代谢调节的主要方式专家讲座

代谢调整主要方式第二节(TheMainWaysofMetabolicRegulation)第1页高等生物——三级水平代谢调整细胞水平代谢调整激素水平代谢调整高等生物在进化过程中，出现了专司调整功效内分泌细胞及内分泌器官，其分泌激素可对其它细胞发挥代谢调整作用。整体水平代谢调整在中枢神经系统控制下，或经过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或经过一些激素分泌来调整一些细胞代谢及功效，并经过各种激素相互协调而对机体代谢进行综合调整。第2页一、细胞内物质代谢主要经过对关键酶活性调整来实现•细胞水平代谢调整主要是酶水平调整。•细胞内酶呈隔离分布。•代谢路径速度、方向由其中关键酶活性决定。•代谢调整主要是经过对关键酶活性调整而实现。第3页（一）各种代谢在细胞内区隔分布是物质代谢及其调整亚细胞结构基础多酶体系分布多酶体系分布DNA、RNA合成细胞核糖酵解细胞质蛋白质合成内质网、细胞质戊糖磷酸路径细胞质糖原合成细胞质糖异生细胞质、线粒体脂肪酸合成细胞质脂肪酸氧化细胞质、线粒体胆固醇合成内质网、细胞质各种水解酶溶酶体磷脂合成内质网柠檬酸循环线粒体血红素合成细胞质、线粒体氧化磷酸化线粒体尿素合成细胞质、线粒体

第4页酶这种区隔分布，能防止不一样代谢路径之间彼此干扰，使同一代谢路径中系列酶促反应能够更顺利地连续进行，既提升了代谢路径进行速度，也有利于调控。第5页（二）关键酶活性决定整个代谢路径速度和方向※关键酶催化反应特点①经常催化一条代谢路径第一步反应或分支点上反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢路径总速度。②常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢路径方向。③酶活性除受底物控制外，还受各种代谢物或效应剂调整。※关键酶（keyenzymes）

代谢过程中含有调整作用酶。第6页一些主要代谢路径关键酶代谢路径关键酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶丙酮酸氧化脱羧丙酮酸脱氢酶系柠檬酸循环异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶系柠檬酸合酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖异生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖-1,6-二磷酸酶葡糖-6-磷酸酶脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶脂肪酸分解肉碱脂酰转移酶I胆固醇合成HMG辅酶A还原酶第7页①快速调整（改变酶分子结构）②迟缓调整（改变酶含量）数秒、数分钟改变单个酶分子催化能力数小时、几天调整酶合成与降解速度

※调整关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）是细胞水平代谢调整基本方式，也是激素水平代谢调整和整体代谢调整主要步骤。别构调整

(allostericregulation)化学修饰调整

(chemicalmodification)第8页（三）别构调整经过别构效应改变关键酶活性

一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性，这种调整称为酶别构调整(allostericregulation)。

别构调整是生物界普遍存在代谢调整方式第9页一些代谢路径中别构酶及其效应剂代谢路径别构酶别构激活剂别构抑制剂糖酵解磷酸果糖激酶-1F-2,6-BP、AMP、ADP、F-1,6-BP柠檬酸、ATP丙酮酸激酶F-1,6-BP、ADP、AMPATP、丙氨酸己糖激酶

葡糖-6-磷酸丙酮酸氧化脱羧丙酮酸脱氢酶复合体AMP、CoA、NAD+、ADP、AMPATP、乙酰CoA、NADH柠檬酸循环柠檬酸合酶乙酰CoA、草酰乙酸、ADP柠檬酸、NADH、ATPα-酮戊二酸脱氢酶复合体

琥珀酰CoA、NADH异柠檬酸脱氢酶ADP、AMPATP糖原分解磷酸化酶（肌）AMPATP、葡糖-6-磷酸磷酸化酶（肝）

葡萄糖、F-1,6-BP、F-1-P糖异生丙酮酸羧化酶乙酰CoAAMP脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶乙酰CoA、柠檬酸、异柠檬酸软脂酰CoA、长链脂酰CoA氨基酸代谢谷氨酸脱氢酶ADP、GDPATP、GTP嘌呤合成PRPP酰胺转移酶PRPPIMP、AMP、GMP嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶II

UMP第10页别构效应剂经过改变酶分子构象改变酶活性别构酶催化亚基调整亚基别构效应剂：底物、终产物其它小分子代谢物第11页别构效应剂+酶调整亚基酶构象改变酶活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化第12页（1）调整亚基含有一个“假底物”（pseudosubstrate）序列“假底物”序列能阻止催化亚基结合底物，抑制酶活性；效应剂结合调整亚基造成“假底物”序列构象改变，释放催化亚基，使其发挥催化作用。如cAMP激活PKA。（2）别构效应剂与调整亚基结合，能引发酶分子三级和/或四级结构在“T”构象（紧密态、无活性／低活性）与“R”构象（松弛态、有活性／高活性）之间互变，从而影响酶活性。如氧调整Hb。※别构效应机制有两种：第13页别构调整使一个物质代谢与对应代谢需求和相关物质代谢协调调整对应代谢强度、方向，以协调相关代谢、满足对应代谢需求别构效应剂（底物、终产物、其它小分子代谢物）细胞内浓度改变（反应相关代谢路径强度和对应代谢需求）关键酶构象改变，影响酶活性第14页①

代谢终产物反馈抑制(feedbackinhibition)

反应路径中关键酶，防止产生超多需要产物乙酰CoA

乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA第15页

②变构调整使能量得以有效利用，防止生成过多造成浪费G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖氧化糖原合酶促进糖储存第16页

③变构调整使不一样代谢路径相互协调进行柠檬酸–+磷酸果糖激酶-1抑制糖氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸合成第17页（四）化学修饰调整经过酶促共价修饰调整酶活性酶促共价修饰有各种形式酶蛋白肽链上一些残基在酶催化下发生可逆共价修饰(covalentmodification)，从而引发酶活性改变，这种调整称为酶化学修饰。第18页（四）化学修饰调整经过酶促共价修饰调整酶活性酶促共价修饰有各种形式化学修饰主要方式磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与–S—S–互变第19页磷酸化/去磷酸化修饰对酶活性调整酶化学修饰类型酶活性改变糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制糖原合酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱羧酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA还原酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA还原酶激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪细胞甘油三酯脂酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制第20页酶磷酸化与去磷酸化第21页酶化学修饰调整含有级联放大效应酶促化学修饰特点：①受化学修饰调整关键酶都具无（或低）活性和有（或高）活性两种形式，由两种酶催化发生共价修饰，相互转变。②酶化学修饰是另外一个酶酶促反应，特异性强，有放大效应。③磷酸化与去磷酸化是最常见酶促化学修饰反应，作用快速，有放大效应，是调整酶活性经济有效方式。④催化共价修饰酶本身常受别构调整、化学修饰调整，并与激素调整偶联，形成由信号分子、信号转导分子和效应分子组成级联反应。※同一个酶能够同时受变构调整和化学修饰调整。第22页（五）经过改变细胞内酶含量调整酶活性诱导或阻遏酶蛋白基因表示调整酶含量酶底物、产物、激素或药品可诱导或阻遏酶蛋白基因表示。诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。体内也有一些酶，其浓度在任何时间、任何条件下基本不变，几乎恒定。这类酶称为组成（型）酶（constitutiveenzyme），如甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde3-phosphatedehydrogenase，GAPDH），常作为基因表示改变研究内参考（internalcontrol）。酶诱导剂经常是底物或类似物酶阻遏剂经常是代谢产物第23页（五）经过改变细胞内酶含量调整酶活性改变酶蛋白降解速度调整酶含量溶酶体泛素-蛋白酶体——释放蛋白水解酶，降解蛋白质——泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质经过改变酶蛋白分子降解速度，也能调整酶含量。第24页二、激素经过特异性受体调整靶细胞代谢内、外环境改变机体相关组织分泌激素激素与靶细胞上受体结合靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变第25页二、激素经过特异性受体调整靶细胞代谢激素分类Ι膜受体激素Ⅱ胞内受体激素按激素受体在细胞部位不一样，分为：第26页（一）膜受体激素经过跨膜信号转导调整代谢第27页腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）

激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMP

PKA(无活性)

磷酸化酶b激酶

糖原合酶

糖原合酶-P

PKA(有活性)磷酸化酶b

磷酸化酶a-P

磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1

PiPi磷蛋白磷酸酶-1

磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂

PKA（有活性）

第28页（二）胞内受体激素经过激素-胞内受体复合物改变基因表示、调整代谢第29页三、机体经过神经系统及神经-体液路径协调整体代谢整体水平调整：在神经系统主导下，调整激素释放，并经过激素整合不一样组织器官各种代谢，实现整体调整，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维持整体代谢平衡。第30页（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成相关（1）机体主要分解葡萄糖供能（2）未被分解葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原贮存；部分在肝内合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪等组织。（3）吸收甘油三酯，部分经肝转换成内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。※混合膳食→胰岛素水平中度升高：第31页（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成相关（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL（2）大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。※高糖膳食→胰岛素水平显著升高，胰高血糖素降低：第32页（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成相关（1）肝糖原分解补充血糖（2）肝利用氨基酸异生为葡萄糖补充血糖（3）部分氨基酸转化成甘油三酯（4）还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。※高蛋白膳食→胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：第33页（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成相关（1）肝糖原分解补充血糖（2）肌组织氨基酸分解，转化为丙酮酸，输送至肝异生为葡萄糖，补充血糖。（3）吸收甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。（4）脂肪组织在接收吸收甘油三酯同时，也部分分解脂肪成脂肪酸，输送到其它组织。（5）肝氧化脂肪酸，产生酮体。※高脂膳食→胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高：第34页（二）空腹机体物质代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征（1）餐后6～8小时肝糖原即开始分解补充血糖。（2）餐后16～18小时肝糖原即将耗尽，糖异生补充血糖。脂肪动员中度增加，释放脂肪酸。肝氧化脂肪酸，产生酮体，主要供给肌组织。骨骼肌部分氨基酸分解，补充肝糖异生原料。空腹：通常指餐后12小时以后，体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。第35页（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能短期饥饿后糖氧化供能降低而脂肪动员加强糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌降低胰高血糖素分泌增加

引发一系列代谢改变短期饥饿：通常指1～3天未进食

第36页（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能短期饥饿后糖氧化供能降低而脂肪动员加强（1）机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主：除脑组织细胞和红细胞外，组织细胞降低摄取利用葡萄糖，增加摄取利用脂肪酸和酮体。（2）脂肪动员加强且肝酮体生成增多：脂肪动员释放脂肪酸约25％在肝氧化生成酮体。（3）肝糖异生作用显著增强（150g／天）：以饥饿16～36小时增加最多。原料主要来自氨基酸，部分来自乳酸及甘油。（4）骨骼肌蛋白质分解加强：略迟于脂肪动员加强。氨基酸异生成糖。第37页（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能长久饥饿可造成器官损害甚至危及生命长久饥饿：指未进食3天以上

（1）脂肪动员深入加强：生成大量酮体，脑利用酮体超出葡萄糖。肌组织利用脂肪酸。（2）蛋白质分解降低：释出氨基酸降低。（3）糖异生显著降低（与短期饥饿相比）：乳酸和甘油成为肝糖异生主要原料。肾糖异生作用显著增强，几乎与肝相等。第38页（四）应激使机体分解代谢加强应激（stress）是机体或细胞为应对内、外环境刺激做出一系列非特异性反应。这些刺激包含中毒、感染、发烧、创伤、疼痛、大剂量运动或恐惧等。应激反应能够是“一过性”，也能够是连续性。应激状态下，交感神经兴奋，肾上腺髓质、皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素、生长激素水平增加，而胰岛素分泌降低，引发一系列代谢改变。第39页（四）应激使机体分解代谢加强代谢改变1.应激使血糖升高2.应激使脂肪动员增强

3.应激使蛋白质分解加强

这对确保大脑、