细胞外基质紊乱与胸膜纤维化研究进展总结2026

细胞外基质紊乱与胸膜纤维化研究进展总结2026胸膜纤维化是一类主要由感染或炎症后组织异常修复引起的疾病，常发生于结核性胸膜炎、脓胸及胸膜术后等。其特征为胸膜增厚、弹性下降及肺扩张受限，严重者影响呼吸功能。目前尚无有效药物可逆转该过程，其分子机制尚未完全阐明。

过去认为，细胞外基质（ECM）重建紊乱、生成增多及过度沉积是纤维化的结局。然而，近十余年，研究者们逐渐明确，ECM重建紊乱不仅在纤维化的发展中具有重要作用，还参与纤维化进展的正反馈环路，是纤维化发生发展恶性循环中的重要环节，也是纤维化发病的重要驱动因素[1,2]。目前认为，异常的ECM，其成分构成及构象发生了改变，导致力学特性变化，并与多种细胞，尤其是成纤维细胞和免疫细胞相互作用，传导病理性细胞信号，从而参与纤维化的发生发展，最终形成促纤维化的恶性循环。ECM由多种成分构成，主要包括胶原蛋白、非胶原糖蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、氨基聚糖等[3]。Ⅶ型胶原与胸膜纤维化Ⅶ型胶原属于典型的膜锚定与连接胶原。在胸膜纤维化的临床标本中，该研究团队发现，Ⅶ型胶原在胸膜纤维化早期即显著上调，并主要来源于胸膜间皮细胞，过量的Ⅶ型胶原能够重塑基质结构，导致组织刚度升高，并通过整合素（Integrin）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/Jun激酶（JUN）信号通路进而激活纤维化相关基因表达，形成正反馈放大效应。在功能验证中，间皮细胞特异性敲除Ⅶ型胶原基因可显著减轻小鼠胸膜纤维化，提示Ⅶ型胶原在纤维化启动与维持阶段均具有关键调控作用。相关结果发表于《临床研究杂志》（JClinInvest）[4]。蛋白聚糖Versican与胸膜纤维化蛋白聚糖Versican（VSCAN），属于ECM中的蛋白聚糖类物质，是氨基聚糖与核心蛋白质的共价结合物。蛋白聚糖可以与胶原蛋白、弹性蛋白等ECM成分相互作用，形成稳定的三维网络结构，为组织提供机械支撑和弹性。该团队的研究表明，过多生成的VSCAN通过提高胸膜组织的黏弹性，介导CD44的表达，进而通过泛素特异性蛋白酶（USP）10诱导Smad4的增加，增加的Smad4与转化生长因子（TGF）β信号通路中的关键分子Smad2/3结合,导致ECM的过度产生，从而参与胸膜纤维化的发生发展。该研究结果发表于《临床研究杂志·洞见》（JCIInsight）[5]。胞周基质蛋白CCN1与胸膜纤维化按空间分布，ECM可分为间质基质、基底膜基质及胞周基质。细胞通讯网络因子1（CCN1）是典型的胞周基质蛋白，介导细胞与ECM的相互作用。该团队的研究表明，CCN1在胸膜纤维化中高表达，敲减CCN1可以改善实验性胸膜纤维化，而使用重组的CCN1蛋白可以直接诱导胸膜纤维化发生，CCN1通过结合vWC结构域直接改变I型胶原蛋白的构象。随后，构象改变的CCN1-I型胶原复合物激活了整合素β1（ITGB1）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，诱导细胞骨架重塑并促进纤维化。此外，研究显示，中和CCN1可减轻实验性胸膜纤维化。该研究结果发表于《细胞与分子生物学快报》（CellMolBiolLett）[6]。图

胞周基质蛋白CCN1参与胸膜纤维化的机制图上述系列研究提出了“ECM构成及构象变化—ECM力学性能变化—力学信号改变”轴参与纤维化发生的理念，揭示了胸膜纤维化发生的新机制。相关发现不仅拓展了人们对胸