血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者毛霉病临床诊疗专家共识总结2026

血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者毛霉病临床诊疗专家共识总结2026毛霉病是由毛霉目真菌引发的罕见且具有侵袭性的真菌感染，起病急骤、进展迅猛，病死率超50%，是血液恶性肿瘤及造血干细胞移植（hematologicmalignancy/hematopoieticstemcelltransplantation，HM/HSCT）患者感染死亡的重要相关原因

［

1

］

。血液恶性肿瘤患者因化疗导致的长期中性粒细胞缺乏，HSCT患者因预处理方案、移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）及免疫抑制剂使用引发的重度免疫抑制，均使其成为毛霉菌病的极高危人群。早期诊断和及时开展有效治疗是降低病死率的关键。因此针对HM/HSCT患者毛霉病的诊断、治疗和防控的共识是血液科医师在临床实践中的迫切需要，早期识别高危患者、精确诊断并及早施以恰当的方案，对改善预后至关重要。本共识由国内血液、感染等领域相关专家共同商讨制订，参考欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究小组教育与研究联盟（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroupEducationandResearchConsortium，EORTC/MSGRC）指南、欧洲医学真菌学联盟与真菌病研究组教育科研联盟（EuropeanConfederationofMedicalMycology/MycosesStudyGroupEducationandResearchConsortium，ECMM/MSGERC）指南、欧洲白血病感染会议（EuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia，ECIL）指南及《中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）》

［

2

,

3

,

4

,

5

,

6

］

，参考已经发表的指南和最新循证医学证据，立足我国毛霉病发病特点和治疗需求，共同制订本共识，旨在为我国血液病患者合并毛霉病规范化临床诊治提供实践参考。一、共识制订方法学（一）共识工作组与利益冲突声明本共识由中国医药教育协会真菌病专业委员会发起，编写组成员包括全国从事血液及感染领域的专家，涵盖17家参与单位。指南制订过程严格遵循世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）指南制订的利益冲突条例和指南伦理道德标准，参与本指南制订的全体成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南撰写内容直接相关的利益冲突，与医药企业不存在与共识相关的利益冲突。（二）指南适用人群本指南供血液科、感染科、造血干细胞移植科、血液重症监护病房（intensivecareunit，ICU）相关专业人员使用，目标人群为HM/HSCT患者。（三）共识制订流程和临床问题确定本共识包括23名来自全国各单位的专家，采用德尔菲法以问卷形式征询专家意见，通过3次线下或线上会议，讨论共识的框架和难点，最终形成本共识覆盖的12个临床问题。针对这些问题进行反复讨论后生成19个推荐意见，经主要执笔者修改后的最终稿件由专家委员会成员审核通过，而后再由通信作者审核通过后正式定稿。在形成推荐意见时，专家组严格遵循循证医学原则，基于现有证据进行充分论证。对于证据级别为专家意见的条目，其采纳需获得超过80%的专家组成员认可。（四）证据检索本共识纳入文献的检索平台包括MEDLINE（PubMed）、WebofScience、万方知识数据服务平台和中国知网数据库。超过50%为近5年（2021年1月至2026年3月）发表的文献。检索的英文关键词包括“mucormycosis”“hematologicalmalignancies”“hematopoieticstemcelltransplantation（HSCT）”“invasivefungaldisease（IFD）/invasivefungalinfection（IFI）”“riskfactors”“diagnosis”“treatment”“prevention”等；中文关键词包括“毛霉病”“血液恶性肿瘤”“造血干细胞移植”“侵袭性真菌病”“危险因素”“诊断”“治疗”“预防”等。文献语言限定为中文和英文，研究对象限定为人。（五）证据评价与分级共识的执笔者按照推荐意见分级的评估、制定及评价（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）流程制订，给出推荐强度和证据等级（

表1

）。证据质量分为“高、中、低、极低”4个等级，分别用A、B、C、D表示；推荐意见分为“强推荐、弱推荐”2个级别，分别用1和2表示。表1血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者毛霉病诊治建议的推荐强度及证据等级说明二、流行病学毛霉病的流行病学数据尚不充分，但现有证据显示，近十年来我国血液恶性肿瘤患者中毛霉病的发病率呈上升态势。2024年中国异基因造血干细胞移植后侵袭性真菌病流行病学调查研究（CEASAR2.0）显示，近年来非曲霉属丝状真菌的比例有显著升高，毛霉菌占比仅次于念珠菌

［

7

］

。1.发病率：恶性血液病患者总体毛霉病发病率为0.1%~1.0%，其中复发难治急性白血病、长期重度中性粒细胞减少患者中毛霉病发病率可达2.00%~4.29%

［

8

,

9

,

10

］

；HSCT患者发病率为0.40%~1.19%，移植后3个月内合并Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD且接受糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗者，发病率可达5%以上

［

10

,

11

,

12

,

13

］

。毛霉病约占所有血液病患者侵袭性真菌病（invasivefungaldisease，IFD）的3.7%~27.1%

［

7

，

11

，

14

］

。2.致病菌种：国内血液病患者毛霉感染以根霉属（占50%~60%）为主，其次为毛霉属（15%~20%）、根毛霉属（5%~10%）、小克银汉霉属（6%~13%）、横梗霉属（4%~7%）

［

15

,

16

,

17

］

；另外，还有一些少见的毛霉目真菌，如共头霉属、壶霉属以及鳞质霉属在血液病患者中也有报道

［

18

,

19

］

。3.感染部位：血液病患者以肺型（41%~80%）最常见，其次为鼻-眶-脑型（17.4%~21%）和皮肤型（17.7%~21%）

［

20

,

21

,

22

］

；播散型（累及≥2个器官）占8.7%~16.0%，多见于HSCT后免疫抑制极重度（如合并严重GVHD、使用抗胸腺细胞球蛋白）患者。4.死亡率：血液病患者毛霉感染死亡率明显高于其他基础疾病患者并且高于曲霉感染，可达40%~80%

［

20

，

23

,

24

］

；其中播散型和中枢受累的患者死亡率可达90%以上，明显高于其他类型毛霉感染

［

25

,

26

］

；小克银汉霉属感染的死亡率又高于其他毛霉目真菌

［

16

］

。三、高危因素根据既往相关临床研究，高龄患者以及疾病未缓解或复发状态的血液病患者毛霉病的风险显著升高。合并糖尿病且血糖控制不佳（血糖>8mmol/L）、既往曲霉菌感染、铁过载、肝肾功能不全均会为毛霉目真菌的侵袭性感染提供有利的宿主环境

［

24

,

25

,

26

,

27

］

。长期严重的中性粒细胞缺乏（<0.5×10

9/L持续>7d）是毛霉病发生及其关键的诱因。对于接受HSCT的患者，移植后3个月内的免疫抑制期、合并Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD或慢性GVHD时，毛霉病的发生风险明显增高。此外，长期使用糖皮质激素（等效泼尼松>10mg/d持续2周以上），或使用钙调磷酸酶抑制剂、嘌呤类似物等免疫抑制药物会进一步削弱机体对毛霉目真菌的防御能力

［

27

］

。既往接受伏立康唑预防性抗真菌治疗，也是血液病患者毛霉感染的重要危险因素，还会导致突破性感染的发生

［

28

,

29

］

。四、临床特征HM/HSCT患者肺毛霉病主要表现为发热、咳嗽、胸闷胸痛、呼吸困难、咯血，与其他霉菌感染类似但更显著，常呈进展性感染，可能出现爆发性进展

［

30

］

。HM/HSCT患者鼻-眶-脑毛霉病常见的临床表现包括发热、面部疼痛、面部肿胀、头痛、流涕、鼻溃疡和腭部溃疡

［

31

］

。约50%的病例可见鼻黏膜或腭部出现恶臭、黑色的坏死痂皮，这是鼻-眶-脑毛霉病发生的一个警示信号

［

32

］

。眼眶受累的表现包括眶周肿胀、眼睑脓肿、眼眶蜂窝织炎、眼球突出、球结膜水肿、视力下降、玻璃体炎、眼内炎、眶尖综合征和眼肌麻痹

［

31

,

32

］

。失明是鼻-眶-脑毛霉病的主要并发症之一

［

33

］

。颅内扩散的表现包括海绵窦血栓形成、偏瘫、精神状态改变和局灶性癫痫发作等症状

［

32

］

。皮肤毛霉病在HM/HSCT患者中的临床表现具有多样性，初期可表现为蜂窝织炎、脓肿或红斑结节，随后可迅速进展为坏死、水疱或溃疡。具有特征性的征象是伴有外周红斑的疼痛性紫癜性斑疹，形态上类似于溃疡性皮肤炎，可呈现为典型的“紫色牛眼样病变”

［

34

,

35

］

。腹痛是胃肠道毛霉病最常见的临床表现，其次是消化道出血。其他临床表现还包括发热、排便习惯的改变等，但不具有特征性；在血液病患者中，肠道毛霉病较胃毛霉病多见

［

36

］

。播散性毛霉病累及2个或2个以上不连续的器官或组织，血液病患者较糖尿病及实体器官移植患者中多见

［

37

］

，其中伴有长期严重粒细胞缺乏症及合并GVHD的血液病患者更加高发。其中，肺部是最常见的首发累及部位，经血行播散至中枢、皮肤、胃肠道等其他器官和皮肤组织

［

10

，

38

］

，中枢为毛霉病肺外受累最常见的部位

［

39

］

。临床问题1：HM/HSCT患者疑似毛霉病应做哪些影像学检查？有哪些特征性影像学表现？推荐意见1.1：为确诊毛霉病，如有条件应进行CT引导下组织活检，并每周复查CT评估抗真菌治疗反应及缓解状态（1A）。CT为肺毛霉病首选的影像学检查（1B）。怀疑鼻-眶-脑毛霉病时，建议CT联合MRI检查评估骨质破坏和受累范围（1B），并应尽快安排耳鼻喉（ear，noseandthroat，ENT）内镜检查（1C）。胃肠道毛霉病建议行腹部CT，如有条件行内镜检查（2C）。播散性毛霉病建议行正电子发射断层显像-计算机断层扫描（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）或头颅/鼻窦、腹部、胸部多部位CT评估毛霉累及部位（2C）。推荐意见1.2：肺毛霉病特征性影像学表现包括“反晕征”（reversedhalosign，RHS）（1B）、多发结节（1C）、胸腔积液（1C）。鼻-眶-脑毛霉病影像学表现为骨质破坏、鼻窦软组织密度灶、脑实质病变（1C）。胃肠道毛霉病影像学表现为肠壁增厚、肠腔积气、肠梗阻（1C）。证据总结：1.肺毛霉病：CT为肺毛霉病首选的影像学检查，“RHS”为肺毛霉病最具鉴别价值的影像学表现，但并非毛霉病所特有，肺结核中也可出现

［

40

,

41

］

。肺毛霉病常见的影像学表现包括实变、肿块、结节、空洞、磨玻璃影、淋巴结肿大

［

30

，

42

］

。多发结节更常见于肺毛霉病而非肺曲霉病。胸腔积液更常见于肺毛霉病

［

43

］

。仅凭影像学检查无法确诊肺毛霉病，还需进行病原学检查，当疑似肺毛霉病时，若痰液涂片镜检或培养为阴性时，应根据CT的影像学结果进行支气管肺泡灌洗或活检。2.鼻-眶-脑毛霉病：CT能显示鼻窦和眼眶等骨质破坏的情况，MRI在识别早期软组织坏死、血管侵犯、神经受累以及炎症向颅内进展（如海绵窦血栓形成、脑梗死或脑脓肿）方面敏感性显著高于CT

［

2

］

；鼻-眶-脑毛霉病的影像学表现包括鼻窦黏膜增厚，软组织密度影伴早期骨质破坏，可迅速向眼眶和颅内扩展，表现为眶内脂肪条索影消失，眼外肌或视神经增厚、眶尖或海绵窦受累，同时可出现脑部高密度病灶、脑实质梗死等血管侵犯迹象

［

44

］

（

图1

）。中枢神经系统毛霉感染时CT或MRI上还可出现局灶性病变以及脑膜强化

［

5

］

（

图1

）。另外，当疑似鼻窦毛霉感染时，需尽快安排ENT内镜检查；同时有条件应进行鼻窦活检，并多次行ENT内镜检查以便评估治疗反应。3.胃肠道毛霉病：以血管侵袭导致的肠缺血和梗死为主要特点，胃部多见胃壁积气及胃壁强化缺失，小肠可见肠壁增厚和（或）强化缺失，严重时出现缺血性穿孔；结肠则表现为肠壁增厚、肠壁模糊甚至“消失”，并伴含气囊腔

［

46

,

47

］

。在血液病患者中，如影像提示不明原因的肠缺血、梗死和（或）肠壁积气且无明显血管血栓时，应高度怀疑胃肠道毛霉病并尽早干预。内镜检查（胃镜或结肠镜）有助于直接观察溃疡或坏死等肠道黏膜病变，并为确诊提供必要的组织样本。4.播散性毛霉病：多部位CT（头颅/鼻窦、腹部、胸部）对于有高危因素的血液病毛霉病患者十分重要。鉴于血液病患者播散性毛霉病的症状复杂和CT表现不典型性，

18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像-计算机断层扫描（

18F-fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography-computedtomography，

18F-FDGPET-CT）能早期发现多系统播散性病灶、鉴别活动性病灶、指导治疗方案制定和评估疗效，对于诊断血液病患者播散性毛霉病具有重要价值

［

48

］

。五、诊断疑似毛霉感染患者需采取紧急措施，如有条件应采取以下管理措施（

图2

）。对于来自无菌部位［不包括肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid，BALF）、鼻窦等部位］取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊（proven）毛霉病。同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断（probable）毛霉病：（1）宿主因素；（2）临床表现：肺部出现特征性影像学表现，或急性面部疼痛（可放射至眼部）、鼻部溃疡焦痂、病变从鼻窦扩散到骨及眼眶，或头颅CT或MRI有特征性表现；（3）微生物学证据：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物镜检或培养或≥2次宏基因组二代测序技术（metagenomicnext-generationsequencing，mNGS）发现毛霉目真菌。只具备宿主因素和临床表现为拟诊（possible）毛霉病。临床问题2：如何选择HM/HSCT患者毛霉病的病原学诊断方法？推荐意见2.1：对于高危人群，建议积极开展微生物学和组织病理学检查，其中活检组织或坏死组织是诊断价值最高的检测样本（1A）。无菌部位取样采用病原学或组织病理学方法检测到毛霉目菌丝可确诊（1A）。推荐意见2.2：建议对于下呼吸道样本或新鲜组织进行培养和药敏试验，出现快速生长、呈棉花白样的菌落提示毛霉目真菌。（1A）推荐意见2.3：对于HM/HSCT高危患者出现可疑毛霉病的临床表现但实验室检测结果均为阴性时，建议应用qPCR或mNGS提高诊断敏感度（1C）。分子学检测可选择新鲜组织，相应部位的体液如脑脊液和BALF，或在取材受限时使用血清、血浆或全血作为替代样本（1C）。推荐意见2.4：具有毛霉感染高危血液病患者，伴毛霉临床感染表现，血液样本mNGS检出毛霉目真菌，高度提示存在侵袭性毛霉病。（1C）证据总结：毛霉病的病原学诊断包括微生物学、组织病理学及分子生物学3个方面。对于高危人群，建议积极开展微生物学和组织病理学检查，其中活检组织或坏死组织是诊断价值最高的检测样本，对明确毛霉病具有关键意义。微生物学：（1）直接镜检：若在显微镜下观察到直径7~15μm、无（或少）分隔、近直角分支的透明菌丝，则提示为毛霉菌丝。（2）培养、鉴定及体外药敏试验：可对合格的下呼吸道标本、坏死组织或新鲜活检组织进行真菌培养。该类真菌生长迅速，通常在30~37℃培养24h内即可生长。无菌部位培养阳性可确诊毛霉菌病，并可明确病原体的属和种。需注意，血培养通常无法培养出毛霉目真菌（少数绒毛毛霉M.velutinosus，卷枝毛霉M.circinelloides，詹森毛霉M.janssenii毛霉属菌种可血培养瓶中生长，需结合临床做好鉴别感染与疑似污染）。同样，即使在中枢神经系统感染的情况下，脑脊液中也很少能检测到毛霉菌目真菌。用于培养的组织不可加入福尔马林，也不宜过度研磨。毛霉目真菌形态差异显著，可先依据培养物形态特征鉴定至属水平，若需进一步鉴定至种水平，可借助DNA测序或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术。此外，毛霉目真菌对多数抗真菌药物天然耐药或不敏感，一般无需常规开展体外药敏试验，其结果仅作临床参考。若治疗失败，可对分离的真菌进行体外药敏检测，常用方法包括美国CLSIM38第3版（2017）、欧洲EUCAST的微量肉汤稀释法，也可选择商品化的E-test方法

［

49

,

50

］

。（3）血清学检测：目前暂无血清学检测试剂盒。在毛霉感染中1，3-β-D-葡聚糖（G试验）和半乳甘露聚糖（GM试验）检测通常呈阴性。这2项检测有助于排除侵袭性曲霉病或曲霉和毛霉目联合感染

［

4

］

。2.组织病理学：活检组织的组织病理学检查是诊断毛霉病的重要手段。然而对于血液病患者来说，组织活检出血和感染风险高，如果无法进行活检，应将所有可获得的标本（如痰液）用于直接检查和培养

［

4

］

。推荐采用过碘酸希夫（periodicacid-schiffstain，PAS）染色或六胺银染色，以清晰显示真菌成分。活检获取的标本需妥善处理，避免挤压，因为接合菌门真菌较为脆弱，挤压可能导致培养结果呈阴性。毛霉感染的组织中可见宽大、易折叠、壁薄的毛霉样菌丝。由于毛霉目真菌菌丝有时与曲霉菌丝难以区分，需专业人员鉴别，也可通过免疫组化或分子生物学方法进一步区分。该类真菌生长迅速，通常在25~37℃培养24h内即可生长。无菌部位标本培养阳性可确诊毛霉病，并可明确病原体的属和种。血培养几乎均为阴性，若血培养结果呈阳性，则应警惕污染可能。同样，即使在中枢神经系统感染的情况下，脑脊液中也很少能检测到毛霉菌目真菌。3.分子生物学：鉴于传统病原学和组织病理学检测方法耗时长、敏感性低，真菌血清学检测常呈阴性，分子生物学技术通过检测真菌核酸，实现快速、敏感、非侵入性诊断，已成为血液病患者毛霉病早期、精准诊断的重要补充甚至替代手段。定量聚合酶链反应（quantitativepolymerasechainreaction，qPCR）可覆盖常见毛霉目真菌，BALF样本的敏感性最高，可高达97.5%，特异度高达95.8%

［

51

］

；组织样本敏感度为86.4%，特异度为90.6%

［

51

］

；其次为血清样本，敏感度为80%~90%，特异度约为90%，PCR阳性时间早于传统病原学/组织病理学和影像学诊断

［

52

,

53

,

54

］

。面对新兴或未知病原体时，PCR可能无能为力，mNGS具有无偏性的优势，在罕见毛霉感染及混合感染的诊断中作用突出，能够精准地将病原菌鉴定至种级别，为临床用药提供指导

［

17

］

。对于疑难重症病例，尤其是常规检查阴性且怀疑毛霉感染时，可以采集非污染组织标本、血液、脑脊液、浆膜腔积液及BALF等进行mNGS检测。研究表明尽管肺组织与BALF的mNGS检测在灵敏度上无明显差异，但组织样本的序列数通常高于BALF，并且还出现组织样本检出病原而BALF未检出的情况。这一现象通常与丝状真菌的侵袭性有关，灌洗法往往很难冲掉病原体

［

55

,

56

］

。此外，由于毛霉目真菌具有较强的嗜血管特性，有研究发现外周血mNGS检测毛霉感染的灵敏度高达80%，明显高于侵袭性曲霉感染（invasiveaspergillosis，IA）

［

57

,

58

］

。对于毛霉感染高危的血液病患者，一旦出现临床感染症状，血液样本通过mNGS检出毛霉目真菌，通常高度提示存在侵袭性毛霉菌病

［

59

,

60

］

。然而，目前针对mNGS在血液病毛霉病诊断中的效能，多为病例报道和小型回顾性研究，尚缺乏大型研究。四川省人民医院的1项回顾性研究表明，mNGS在区分毛霉感染和定植的敏感性为58.82%，特异性为90.00%，敏感性明显高于传统培养（16.00%）和其他真菌学检测手段（27.45%）

［

61

］

。浙江大学医学院附属第一医院1项回顾性研究表明，在71例mNGS检出毛霉目真菌的病例中，mNGS诊断侵袭性毛霉病的阳性预测值为72.6%

［

62

］

。然而，目前分子生物学检测手段还缺乏标准化，建议结合临床表型、常规微生物学及组织病理学结果综合判断。临床问题3：如何鉴别毛霉菌和曲霉菌感染？推荐意见3：建议结合患者免疫抑制状态、感染部位、典型临床症状、影像学表现、真菌血清学检测、病程进展预后等多个方面鉴别血液病患者毛霉菌和曲霉感染。若粒细胞缺乏患者CT表现为“反晕征”/多发结节状浸润影/胸腔积液、并发鼻窦感染、血管阻塞征，且血清和BALFGM实验结果为阴性，则更倾向于毛霉病而非曲霉病的诊断。（1C）证据总结：曲霉菌是侵袭性霉菌感染中最常见的感染类型，肺毛霉病早期影像学表现与肺曲霉菌病相似，当出现“反晕征”等特征性表现时往往已处于疾病晚期。因此，早期鉴别毛霉和曲霉的感染对于抗真菌方案的调整和提高生存率十分重要。1项来自俄罗斯的10年多中心回顾性临床研究比较了血液肿瘤患者中59例毛霉病与541例曲霉病，结果表明与侵袭性曲霉病患者相比，毛霉病患者粒细胞缺乏及淋巴细胞减少占比更高，持续时间更长；曲霉病的肺部累及较毛霉病更多，但毛霉病累及鼻窦及多个器官的情况更为常见；毛霉病患者局部疼痛、咯血更常见；肺毛霉病CT表现为胸腔积液、伴有组织破坏的病灶、多发结节以及“反晕征”明显多于肺曲霉病

［

63

,

64

］

。毛霉的培养阳性率明显低于曲霉，毛霉感染血清或BALFGM试验通常呈阴性而曲霉感染时常为阳性

［

65

］

。值得注意的是，在HM/HSCT患者中，3.2%~12.0%的毛霉病患者合并曲霉感染

［

20

，

66

］

，并且因现有检测手段对混合感染的敏感性有限等多种因素临床实际中毛霉-曲霉混合感染发病率可能被严重低估。临床问题4：如何早期诊断HM/HSCT患者毛霉感染？推荐意见4：当HM/HSCT患者高度怀疑毛霉感染时，为早期诊断毛霉病，建议送检PCR，如有条件可送检mNGS明确感染菌种和混合感染情况。（1C）证据总结：早期诊断和早期应用合适的抗真菌药物对于提升毛霉病患者的预后至关重要，鉴于培养及真菌血清学检测对于毛霉菌检测的效能有限，并且HM/HSCT患者因粒细胞缺乏、血小板减少等因素不能轻易进行组织活检，最新的血液恶性肿瘤IFD指南中明确提出对于血液病、HSCT等高危人群，要尽量借助毛霉特异性PCR和其他分子学方法加速诊断

［

67

］

。多项队列研究显示，PCR阳性往往早于影像学或病理确诊数天，可促使更早启动针对毛霉的抗真菌治疗

［

68

,

69

］

。PCR特异性很高、敏感性中等、检测耗时短，建议将组织、BALF、血液的PCR检测作为毛霉病的“早期预警和佐证工具”，但阴性结果不能排除毛霉病。mNGS可同时检测多种毛霉目真菌，并且在大多数中心周转时间（turn-aroundtime，TAT）为24~48h，国内部分中心能做到当日送检，次日晨出结果。中国医学科学院血液病医院单中心的研究结果表明，mNGS能显著缩短从症状出现到毛霉病病原学诊断时间

［

70

］

。六、治疗临床问题5：HM/HSCT患者毛霉病的治疗原则是什么？推荐意见5：对于高度怀疑毛霉感染的患者，无需等待获得明确的病原学证据，建议迅速启动抗真菌治疗，同时应尽量去除危险因素及进行外科干预。（1B）证据总结：毛霉感染在血液系统恶性肿瘤、化疗以及HSCT患者中具有极高致死率，一旦影像学和临床高度怀疑毛霉感染（特别是肺部侵袭性病灶、鼻窦破坏和中枢神经系统累及），迅速启动适当抗真菌药物、去除危险因素及必要时的外科干预是提高生存率的关键。每延迟启动抗真菌治疗1d，死亡风险明显上升

［

67

］

。血液病患者常有中性粒细胞减少、免疫抑制背景，因此应尽可能改善宿主条件，包括促进中性粒细胞恢复、减少或调整类固醇及免疫抑制剂的使用、控制血糖等纠正可逆危险因素、停止伏立康唑等可能促进毛霉突破感染的药物等措施

［

71

］

。对边界清晰的局灶性病变（鼻窦、局灶肺病变、皮肤软组织病灶），推荐在全身情况允许和血小板纠正后，尽早彻底清除坏死组织，在控制疾病的同时还能获得组织病理标本并进行微生物诊断

［

72

,

73

］

。目前尚无针对血液病患者毛霉感染抗真菌药物和治疗策略的前瞻性对比研究结果发表。因此，毛霉病的治疗仍以病例系列研究、病例报告、动物模型研究以及体外药敏试验数据为依据

［

3

，

67

］

。临床问题6：HM/HSCT患者毛霉病的一线治疗药物以及剂量选择？推荐意见6.1：推荐两性霉素B脂质体（AmBisome，L-AmB）作为一线治疗首选方案（1B）。对于肾功能不全或L-AmB不耐受的患者，艾沙康唑可作为一线替代药物（1B），泊沙康唑也可作为替代药物之一，优先选择静脉制剂及肠溶片（2B）。推荐意见6.2：L-AmB起始剂量建议为5mg/（kg·d）（1B）；当涉及中枢神经系统累及时，可增至10mg/（kg·d）（1C）。艾沙康唑治疗剂量为第1~2天，200mg，每日3次；第3天及以后，200mg，每日1次（1B）。泊沙康唑静脉制剂及肠溶片的剂量均为第1天，300mg，每日2次，后续300mg，每日1次（1B）。推荐意见6.3：推荐一线足量单药治疗血液病患者毛霉病（1B）；对于肾功能受损或L-AmB使用后出现肾毒性的患者，可选用减低剂量L-AmB联合唑类治疗（2B）；对于难治性、播散性或进展性病例可考虑L-AmB联合艾莎康唑或泊沙康唑进行联合治疗（2C）。证据总结：两性霉素B（AmB）对毛霉菌目真菌具有良好的抗菌活性。其中L-AmB是国内外相关指南或共识推荐用于毛霉病起始治疗的首选药物

［

74

］

。毛霉病的诊断往往延迟，延迟治疗会显著提高死亡率，因此在不能排除毛霉病时应立即启动治疗

［

75

］

。推荐起始剂量为5mg/（kg·d），当出现中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）感染或病情严重时剂量可增加至10mg/（kg·d），但需加强耐受情况和不良反应的监测及评估。对于无严重肾功能损害、但无法获得L-AmB的毛霉病患者，可选择其他AmB脂质剂型作为一线抗真菌治疗药物，推荐的起始剂量为两性霉素B脂质复合物（amphotericinBlipidcomplex，ABLC）3~5mg/（kg·d）、两性霉素B胶体分散剂（amphotericinBcolloidaldispersion，ABCD）3~4mg/（kg·d）

［

76

］

。若无法获得AmB脂质剂型，可在密切监测肝肾功能和电解质的基础上使用AmB脱氧胆酸盐。AmB的不良反应主要包括急性输液反应（寒战、发热等）、低血钾、肾损害、心律失常和白细胞减少等，当出现严重肾功能损害或不能耐受的不良反应时，建议更换为艾莎康唑或泊沙康唑。艾沙康唑是一种第2代广谱三唑类药物，对于毛霉目真菌有良好的抗菌活性，并且具有良好的药代动力学和安全性，且药物相互作用较少

［

77

］

。VITAL（一项评估艾莎康唑治疗毛霉菌病的单臂开放标签试验，ClinicalT注册号：NCT00634049）试验及后续病例对照分析表明治疗毛霉病的疗效与脂质体AmB相当，且安全性良好

［

78

］

。近年来，相当多的研究已表明艾莎康唑在治疗HM/HSCT患者毛霉病的有效性和安全性，可作为高危血液病患者疑似毛霉感染的经济优选方案

［

79

,

80

,

81

,

82

］

。与AmB不同，艾沙康唑可安全地用于肾功能减退的患者，并且常用于肾功能损伤的毛霉病患者的治疗。2019年ECMM/MSGRC全球指南强烈推荐艾莎康唑作为毛霉病的替代一线治疗药物

［

67

］

。我国也已批准艾莎康唑的口服和静脉制剂用于侵袭性毛霉病的治疗。艾沙康唑治疗剂量为第1~2天，200mg，每日3次；第3天及以后，200mg，每日1次。国内外相关指南普遍认为，泊沙康唑对毛霉菌目病原体具有一定的抗菌活性，但不推荐将泊沙康唑单药治疗作为毛霉菌病的一线治疗方案。然而，现有临床数据表明，对于有基础肾脏疾病或肾功能不全，对AmB耐药或不耐受，或需要长期持续治疗及维持治疗的毛霉菌病患者，泊沙康唑静脉制剂或肠溶片可作为1种替代的治疗选择。优选泊沙康唑静脉制剂及肠溶片，静脉制剂和肠溶片的治疗剂量均为第1天，300mg，每日2次，后续300mg，每日1次。结合国内外毛霉病的相关指南，

表2

为血液病患者毛霉病的推荐治疗方案。根据现有的国内外指南，毛霉病推荐一线单药治疗，不推荐联合治疗作为常规治疗方案

［

83

］

。单药治疗和联合治疗的有效性存在争议，KyvernitakisA等

［

84

］

回顾性分析了106例血液系统恶性肿瘤合并毛霉病的治疗策略，结果表明初始联合治疗（AmB+唑类/棘白霉素类）较初始单药治疗（足量AmB）并未带来明显的生存获益。但也有相关动物实验和临床研究显示对于HSCT者，AmB脂质制剂联合艾沙康唑或泊沙康唑比单用AmB脂质制剂治疗失败率更低，未来还需要更多的前瞻性随机对照临床研究去评估联合治疗的疗效

［

83

，

85

,

86

］

。由于AmB的肾毒性等不良反应，在临床真实场景中常无法达到足量使用，国内研究者也在探索使用减低剂量的AmB联合唑类药物治疗血液病患者毛霉病。中国医学科学院血液病医院的1项回顾性临床研究中95例毛霉病患者AmB的中位剂量为1.1（0.3~3.3）mg/（kg·d），联合治疗的6周生存率高于单药治疗（78.8%比53.1%，

P=0.0075）

［

70

］

。临床问题7：HM/HSCT患者毛霉病患者是否需要外科干预？外科干预的指征是什么？推荐意见7：在患者身体状态允许的情况下，建议尽早行外科手术彻底清创坏死组织，以提高生存率，并同时应用合适的抗真菌药物（1B）。对于急性大咯血患者，优先行支气管动脉栓塞止血（bronchialarteryembolization，BAE）作为桥接或姑息治疗（2C），再通过多学科协作评估介入、手术、本病治疗的时机。证据总结：毛霉目真菌具有典型的血管侵袭特性，可导致广泛的血栓形成、组织梗死和坏死，进而影响抗真菌药物到达感染部位。若条件允许，及时清创所有坏死组织，对于减少感染真菌负荷、防止毛霉菌病向邻近组织扩散具有重要意义。尽管对于常伴有严重血小板减少的血液病患者而言，清创手术的实施常存在限制，但如有条件应积极进行手术治疗，其可以使患有毛霉病的血液病免疫功能低下患者受益

［

87

］

。毛霉病的手术治疗推荐意见因感染部位和疾病严重程度而异。在血液病患者中有充分证据支持对鼻眶脑型和肺型毛霉病采用手术治疗

［

88

］

；对皮肤毛霉病采用手术治疗的证据为中等强度；对播散性毛霉病，需根据患者个体情况，在多学科协作的基础上决定是否采用手术治疗。目前针对BAE在血液病合并毛霉感染患者中的应用主要来源于病例报道及小样本研究。对于毛霉感染相关血管侵袭及假性动脉瘤形成，介入栓塞亦被证实为有效的急救手段

［

89

］

。新英格兰杂志关于毛霉病的综述中也强调了多学科诊疗在毛霉病治疗中的必要性

［

90

］

。临床问题8：HM/HSCT患者毛霉病有无其他辅助治疗方法？推荐意见8.1：对于肺部局灶性病变全身治疗疗效不佳或不能进行外科手术治疗的患者，可考虑全身治疗联合经支气管镜局部注射AmB或雾化吸入AmB。（2D）推荐意见8.2：不建议常规使用铁螯合剂作为血液病患者毛霉病的辅助治疗方法（1B）。不推荐血液病合并毛霉病患者使用高压氧辅助治疗（2D）。证据总结：近年来，个案报道和描述性研究证实了经支气管镜局部灌注AmB与雾化吸入AmB联合全身治疗救治血液病合并毛霉感染患者的有效性和安全性

［

91

,

92

,

93

］

。对于肺部局灶性气管/支气管内病变，全身治疗疗效反应欠佳或药物难以到达病变部位时，以及血液病患者因血小板减少、本病及合并症不能耐受手术治疗时，可将经支气管镜局部注射AmB或雾化吸入AmB作为系统治疗的辅助手段。铁获取是毛霉菌目病原体致病机制的核心环节。铁螯合剂去铁胺可作为毛霉菌目的铁载体，为真菌提供原本无法获取的铁，从而促进真菌生长。相反，地拉罗司或去铁酮等无法被真菌用作铁载体的铁螯合剂，可通过造成铁缺乏来抑制真菌生长。因此，这类铁螯合剂有望成为抗真菌治疗的辅助药物。然而，目前证据有限，无法评估地拉罗司或去铁酮联合手术和抗真菌治疗在毛霉菌病辅助治疗中的作用，甚至有研究表明铁螯合剂地拉罗司的辅助治疗效果不佳，与脂质体AmB单药治疗相比死亡率更高

［

94

］

。因此不推荐常规使用铁螯合剂作为辅助治疗。提高组织氧浓度可能增强中性粒细胞的抗真菌活性，并增强多烯类药物诱导的氧化杀伤机制。体外研究表明，高氧浓度可抑制毛霉菌目的生长。高压氧作为辅助治疗的临床应用较少，主要用于糖尿病合并鼻眶脑型感染患者。但在血液病患者中，由于缺乏大规模临床研究证实其有效性，且血液病患者常伴有粒细胞缺乏或严重的血小板减少，进行高压氧治疗的风险与获益比例尚不明确，目前尚无足够数据支持推荐常规使用高压氧作为毛霉病的辅助治疗。临床问题9：毛霉病的治疗疗程？是否需要维持治疗？推荐意见9：建议抗真菌治疗至宿主症状体征消失、免疫缺陷得到明显纠正或者改善以及影像学完全缓解（1C）。对于免疫抑制长期存在，尤其是HSCT的患者，建议毛霉病处于稳定期后继续口服艾莎康唑或泊沙康唑缓释片进行维持治疗（2C）。证据总结：毛霉病为高度血管侵袭性霉菌病，其治疗无固定疗程，其抗真菌治疗应以“终点”而非“时长”为导向

［

95

］

。症状体征消失、免疫功能恢复并且影像学出现显著改善。当患者同时满足临床、影像学及免疫缺陷改善三个因素时，可考虑停药：（1）疾病控制：发热、疼痛或局部症状明显好转或消失；血流动力学稳定，无新发播散性感染证据；（2）影像学：肺部病灶持续缩小并且无新增病灶；（3）免疫缺陷改善：中性粒细胞恢复（至少>0.5×10

9/L），停用激素及免疫抑制剂，若HSCT后患者合并GVHD，需控制稳定。对于长期处于免疫抑制状态的患者，不建议完全停药，建议感染处于稳定期后继续口服艾莎康唑（第1~2天负荷量200mg，每日3次；第3天起200mg，每日1次）或泊沙康唑缓释片（首日300mg/次