2型糖尿病的病理生理与治疗(诺和铜川)

综述

2型糖尿病的病生理基础及治疗

DiabetesMellitus

1.definition

什么是糖尿病?

英文：DiabetesMellitus(DM

甜性多尿)。中医：消渴(消瘦+烦渴)。现代医学：遗传因素＋环境因素＝慢性、全身性、代谢性疾病；发病机理：胰岛素分泌缺陷或胰胰岛素作用缺陷或二者兼之；临床表现：糖、脂、蛋白质以及水、盐、酸碱代谢紊乱，三多一少及并发症表现。1.definition

.DiabetesMellitusisagroupofmetabolicdiseasescharacterizedbyhyperglycemiaresultingfromdefectsininsulinsecretion,insulinaction,orboth.Thechronichyperglycemiaofdiabetesisassociatedwithlong-termdamage,dysfunction,andfailureofvariousorgans,especiallytheeyes,kidneys,nerves,heart,andbloodvessels.Symptomsofmarkedhyperglycemiainclude:polyuria,polydipsia,polyphagiaandweightloss.中国的2型糖尿病管理面临严峻的挑战中国糖尿病患病率高达9.7%糖尿病前期患病率15.5%发表在新英格兰医学

杂志上的最新文章：城市人口中有4000万以上的糖尿病患者3.21%4.5%*9.7%

Adult≥20yearsold*Urbanpopulation

2007ChineseDiabetesGuideline≥20yearsold

中国糖尿病患病率快速增加！糖尿病是百病之源、严重危害人类健康并发症发生率(与非糖尿病比较)严重后果

冠心病3～5倍中老年糖尿病主要致死原因高血压2～5倍心脑血管病危险因素,肾损害脑血管病2～4倍致残或致死糖尿病肾病尿毒症是Ⅰ型糖尿病主要死视网膜病变10倍以上眼科致盲的主要原因白内障5～10倍严重影响视力周围神经病变3～5倍增加痛苦下肢血管病20倍致残或增加痛苦糖尿病患者数量最多的三个国家1995-2025KingH,AubertRE,HermanWH.DiabetesCare:21(9):1414-1431,1998糖尿病患者数量(百万)患病率急剧增加的原因

遗传因素：中国人为好发人群，富裕国家华人在10%以上，“节约基因”学说。基因的改变慢于生活模式的突变。经济发展，生活水平提高，膳食热量、蛋白质、脂肪来源从植物转向动物运动减少、肥胖2型糖尿病

1.病因未明,无胰岛β细胞自身免疫破坏;可能有许多病因

2.病初不依赖胰岛素治疗而存活;酮症少见,通常发生在感染和应激时;3.血浆胰岛素水平可以正常或升高，可经历高胰岛素血症→正常血糖;高胰岛素或正常胰岛素血症→高血糖;低胰岛素血症→高血糖,三个病理生理阶段;4.许多病人肥胖,引起某种程度的胰岛素抵抗;5.本病常常存在多年而未被诊断,但大血管和微血管损害危险存在;6.随年龄增加、肥胖和运动减少,本型发病率增加;7.本型有极强的复杂的多基因易感,确切基因未明。

1型糖尿病的易感基因

易感基因染色体连锁标记物入s

IDDM1a6P21HLA-DQB1-DRB12.60IDDM2a11P15胰岛素VNTR1.29IDDM315q26胰岛素VNTR1.29IDDM4a11q13FGF3,D11S13371.07IDDM5a6q25D6S476-ESR-D6S4481.16IDDM72q31D2S1521.13IDDM8a6q27D6S2811.42IDDM1114q24.3-q31D14S671.42IDDM12a2q33CTLA-41.42IDDM137q34IGFBP-2,-51.427qGCK(葡萄糖激酶)2.EtiologiesandPathogenesis

Type2diabetesmellitusEtiologiesandPathogenesis

2型糖尿病

1.病因未明,无胰岛β细胞自身免疫破坏;可能有许多病因2.本型有极强的复杂的多基因易感,确切基因未明。中国人为好发人群，富裕国家华人患病率在10%以上，“节约基因”学说。基因的改变慢于生活模式的突变。3.胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素缺乏,或胰岛分泌缺陷伴或不伴胰岛素抵抗4.经济发展，生活水平提高，膳食热量、蛋白质、脂肪来源从植物转向动物---营养过剩5.运动减少、肥胖引起某种程度的胰岛素抵抗;6.可经历高危人群阶段、高胰岛素血症--正常血糖;高胰岛素或正常胰岛素血症--高血糖;低胰岛素血症--高血糖,4个病理生理阶段

7.随年龄增加本型发病率增加;

2型糖尿病致病机理之一

胰岛素(效应)抵抗肌、脂组织摄取利用糖障碍肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因病因：遗传因素后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等

2型糖尿病致病机理之二

胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态病因：遗传因素、后天因素正常B细胞分泌特点两部分：基础状态＋餐后高血糖双时相：早期相晚期相脉冲式；高频率、小振幅、周期短5-10min次昼夜(ultradian)节律：(慢速脉冲)

振幅大、周期长60-120min生理性胰岛素分泌胰岛素双相分泌基础+5.4mol/l高血糖钳夹试验+7.9mol/l高血糖钳夹试验PratleyREetal.Diabetologia2001;44:929–45胰岛素高频脉冲式胰岛素分泌SchmitzO,etal.DiabetesMetab.2002;28(6Suppl.):4S14-4S20

环境因素摄食过多缺乏活动吸烟药物肥胖遗传因素遗传因素

未知未知

环境因素妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)

-细胞功能缺陷葡萄糖毒性

餐后高血糖糖耐量减退2-DM-细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良2型糖尿病发病机理2型糖尿病发展的4个阶段高危人群阶段：40岁以上、有家族史、肥胖、血糖曾高、尿糖曾阳性者、巨大儿分娩史、代谢综合征(高体重、高血糖、高血压、高血脂、高血粘、高尿酸、高胰岛素)、高收入而低文化素质，营养过剩而少运动者。胰岛素抵抗高胰岛素血症→正常血糖;血糖增高阶段：血糖高但未达糖尿病者，包括空腹血糖损害（IFG）、餐后血糖增高、糖耐量损害（IGT）者。糖尿病糖尿病的发展阶段

WHO诊断和分型报告（1999）2型糖尿病的发展阶段２型糖尿病期糖耐量减低-12-10-6-202610141007550250β-细胞功能(%)从诊断开始时的年限（年）2型糖尿病:1期2型糖尿病:２期3Pathology糖尿病引起多脏器受累病理基础大血管病变微血管病变

与非糖尿病比较冠心病3～5倍高血压2～5倍脑血管病2～4倍下肢血管病20倍糖尿病肾病终末期肾病主要原因视网膜病变10倍以上白内障5～10倍周围神经病变3～5倍糖尿病与心、脑血管病关系密切Stern1995:“共同土壤”学说

commsoilhypothesisHaffner1990;“

钟摆”学说

TickingClockHypothesisBraunwald90年代：“心血管事件链理论”

cadiovascularcontinuumMcGrry2001：“糖脂病”概念

DiabetesMellipdtusNCEPATP-Ⅲ

提出:

“等危症”概念DiabetesasaCHDriskequivalent

中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国7大城市共52所三甲医院3513例冠心病患者全体3513例：过去确诊糖尿病1153例；入院后2次FPG确诊糖尿病97例；其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例；所有糖尿病患者为1859例。冠心病患者糖代谢异常中国心脏调查冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9%糖调节受损(IGR)检出率为24.0%总的糖代谢异常检出率为76.9%单纯FPG检测的漏诊率:

糖尿病80.5%,IGT:87.4%

冠心病和糖尿病的“2/3规律”T2DM2/3死于CHD等大血管并发症CHD有2/3合并DM或IGT、IFGCHD如果不进行OGTT ，会漏掉2/3高血糖糖尿病的冠心病的特点糖尿病是冠心病等危症糖尿病合并冠心病具有更高的死亡率糖尿病并发冠心病者高达70%以上约80%的糖尿病患者死于心血管并发症，其中75%死于冠心病，为非糖尿病的2-4倍糖尿病并发冠心病时病理改变较严重，其临床表现、治疗与预后与非糖尿病患者不尽相同糖尿病的脑血管病的特点脑出血的患病率与非糖尿病人群相近，而脑梗死的患病率为非糖尿病人群的4倍糖尿病是缺血性脑卒中的独立危险因素糖尿病患者脑卒中的死亡率、病残率、复发率较高，病情恢复慢1型DM肾病分期特点和诊断标准名称发生时间特点组织学改变诊断依据Ⅲ期5-15年UAER间歇↑-固定↑肾小球滤膜UAER20-200μg/min

早期DN血压正常-升高电荷屏障受损

GFR↑-正常-GFR↓──────────────────────────────────────Ⅳ期15-20年UAER>200ug/min

持续性尿24h尿蛋白>0.5g弥漫性肾小球UAER＞200μg/min

蛋白期GFR下降速度:硬化24h尿蛋白＞0.5g1ml/min/m1/2有K-W结节临床DN水肿高血压常见硬化──────────────────────────────────────

Ⅴ期20-30年氮质-尿毒症症状和体征终末期──────────────────────────────────────*评价和早期预测2型糖尿病DN时，可参考1型DM的DN分期和诊断标准。**运动激发性UAER↑:踏车运动使心率达到同年龄人最大心率的75%,持续20分钟后

1h的UAER＞200μg/min为升高。

我国糖尿病视网膜病变分期

型期眼底检查所见单纯型

Ⅰ期有微动脉瘤或合并有小出血点(＋)较少，易数

(＋＋)较多，不易数

Ⅱ期有黄白色“硬性渗出”或合并有出血斑(＋较少，易数(＋＋)较多，不易数

Ⅲ期有白色“软性渗出”或并有出血斑(＋)较少，易数

(＋＋)较多，不易数──────────────────────────增殖型

Ⅳ期眼底有新生血管或并有玻璃体出血

Ⅴ期眼底有新生血管和纤维增殖

Ⅵ期眼底有新生血管和纤维增殖，并有视网膜剥离。

视网膜内屏障：血-视网膜屏障糖尿病神经病变(1)周围神经病变感觉神经运动神经

(2)自主神经病变胃肠心血管泌尿生殖排汗异常糖尿病足

末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽Lab.examination

血糖检查：人体不同血糖状态的界限值

────────────────────────

正常糖耐量受损糖尿病空腹＜110(6.1)110-125△

≥126(7.0)餐后2H＜140(7.8)140-199*≥200(11.1)

糖后2H＜140(7.8)140-199*≥200(11.1)

△IFGImpairedFastingGlucose

IGTImpairedGlucoseTolerance糖尿病诊断标准

(引自DiabetesCare1997;20:1190)

有糖尿病症状＋随机时间血浆糖≥200mg/dl(11.1mmol/L);

随机时间是指一天中任意时间,不考虑此时前最后一次进食时间;典型的糖尿病症状包括:多尿、烦渴和不明原因的体重减轻。或空腹血浆糖≥126mg/dl(7.0mmol/L);空腹是指至少禁食(无热能摄入)8小时。或

75克葡萄糖的OGTT2h血浆糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)

诊断时,上述指标应当在另一日重复试验证实之;2型糖尿病发病机理胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖摄取减少HGP增加八重奏HGP增加葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加胰岛素分泌减少高血糖脂解增加肠促胰岛素减少胰岛α细胞胰高血糖素分泌增加神经递质障碍治疗：基于其病理生理的合理途径二甲双胍TZDTZDGLP-1类似物DPP-Ⅳ抑制剂磺脲类TZD二甲双胍葡萄糖摄取减少胰岛素分泌受损脂解增加TZDHGP增加高血糖药物疗法口服降糖药物一.促胰岛素分泌剂

1、磺脲类

2、非磺脲类二.双胍类三.α-糖苷酶抑制剂四.胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）五。新药：GLP－1DPP4

胰岛素。其他口服药物：降压、调脂、降粘、对症治疗药物、中医药。一促胰岛素分泌剂

1.磺脲类

作用机制：磺脲类作用的主要靶部位是ATP敏感型钾通道（KATP)。促进胰岛素释放

剂量范围日服药生物半作用时间(h)

（mg/d)次数衰期(h)开始最强持续甲苯磺丁脲500~30002~34~80.54~66~12格列本脲2.5~151~210~160.52~616~24格列吡嗪5~301~23~611.5~212~24格列齐特80~2401~212512~24格列喹酮30~1801~210~20格列美脲1~61910~20

磺脲类药的种类、剂量和作用时间

适应证：（1）2型DM经饮食治疗和体育锻炼不能控制，如已用胰岛素，日用量在20～30U以下（2）肥胖的2型DM，用双胍类控制不佳或不能耐受者（3）2型DM胰岛素不敏感，日用量>30U,可加用磺脲类药物磺脲类不适用于：（1）1型DM

（2）2型合并严重感染、DKA、NHDC、大手术或妊娠（3）2型合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时（4）2型有酮症倾向者

副作用

低血糖消化道恶心、呕吐、黄疸、ALT升高血液系统溶贫、再障、WBC减少过敏

药物相互作用水杨酸、磺胺、β受体阻滞剂等增加降糖效应

DHCT、速尿、糖皮质激素等减弱降糖效应

也作用于胰岛B细胞膜上的KATP，模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖

种类:（1）瑞格列奈（2）那格列奈2.非磺脲类

作用机制：促进葡萄糖的摄取和利用抑制肝糖异生及糖原分解改善胰岛素敏感性种类：二甲双胍、苯乙双胍(基本不用)二双胍类

肥胖或超重的2型糖尿病可与磺脲类合用于2型

1型胰岛素+双胍类禁忌证：

DKA、急性感染、心力衰竭、肝肾功能不全、缺氧、孕妇、乳母、儿童、老年人慎用

适应证副作用：

胃肠道反应乳酸酸中毒（肝、肾、心、肺功能不全，休克）三α-葡萄糖苷酶抑制剂

作用机制：抑制α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖种类：阿卡波糖伏格列波糖适应症

(1)IGT(糖耐量减低)病人药物干预的首选;(2)空腹血糖正常或轻微升高,以餐后高血糖为主的Ⅱ型糖尿病人,经饮食和运动而餐后高血糖未能满意控制者;(3)合用磺脲类和/或双胍类药物治疗Ⅱ型糖尿病;(4)与胰岛素合用治疗Ⅰ型糖尿病（1）过敏（2）胃肠功能障碍者（3）肾功能不全（4）肝硬化（5）孕妇、哺乳期妇女（6）18岁以下儿童（7）合并感染、创伤、DKA等禁忌证：副作用：胃肠道反应加重磺脲类或胰岛素的低血糖

作用机制：作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),PPARγ属于激素核受体超家族，被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录。如加强IRS-2、GLU-4、LPL基因表达，抑制TNF-α、瘦素基因表达。使胰岛素的敏感性增强，被视为胰岛素增敏剂四噻唑烷二酮类

种类：罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾丁）适应证:

单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病,

尤其胰岛素抵抗明显者不宜用于：

1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女、儿童、心力衰竭、肝功能不良副作用：

水肿、肝功能不良五新型药物：基于肠促胰素的治疗家族基于肠促胰素的治疗DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exenatide的治疗人GLP-1类似物胰岛素胰岛素分类根据胰岛素的来源不同，可分三类：动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物。根据起效时间、峰值时间和作用持续时间，可将胰岛素分为：超短效：如门冬、赖脯胰岛（IA）短效：如普通胰岛素（RI）中效：如中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）长效：地特胰岛素和甘精胰岛素预混胰岛素：30R50R不同类型胰岛素及其类似物制剂的作用特点表3胰岛素制剂起效时间（小时）峰值时间(小时)作用时间(小时)超短效胰岛素类似物（IA）0.25～0.500.5～1.53～5短效胰岛素(RI)0.50～1.002.0～4.05～8中效胰岛素（NPH）2.00～4.004.0～10.014～18长效胰岛素（PZI）4.00～6.0010.0～16.018～24长效胰岛素类似物（地特和甘精胰岛素）1.00～2.00无明显峰值22～2470％/30％混合人胰岛素（70/30，30R）0.50～1.00双峰14～1850％/50％混合人胰岛素（50/50，50R）0.50～1.00双峰14～1870％/30％混合人胰岛素类似物0.25～1.00双峰14～1875％/25％混合人胰岛素类似物0.25～1.00双峰14～18诺和胰岛素类型按起效时间分

超速效胰岛素：诺和锐

短效胰岛素：诺和灵R，普通胰岛素（动物）中效胰岛素：诺和灵N

长效胰岛素：诺和平预混胰岛素：诺和锐30，诺和灵30R、50R人胰岛素和胰岛素类似物之间的关系及区别诺和灵R诺和锐诺和灵30R诺和锐30诺和灵N诺和平

升级升级升级胰岛素治疗的适应症1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物----亚太地区2型糖尿病政策组）2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况（见后）2型糖尿病使用胰岛素的适应症急性代谢紊乱急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS＞7.8mmol／L或HbA1C＞8%时)长期BG过高者:FBS250mg/dl以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者

OHA继发性失效立即启动胰岛素治疗的指证2型糖尿病没有上述适应症或者初诊时来不及评估有否，如何启动胰岛素治疗？初诊病人空腹血糖水平大于13.9mmol/L（250mg/dl)随即血糖大于16.7mmol/L（3000mg/dl)HbAlc

HbA1Ｃ≥

9%复诊病人：

3个月口服药物HbAlc大于7%

ITT胰岛素初始剂量的确定

①一日量＝(FBS克数－0.1)×2～3×体重Kg数

例1FBS300mg/dl(0.3克),体重50Kg,计算结果为每日量20～30单位。

②按24小时尿糖定量计算一日胰岛素用量＝24小时尿糖克数÷2～3③按病情轻重估计:全胰切除病人一日需要40～50单位；多数病人可从每日18～24单位用起。④国外主张

1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重

ITT胰岛素一日量分配

方案1早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%CSII40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量进食)方案2～4中的UL可使血糖曲线出现宽扁的波峰,可作为基础胰岛素用药,但临床工作中基础用量究竟多大,需具体摸索

胰岛素的常规治疗

1.每日一次注射:基础胰岛素缺乏者，每日需20单位以下的病人,地特或甘精胰岛素或诺和灵N,睡前注射。

2.每日二次注射:适合每日需要量20～30单位以上病人。30R早餐前2/3,晚餐前1/3;（预混胰岛素30R或50R）诺和锐®301：1或2：1：2

3.病情重,胰岛素需要量大者,需3+1

4.规治疗不能满意控制者,如无强化治疗的禁忌症,有条件可ITT睡前胰岛素剂量的确定（1）初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减2~4u目标:控制空腹血糖在4~8mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素强调个体化引自亚太地区2型糖尿病政策组

《2型糖尿病实用目标和治疗》诺和锐®30

每日两次起始方案推荐

——来自临床研究的总结如何开始诺和锐®30BID治疗？如何调整量？起始剂量0.2-0.4U/kg早:晚=1:1主要根据餐前血糖水平调整剂量FBGorpre-dinnerSMBG

(mg/dl)(mmol/l)NovoMix®30doseadjustmentGlargine

doseadjustment<80<4.4-2U-2U80

1104.46.1

111

1406.27.8+2U+2

4U141

1807.8310+4U+4

6U>180>10+6U+6

8U严格的剂量调整，达标治疗RaskinPetal.DiabetesCare2005;28:260-5诺和锐®30每日三次注射相关研究诺和锐®30早、中、晚餐前比例接近2:1:2诺和锐®30

每日三次简单强化方案推荐如何开始诺和锐®30TID治疗？如何调整剂量？起始剂量0.3-0.4U/kg早:中:晚=2:1:2主要根据餐前血糖水平调整剂量.如何估计外源胰岛素对个体降糖作用外源胰岛素对个体降糖作用的估计皮下注射:1u降30—50mg/dl(1.4-2.8mM)持续静脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位血糖每小时下降50---75mg/dl(2.8-5.6mM)

X（mg/1u）=1500÷YY为ITT达标后的胰岛素一日总量

x为每单位胰岛素可降血糖mg数

强化治疗方案1

OAD失效后临床常用的两种胰岛素治疗路径β细胞进行性衰竭加用基础胰岛素预混胰岛素1针预混胰岛素3针预混胰岛素2针基础追加+1针餐时胰岛素基础追加+2针餐时胰岛素口服降糖药控制不佳基础餐时胰岛素强化

NEnglJMed2005;352:174-183.4.问题血糖控制越早越好么？血糖控制越快越好么？血糖控制越低越好么？Brownlee等发现“高血糖记忆”机理动物实验发现糖尿病狗血糖持续升高的最初2.5年,其眼的组织学无病理改变，但在控制血糖正常的后续2.5年间却发生明显的视网膜病变。这种在后续正常血糖内环境中,发生、发展的微血管病变的现象，被称为“高血糖记忆”。糖尿病大鼠模型和人类糖尿病流行病学研究也发现类似的情况,表明单纯控制血糖不能阻断后期微血管病变的进程，早期诊断糖尿病、早期强化血糖控制是至关重要的。

4条有害糖代谢途径激活

“高血糖记忆”机理（Brownlee等发现）可能与糖酵解的中间产物增多引发线粒体内活性氧增加,进而激活多聚ADP聚合酶系和使糖酵解通路中某种酶失活、大量酵解中间产物堆集，激活了4条有害代谢途径有关1多元醇代谢通路激活2蛋白激酶C(PKC)活性的增加3终末糖化产物(AGE)增加氨基己糖（己糖胺）途径的激活

BrownleeM.Nature414:813,2001.英国UKPDS研究

1997年结题

5102例DM2治疗研究,

强化治疗(A1c87%)可使:微血管病变↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白内障摘除↓24%,P=0.046视网膜病变↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.0006平均8.5年后续试验随访

终点事件

1997

2007任何糖尿病相关事件

RRR: 12% 9%

P: 0.029 0.040

微血管病变

RRR: 25% 24%

P:

0.0099 0.001心肌梗死

RRR:

16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡率

RRR:

6% 13%

P:

0.44 0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS/EDIC结果:早期强化血糖控制的益处RuryR.Holman,etal.NEnglJMed.2008;359.2008EASD对三大临床研究的比较

主要终点事件的定义发生主要终点事件的危险比(95%CI)死亡率结果VADT研究非致死性MI、非致死性卒中、心血管疾病0.87%(0.73~1.04)危险比1.065

死亡、因慢性心衰而(0.801,1.416)

住院、血运重建)ADVANCE微血管+大血管事件0.9(0.82~0.98)危险比0.93

致死性MI、非致死大血管事件：(0.83~1.06)

性卒中、心血管疾病0.94(0.84~1.06))ACCORD非致死性MI、0.90危险比1.22

非致死性卒中(0.78~1.04)(1.01~1.46)

心血管疾病死亡（ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes）ACCORD

控制糖尿病心血管危险行动

NHLBI（NationalHeart,Lung,andBloodInstitution）

美国国立心肺及血液研究院组织美国和加拿大的77个临床中心展开研究受试者入选标准2型糖尿病病程≥3个月7.5%≤A1C≤9%（多种药物治疗）或A1C≤11%（少数药物治疗）年龄为40~79岁，先前曾发生CVD事件或年龄为55~79，伴有经证实的动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）、蛋白尿、左心室肥厚（LVH）或≥2种CVD危险因素（血脂异常、高血压、吸烟、肥胖）体重指数（BMI）≤45kg/m2；肌酐（Cr）≤1.5mg/dL（133umol/L）很少/最近未发生严重低血糖能/愿意注射胰岛素，并进行血糖监测符合血压或血脂试验的要求治疗方案和结果ACCORD入选患者特点有一种明确心血管病或具两项心血管高危因素入选患者病程10年A1C终点值%6.4血糖控制速度越快越好治疗方案任意药物体重增加3.5kg严重低血糖事件较多猝死显著增加25020151050123456全因死亡率(%)随访时间（年）95%CI:

1.01-1.46,

P=0.04∆

22％标准治疗组强化治疗组3年后强化组全因死亡率增加并且有统计学意义ACCORD/ADVANCE/VADT(EASD2008)

过低目标(HbA1c<6.0%)引导下的过度治疗将导致低血糖和体重增加，可能带来危害(例如对已有心血管疾病的患者)ACCORD研究中，强化降糖治疗组因死亡率升高而被停止(每年1.4%vs1.1%)ADVANCE研究中，HbA1c目标<6.5%的强化治疗组未显示出不良信号

TheACCORDstudygroup.NEnglJMed2008;358:2545-59TheADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358:2560-72