病理类型，占儿童和青少年NHL发病的50%～60%，其中最为常见的BL占35%～40%，弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）占10%～15%。其他较为少见的类型包括伴MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤（highgradeB-celllymphoma，HGBL）、伴11q异常的HGBL、非特指型HGBL以及原发性免疫赦免部位大B细胞淋巴瘤等。近年来，随着短疗程、高强度化疗联合利妥昔单抗等靶向治疗，mB-NHL的疗效有明显提高，国际多中心研究结果显示，儿童mB-NHL的5年EFS已达80%以上，成为高度可治愈性肿瘤。本版共识主要描述儿童BL和DLBCL的诊疗方案。（一）临床表现因病变部位和范围不同，mB-NHL临床表现各异。原发部位若在淋巴结，以局部肿块和器官压迫症状为主；病变若在结外淋巴组织如鼻咽部、胃肠道、皮肤等，以相应组织受损症状为主。累及胃肠道常有肠梗阻、胃肠道穿孔或肠套叠等急腹症表现。有骨髓转移者可表现为面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或齿龈出血等。肿瘤增殖速度快，通常具有自发肿瘤溶解的表现，LDH及尿酸水平明显升高。各种病变类型常见表现还有非特异性全身症状，如发热、盗汗、消瘦等。以下3种情况中出现任何1种即可诊断为B症状：（1）不明原因发热＞38℃，连续3d以上，排除感染的原因；（2）夜间盗汗（可浸透衣物）；（3）体重于诊断前半年内下降＞10%。（二）辅助检查1.

实验室检查：至少包括血常规、尿、便常规、C反应蛋白、肝肾功能、电解质、尿酸、LDH、凝血功能、免疫功能（细胞免疫+体液免疫）、病毒学指标（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒、EB病毒、巨细胞病毒等）必要时可行二代测序（next-generationsequencing，NGS）筛查遗传易感基因或免疫缺陷基因。2.

影像学评估：（1）心电图、心脏超声；（2）颈、胸、腹、盆增强CT（瘤灶部位）；（3）头颅、脊髓病灶建议行增强MRI；（4）睾丸超声；（5）PET-CT：如果可行，且不会因此影响及时治疗。3.

骨髓检查：2个部位骨髓穿刺细胞形态学和流式细胞免疫分型检查，以及至少1个部位骨髓活检病理学检查。4.

脑脊液检查：脑脊液常规、生化、低速离心后细胞学检查和流式细胞免疫分型。（三）病理诊断病理检查是淋巴瘤确诊和分型的金标准。推荐采用切除或切取方法获得可疑淋巴结或结外病变组织，首选快速、简便并可能明确诊断的病变部位；仅在难以通过创伤较小的手术获取组织时，才考虑对淋巴结或肿瘤包块使用空芯针穿刺活检，且应注意针芯大小及样本数目，以保证有充足的肿瘤组织样本用于病理诊断。对于儿童mB-NHL，外科手术的价值在于获取病变组织进行病理学诊断，所以无需完全切除病灶。在获得标本困难时可考虑骨髓或液态样本（如各种渗出液等）作为检测样本。应尽量避免诊断不明时使用激素及化疗类药物。儿童mB-NHL病理诊断需结合组织形态学、免疫表型和分子遗传学综合诊断。对于肿瘤组织样本，免疫组织化学需检测以下抗体：Ki-67、Bcl-2、Bcl-6、CD3、CD10、CD20、CD23、CD30、MYC、IRF4/MUM1、CD19、TdT，同时行EB病毒编码的小RNA原位杂交检测，推荐采用荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）检测C-MYC基因重排（必要时可检测Bcl-2、Bcl-6、IRF4基因重排或11q异常）。对于采用液态样本进行诊断的病例，流式细胞抗体或者细胞涂片免疫组织化学需检测以下抗体：CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD45、TdT、CD34、κ/λ轻链；可行染色体核型检查，明确有无t（8；14）、t（2；8）、t（8；22），同样，推荐采用FISH检测C-MYC基因重排（必要时可检测Bcl-2、Bcl-6、IRF4基因重排或11q异常）。必要时可进行肿瘤细胞NGS深度测序，检测肿瘤原癌基因突变激活及抑癌基因突变失活（TP53、ID3、CCND3、ARID1A、TCF3）。共识意见7推荐儿童青少年mB-NHL初诊时完善全身检查，包括实验室检查（血常规、生化常规全套、LDH、凝血功能、病毒学指标、免疫功能等）、心电图、心脏超声、骨髓检查、PET-CT和CNS检查；分子方面建议FISH检测C-MYC基因重排，必要时可检测Bcl-2、Bcl-6、IRF4基因重排或11q异常（证据质量：高；推荐强度：强）。（四）临床分期共识意见8推荐儿童青少年mB-NHL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）。（五）治疗虽然儿童BL、DLBCL与HGBL的病理亚型不同、表达的基因也有所不同，但都属于成熟B细胞、高侵袭性、高度恶性淋巴瘤，根据不同危险因素给予不同强度的短程联合化疗是基本治疗策略，均采用高剂量、短疗程、脉冲式的化疗方案。法美英（French-American-British，FAB）/LMB89/96方案和NHL-BFM-95方案是目前国际上公认的“标准方案”。我国现有的儿童淋巴瘤治疗指南或协作组所采用的治疗方案均是这两套基础方案的改良方案，主要包括中国儿童淋巴瘤协作组（China-NetChildhoodLymphoma，CNCL）成熟B细胞淋巴瘤2017（CNCL-B-NHL-2017）方案、中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会（ChineseChildren'sCancerGroup，CCCG）成熟B细胞淋巴瘤2015（CCCG-BNHL-2015）方案和华南儿童癌症协作组（SouthChinaChildren'sCancerGroup，SCCCG）2017（SCCCG-BL/DLBCL-2017）方案。下文主要介绍CCCG-BNHL-2015方案。

治疗分组：根据临床分期和治疗前血清LDH水平分为R1、R2、R3和R4组（表6）。

治疗方案：各组治疗框架如下：R1组共3个疗程，A方案及B方案交替（A-B-A）；R2组共5疗程，A方案及B方案交替（A-B-A-B-A）；R3组共6个疗程，第1疗程为P+A方案，后接BB与AA方案交替（P+A-BB-AA-BB-AA-BB）；R4组共6个疗程，从第2疗程起，在R3组方案基础上加用利妥昔单抗（375mg/m2）1剂（P+A-RBB-RAA-RBB-RAA-RBB）。具体方案用药剂量及时间见表7。共识意见9推荐儿童青少年mB-NHL的治疗采用改良NHL-BFM-95方案和FAB/LMB89/96方案（证据质量：高；推荐强度：强）。共识意见10推荐儿童青少年mB-NHL治疗参考的国内方案包括CCCG-BNHL-2015方案、SCCCG-BL/DLBCL-2017方案和CNCL-B-NHL-2017方案（证据质量：中；推荐强度：强）。3.

治疗反应标准及评估方法：治疗反应评估采用国际儿童NHL标准，影像学诊断基于MRI或CT扫描，骨髓或脑脊液受累诊断基于传统形态学。共识意见11推荐儿童青少年mB-NHL的治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）。4.

研究进展：尽管儿童mB-NHL有很高的治愈率，但仍然有10%～15%的患儿进入难治和复发阶段。患儿在一线高强度化疗后出现进展复发时，表现出严重耐药和肿瘤快速逃逸，预后极差，5年EFS低于30%。目前尚无儿童难治/复发mB-NHL的标准治疗方法。在任何情况下，如果条件允许，推荐进入临床试验。目前国际上对于难治/复发患者采用的挽救化疗方案为利妥昔单抗联合高剂量的阿糖胞苷和依托泊苷（R+CYVE）或利妥昔单抗联合异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（R+ICE）。如果患儿具备移植条件且达到了CR，则行auto-HSCT或allo-HSCT，或参加合适的临床试验；若为PR，可选择参加合适的临床试验，或者行auto-HSCT或allo-HSCT，或者给予最佳支持治疗；若为NR或PD，可参加合适的临床试验，应用CAR-T治疗，或者使用双特异性T细胞引导分子如贝林妥欧单抗、B细胞受体信号抑制剂、检查点抑制剂、下一代CD20单克隆抗体等药物治疗。（六）展望儿童mB-NHL一旦复发预后极差。提高这些难治复发患儿的治疗效果，是医疗界亟待解决的难题之一。近年来，随着对肿瘤生物学特性、发展机制及逃逸治疗策略的深入理解，靶向免疫疗法为儿童难治/复发mB-NHL展现了新的治疗前景，初期研究结果充满希望。然而，验证这些疗法的长期疗效和安全性，仍需更长时间的观察和研究。高通量基因测序技术在儿童淋巴瘤研究中的普及，有望揭示肿瘤耐药性和逃逸机制的新见解，进而为实现儿童淋巴瘤的精准和个性化治疗提供潜在靶点。预期随着免疫靶向治疗研究的不断深入，将有更多难治复发患儿从中受益。四ALCL间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）阳性的ALCL是由Stein等于1985年首次描述。2001年WHO淋巴瘤分类中将T细胞来源的ALCL确立为成熟T细胞淋巴瘤中一个独立的亚型。2008年WHO淋巴瘤分类进一步将其分为两型：ALK+的ALCL和ALK-的ALCL，其中ALK+的ALCL被列为一个单独的亚型，而ALK-的ALCL被认为是一个临时类型。在儿童和青少年中，约95%的病例为ALK+的ALCL。ALCL肿瘤细胞常有丰富的胞质，多形性，常有马蹄形细胞核，涉及ALK的融合基因易位，表达ALK蛋白，表达CD30抗原。ALK+的ALCL多在30岁之前发病，占成人NHL的3%，约占所有儿童青少年NHL病例的10%～15%，发病率约为1.2/100万，并以男性占多数（男∶女为1.5∶1）。1994年，Morris等描述了染色体t（2；5）（p23；q35）易位形成新的酪氨酸激酶融合蛋白，确定为ALCL肿瘤发生的驱动因素。研究表明，在t（2；5）（p23；q35）易位中，核磷蛋白（nucleophosmin，NPM）基因与一个新的酪氨酸激酶基因融合成ALK融合基因。ALK基因位于2p23染色体上，所编码的ALK蛋白是跨膜受体，该蛋白为一种受体酪氨酸激酶，通常在淋巴细胞中不表达。位于5q35编码NPM的基因是一种管家基因，编码的NPM蛋白具有调节细胞周期的功能。当位于5q35编码NPM蛋白N端的1～116氨基酸的基因与编码ALK蛋白胞质C末端563个氨基酸的基因融合后，使ALK基因受到NPM启动子的调控，从而诱导NPM1：：ALK嵌合基因转录产生了称为NPM1：：ALK嵌合蛋白（p80）。ALK的催化区域被激活，使一些细胞信号通路异常活化，促使肿瘤发生。异常活化的ALK激活信号通路包括JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT和PLC-β等。STAT3在肿瘤转化过程中起到核心作用，并上调程序性细胞死亡受体配体-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）的表达，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监控。（一）临床表现系统性ALCL的临床表现多样，通常表现为高度侵袭性的Ⅲ～Ⅳ期疾病，伴有全身症状，尤其是高热。88%～97%的患儿表现为淋巴结肿大，另外还经常表现为结外病变（60%），如累及皮肤（19%～21%）、骨（17%～19%）、软组织（16%～17%）、骨髓（11%～12%）、肺（11%～21%）和肝脏（8%～14%）的病变，累及肠道和CNS的情况并不常见。肺部病变可为结节样或浸润样，其中14%～26%的患者伴有恶性渗出。软组织侵犯可表现为多个瘤灶，或单独的类似软组织肉瘤的大瘤灶在皮下组织和肌肉中出现。骨侵犯的表现多种多样，从小的溶骨性损害到骨瘤样的大瘤灶均可见。皮肤损害可为单个或多个皮肤/皮下结节及大的溃疡灶，以及多发或弥漫的丘疹样红黄色皮损。（二）辅助检查疑似ALCL患者的诊断性检查包括足够大小的病变组织活检病理、外周血及骨髓的ALK基因MDD监测（通过实时荧光定量PCR方法）、骨髓穿刺、骨髓活检以及腰椎穿刺等。影像学至少包括FDG-PET、胸部X线+腹部超声+颈部超声、MRI或CT其中之一，有条件应优先选择FDG-PET。伴神经系统症状的患者应进行头颅或脊柱MRI检查。患儿约10%～15%外周血和＜5%的骨髓伴有MDD。（三）病理诊断ALCL有广泛的形态谱。所有患儿均有不同比例的标志性细胞，表现为偏心、马蹄型或肾型细胞核，核旁常可见嗜酸性区域。这些细胞出现于所有细胞亚型中，也可见到形态相似的小细胞。WHO分类定义了5种不同的亚型：（1）普通型：约占60%；（2）淋巴组织细胞型：约占10%；（3）小细胞型：约占5%～10%；（4）霍奇金样型：约占3%；（5）混合型：约占15%。在单一淋巴结中可见到不止1种形态类型，复杂的组织学有时会导致误诊。所有ALCL均表达CD30。CD3在超过75%的病例中为阴性，CD2、CD5、CD4在70%的病例中为阳性，CD8常为阴性，约2/3的病例CD4和CD43阳性。肿瘤细胞不同程度地表达CD45和CD45RO，并强烈表达CD25。大部分ALK+的ALCL患者表达上皮膜抗原和细胞毒相关抗原（如TIA-1、颗粒酶B、穿孔素）。超过90%的儿童ALCL病例存在涉及ALK基因的染色体易位，其中约85%的染色体易位为t（2；5）（p23；q35），导致NPM-ALK融合蛋白的表达，部分ALK-伙伴基因见表8，包括TPM3、ATIC、CTLC、MYH9等。ALK-的ALCL罕见，主要见于局限于皮肤的ALCL病例。免疫组化染色可见CD30在肿瘤细胞的细胞膜和高尔基体区域阳性，大的肿瘤细胞染色最强，小的细胞可为弱阳性。由t（2；5）易位产生的NPM-ALK融合蛋白，其中NPM作为穿梭于胞质与胞核之间的转运蛋白，使得ALK染色信号同时分布于胞质和胞核。而ALK与其他伙伴基因易位（X-ALK）转录形成的融合蛋白多分布于细胞膜或细胞质。目前，已知只有NPM-ALK在ALK免疫组化中表现为核阳性，其他特征性的ALK免疫染色包括CLTC：：ALK的颗粒状细胞质阳性，TPM3：：ALK的细胞膜和细胞质阳性，MSN：：ALK的细胞膜阳性，以及RANBP2：：ALK的核膜阳性，因此ALK染色可初步检测筛查NPM-ALK基因易位。共识意见12推荐儿童青少年ALCL初诊时完善全身检查，包括实验室检查（血常规、生化常规全套、LDH、凝血功能、病毒学指标、免疫功能等）、心电图、心脏超声、骨髓检查、PET-CT和CNS检查；分子方面建议FISH检测ALK基因断裂和实时荧光定量PCR方法检测骨髓和外周血NPM1：：ALKMDD（证据质量：中；推荐强度：强）。（四）临床分期共识意见13推荐儿童青少年ALCL临床分期采用修订版IPNHLSS（证据质量：高；推荐强度：强）。（五）治疗1.

危险度分组：根据临床分期、手术切除程度、病理亚型、实质器官侵犯、合并噬血细胞综合征、CNS受累和NPM1：：ALK融合基因等因素将ALCL患者分为A组、B组、C组和D组4种危险度（表9）。

治疗方案：不同危险组采用不同强度的治疗方案，总治疗持续12～36个月（表10），治疗用药详情见表11。共识意见14推荐儿童青少年ALCL的治疗采用改良ALCL-99方案（证据质量：高；推荐强度：强）。3.

治疗反应标准及评估方法：治疗反应评估采用国际儿童NHL标准，影像学诊断基于MRI或CT扫描，骨髓或脑脊液受累诊断基于传统形态学。共识意见15：推荐儿童青少年ALCL的治疗反应评估采用国际儿童NHL标准（证据质量：高；推荐强度：强）。4.

研究进展：最大宗的临床试验是ALCL-99方案，包括420例儿童和年轻成人ALCL患者，其中404例为ALK阳性，5年OS为91%，5年PFS为72%。病理学具有小细胞或淋巴细胞变异的患儿预后较差，10年PFS为50%，而其他病理亚型为79%（P＜0.0001）。患有小细胞变异或淋巴组织细胞变异的患儿通常表现出难治性病程，需要挽救治疗。儿童肿瘤组最近发布了ANHL12P1试验的中期结果，该试验研究ALCL-99方案与维布妥昔单抗（维布妥昔单抗组）或克唑替尼（克唑替尼组）治疗新诊断的ALK阳性ALCL。维布妥昔单抗组包括68例ALK阳性ALCL患者，2年OS为97%，2年EFS为79%。添加维布妥昔单抗不会增加不良反应。克唑替尼组包括66例患儿，2年OS为95%，2年EFS为77%。但添加克唑替尼组66例患者中有13例发生血栓栓塞事件，发生率显著增加。已报道的预后不良因素包括：0～4岁幼儿，纵隔、内脏、皮肤、骨髓侵犯，LDH＞800IU/L，病理为淋巴组织细胞亚型或小细胞亚型，在循环（骨髓和/或外周血）中检测到MDD，血清抗ALK抗体水平低，合并噬血细胞综合征等。而完全切除的Ⅰ期ALCL预后较好。复发性或难治性ALK阳性ALCL尚无既定的标准治疗。几种治疗方法均有效，包括每周1次的长春花碱、维布妥昔单抗和ALK抑制剂。此外，纳武利尤单抗也被报道为一种潜在的新治疗选择。CR后，HSCT也被报告为复发性或难治性ALK阳性ALCL的治愈性疗法。法国儿科肿瘤学会2009年报告了每周1次长春花碱治疗［6mg/（m2·周）］在复发或难治性ALK阳性ALCL儿科患者中的有效性。在30例可评价患者中，25例（83%）在每周单药长春花碱治疗后达到CR，且7例患者在长春花碱治疗结束后保持CR超过2年，未进行HSCT。这表明长春花碱治疗具有治愈的潜力。长春花碱再给药在终止长春花碱挽救治疗的复发患者中也有效。维布妥昔单抗是一种靶向CD30阳性细胞的抗体药物偶联物。Locatelli等报告了一项在复发或难治性ALCL儿童患者中进行的维布妥昔单抗Ⅰ/Ⅱ期研究结果，该研究纳入17例ALCL患儿，其中12例ALK阳性，总体缓解率为53%，CR率为41%。但17例患者中有9例接受了HSCT。另外，ALK抑制剂在复发和难治性ALK阳性ALCL中显示出较高的总体缓解率。目前已开发了多种ALK抑制剂：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼和劳拉替尼，分为第一代至第三代，但截至2026年4月，仅有第一代ALK抑制剂克唑替尼和第二代ALK抑制剂阿来替尼获批用于ALK阳性ALCL。当克唑替尼用作维持治疗时，克唑替尼停药的最佳时间尚不清楚。即使患儿在接受克唑替尼维持治疗后达到CR并维持数年，儿童和成人患者均报告了克唑替尼停药导致的即刻复发。共识意见16复发进展儿童青少年ALCL推荐采用ALK抑制剂、长春花碱、维布妥昔单抗（证据质量：高；推荐强度：强）。（六）展望近年来随着对儿童ALCL认识的不断深入，早期识别及规范化诊治水平提高，患儿预后得到显著改善。随着针对CD30和ALK的靶向治疗的出现和应用，我们希望ALK阳性ALCL患儿在进一步提高治愈率的基础上减少细胞毒药物的应用以及降低不良反应发生率。五、治疗相关不良反应及处理按照不良事件通用术语标准记录治疗相关不良反应。1.

肿瘤溶解综合征（tumorlysis