WHO稳性试验指南专家讲座

Stabilitytestingof

activepharmaceuticalingredients

and

finishedpharmaceuticalproducts第1页WHO——StabilityTestingofActivePharmaceuticalIngredients(APIs)andFinishedPharmaceuticalProducts(FPPs)Q1A——StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts第2页1Introduction2FinishedPharmaceuticalProducts(FPPs)3ActivePharmaceuticalIngredients(APIs)主要内容

第3页1.Introduction

第4页1.1Objectivesoftheseguidelines为药品活性成份和制剂成品申报所需稳定性试验数据提供例证。ICHQ1AForaregistrationapplicationwithinthethreeregionsoftheEC,Japan,andtheUnitedStates.Itdoesnotseeknecessarilytocoverthetestingforregistrationinorexporttootherareasoftheworld.第5页1.2

ScopeoftheseguidelinesWHOICHQ1AnewandexistingAPIsnewmolecularentitiestheirrelatedFPPforhumanuseassociateddrugproductsICHQ1AThisguidelinedoesnotcurrentlyseektocovertheinformationtobesubmittedforabbreviatedorabridgedapplications,variations,clinicaltrialapplications,etc.第6页1.3Generalprinciples稳定性试验目标：研究API或FPP质量在各种环境原因（如温度、湿度和光照等）影响下随时间改变情况。Alsoincludesthestudyofproduct-relatedfactorsthatinfluenceitsquality.e.g.InteractionofAPIwithexcipients,containerclosuresystemsandpackagingmaterials.e.g.Infixed-dosecombinationFPPs(FDCs)theinteractionbetweentwoormoreAPIsalsohastobeconsidered.第7页稳定性试验结果：建立API复测期和FPP货架期，并提供提议贮存条件。Inexceptionalcases,e.g.forunstableAPIs,ashelf-lifeisgiven第8页WHOICHQ1ASuitabletestingconditionsforWHOMemberStatesbasedonclimaticdata.ThechoiceoftestconditionsisbasedonananalysisoftheeffectsofclimaticconditionsinthethreeregionsoftheEC,JapanandtheUnitedStates.Fourclimaticzones.

Appendix1ThisguidelineaddressesclimaticzonesIandII.Choiceoftestingconditions第9页1Introduction2FinishedPharmaceuticalProducts(FPPs)3ActivePharmaceuticalIngredients(APIs)主要内容

第10页2.Finishedpharmaceuticalproduct

第11页2.1General

依据以下方面进行FPP稳定性试验设计：APIbehaviourAPI属性API稳定性试验信息前期处方研发阶段经验对FPP调查

第12页2.2Selectionofbatches

能够用不一样批次API生产FPPprimarybatches要和拟上市产品有相同处方和相同包装；生产工艺应与productionbatches相同，要有相同质量并符协议样质量标准。至少3个primarybatches其中2批至少是中试批规模另一批可以小一点（要justify）第13页对于用稳定性已知API生产常规剂型（conventionaldosageforms），需提供最少2个primarybatches数据。除非采取括号法或矩阵法，应对每种规格、每种剂型、每种容器形式和容器尺寸FPP进行稳定性试验。至少3个primarybatches其中2批至少是中试批规模另一批可以小一点（要justify）第14页2.3Containerclosuresystem进行稳定性试验制剂应装在拟上市包装中。对于除去内包或者采取其它包装材料FPP所做研究，能够作为制剂stresstesting一部分或作为支持性材料。第15页2.4Specification稳定性试验应对在储存期内易发生改变，且有可能影响FPP质量、安全性和有效性属性进行检验。检验项目包含：物理属性化学属性生物学属性微生物学属性防腐剂含量（如抗氧化剂、抗微生物防腐剂）功能性检验（如针对一个给药系统）第16页货架期质量标准（Shelf-lifeacceptancecriteria）&放行标准（releaseacceptancecriteria）能够有justifiable差异。抗微生物防腐剂含量差异，应由化学品含量与防腐有效性相关性来说明。不论防腐剂含是否存在差异，为了确认目标，都应该对1个primarybatchFPP抗微生物防腐有效性进行检验。ExamplesoftestingparametersinthestabilitystudiesarelistedinAppendix2.

第17页2.5Testingfrequency长久稳定性试验，确定货架期>12个月第一年每3个月一次第二年每6个月一次此后每年一次第18页在加速储存条件下

最少应有3个时间点，提议研究期限为6个月。假如检验结果即将超标，应在最终时间点增加取样或增加第4个时间点。起点终点第4个时间点增加取样第19页假如加速储存条件结果出现显著改变，要进行中间储存条件检验，最少应有4个时间点，提议研究期限为12个月。

中间储存条件经过justify，能够使用简化试验设计（reduceddesigns），即括号法或矩阵法。起点终点第20页2.6Storageconditions依据产品拟上市地域气候条件来选择储存条件和进行稳定性试验程度。若药品与容器接触而影响到药品稳定性，或容器密封系统发生变更，则研究药品储存方向影响。第21页光照稳定性试验最少对1个primarybatchFPP进行光照稳定性试验。第22页递交时应有12个月或6个月长久试验数据。若已知FPPAPI是稳定，而且在加速和长久条件下最少6个月都没有发生显著改变，应递交最少6个月数据。中间和加速储存条件下取得数据能够用来评价短期运输影响。第23页2.6.1GeneralcaseaWhetherlong-termstabilitystudiesareperformedat25ºC±2ºC/60%RH±5%RHor30ºC±2ºC/65%RH±5%RHor30ºC±2ºC/75%RH±5%RHisdeterminedbytheclimaticzoneinwhichtheFPPisintendedtobemarketed.Testingatamoreseverelong-termconditioncanbeanalternativetostorageat25ºC/60%RHor30ºC/65%RH.bIf30ºC±2ºC/65%RH±5%RHor30ºC±2ºC/75%RH±5%RHisthelong-termcondition,thereisnointermediatecondition.第24页长期25±2ºC/60%RH±5%加速6个月内，发生显著变化中间进行12个月的试验递交6个月的数据第25页普通来说，FPP显著改变指： 1．API含量出现了5%或更高改变，或采取生物学或免疫学方法测定时不能到达效价可接收标准。 2．降解产物超标。 3．不符合外观、物理特征以及功效性检验（如颜色、相分离、复溶、结块、硬度、每一控制运作输送剂量）可接收标准。

在加速条件下出现物理特征一些改变（如栓剂软化、膏融化、透皮产品丧失部分附着力）是能够接收。 4．pH值不符合可接收标准。 5．不符合按12个剂量单位溶出标准。第26页2.6.2FPPspackagedinimpermeablecontainers依据包装材料特征，如厚度和渗透系数等参数判断包装材料是渗透性还是非渗透性。普通认为玻璃安瓿是不透水（moisture-impermeable）。对于装在非渗透性容器中FPP，不用考虑对潮湿敏感性或溶液损失，能够在受控环境相对湿度条件下进行稳定性试验。第27页2.6.3FPPspackagedin

semi-permeablecontainers对于以水为基质制剂（Aqueous-basedproducts），还应该评定水分损失。

要在相对湿度较低条件下进行评定。对于非水溶剂型制剂（nonaqueous,solvent-basedproducts），能够采取其它类似方法。第28页a

Whetherlong-termstabilitystudiesareperformedat25ºC±2ºC/40%RH±5%RHor30ºC±2ºC/35%RH±5%RHisdeterminedbytheclimaticconditionunderwhichtheFPPisintendedtobemarketed.Testingat30ºC/35%RHcanbeanalternativetothestorageconditionat25ºC/40%RH.第29页若产品能满足长久或加速条件要求，则证实了在半透性容器内包装完整性。若在加速条件下仅出现水分损失显著改变，不需要进行中间储存条件检验，但要提供数据证实在25ºC/40%RHor30ºC/35%RH时，制剂产品在确定货架期内不会出现显著水分损失。对于在25±2ºC/40%RH±5%RH条件下进行长久试验，假如在加速储存条件下出现水分流失和其它参数超标，则要在中间储存条件下进行检验，评定30ºC时温度影响。第30页若在加速储存条件下到达相当于3个月储存期后，水分与初始值相比损失了5%，则认为是显著改变。

对于小容器（1ml或更小）或单位剂量制剂，在上述条件下和时间内，发生5%或更多水分损失是能够接收，但要justify。以上是在相对湿度较低条件下进行检验。替换方法是在较高相对湿度条件下进行稳定性试验，并经过计算推导出相对湿度较低条件下水分损失。第31页2.6.4FPPsintendedforstorageinarefrigeratora

Whetheracceleratedstabilitystudiesareperformedat25±2°C/60%RH±5%RHor30°C±2°C/65%RH±5%RHor30°C±2°C/75%RH±5%RHisbasedonarisk-basedevaluation.Testingatamoresevereacceleratedconditioncanbeanalternativetothestorageconditionat25°C/60%RHor30°C/65%RH.第32页假如是半透性容器包装，要评定水分损失程度。若加速条件3—6个月间出现显著改变，则应依据长久条件下取得时间数据确定复测期。若加速条件最初3个月就出现了显著改变，则要讨论短期运输影响。

能够深入对1批FPP进行检验，试验时间少于3个月，不过检验频率更高。第33页2.6.5FPPsintendedforstorageinafreezer应该依据长久储存条件下取得长久数据确定货架期。因为没有加速条件，需在升高温度条件下对一批产品进行检验，讨论短期运输影响。第34页2.6.6FPPsintendedforstoragebelow-20°C应详细情况详细分析。第35页2.7Stabilitycommitment假如在取得批按时，长久稳定性数据没有覆盖确定货架期，应承诺在同意后继续进行稳定性试验以确认货架期建立。假如申报3个productionbatches长久稳定性试验数据涵盖了所提出复检期，就无须做出同意后承诺。第36页应就以下情况做出承诺： 1．假如包含最少3个productionbatches稳定性数据，应承诺在确定货架期内继续进行长久稳定性试验和6个月加速稳定性试验。 2．假如少于3个productionbatches稳定性数据，应承诺继续进行长久和加速试验，并加入额外批次使总批次到达最少3批来进行长久和加速稳定性试验。

3．假如没有productionbatches稳定性数据，应承诺对最初2个或3个productionbatches进行长久和加速稳定性试验。第37页2.8Evaluation稳定性信息应包含：物理、化学、生物、微生物检验结果，还包含剂型特殊属性（如口服固体剂型溶出速率）。稳定性试验目标是:

经过对最少3个primarybatchesFPP进行检验，来建立FPP复测期和标签上储存说明，以用于未来全部在相同情况下生产批次。

批次间变异幅度会影响到未来productionbatch在其货架期内保持合格置信水平。第38页若数据所显示降解作用和变异非常小，从直观上就能够看出能够到达确定货架期，通常无须进行统计分析，但要进行justify。

也能够建立一个暂时24个月货架期，但要符合以下条件：

已知API是稳定（不易降解）。已经进行了稳定性试验，且没有发生显著改变。支持数据显示类似处方已经确立了24个月或更长货架期。生产商会在确定货架期内继续进行长久试验，并将取得数据递交官方。第39页2.9Statementsandlabelling依据对FPP稳定性评定，制订标签上储存条件说明。应提供特定说明，尤其是对不能冷冻FPP。Mustavoid使用“室温”这类词。使用期应标示在容器标签上。推荐标签上储存条件说明见Appendix3。第40页2.10In-usestability使用稳定性目标：为打开了、复溶或稀释多剂量产品提供相关其制备、储存条件和使用期标签信息，如需复溶抗生素粉针剂。应对最少2批中试规模产品进行检验。最少要选择一个临近货架期终点批次。若不行，应在稳定性试验最终一个时间点对1个批次进行检验。第41页试验应模拟FPP实际使用情况，并要考虑容器装量和使用前稀释或复溶。要在与实际情况相当间隔移除适合量，移除方法在产品相关文件中要有描述。在确定使用期内确定FPP易发生改变物理、化学和微生物属性。在确定使用期中间点和终点，对容器内剩下FPP进行检验。第42页作为稳定性试验一部分，应该在确定使用期起点和终点对经过复溶或稀释FPP进行检验。假如在递交时没有整个货架期长久数据，要提供第12个月或最终一个时间点数据。普通情况下，不需要对承诺批重复进行使用稳定性试验。第43页2.11Variations对于已经注册FPP，假如发生了影响FPP或API稳定性改变，应该进行额外稳定性试验。以下是这类改变实例：生产工艺改变FPP组成发生改变内包材发生改变API生产工艺改变应将这些稳定性试验结果汇报注册官方。第44页2.12Ongoingstabilitystudies在同意上市之后，应连续监测FPP稳定性。目标是：在货架期内监测产品以确定产品能够保持、并将符合质量标准。主要适合用于包装好FPP，但也要考虑散装产品。

假如中间产品存放或使用了比预定更长时间，这么考虑也适合用于中间产品。第45页Ongoingstabilityprogramme要有书面方案，结果要形成汇报。方案要覆盖货架期终点，应包含以下参数：每个规格批数量，不一样批量；相关物理、化学、微生物和生物学检验方法；可接收标准；检验方法参考；对容器密封系统描述；检验频率；储存条件描述（指南中要求长久试验标准条件，而且要与产品标签一致）FPP其它特定参数。第46页Ongoingstabilityprogramme方案能够和递交初始长久稳定性方案不一样，不过要justify，而且要在方案中有统计。要有足够批次和检验频率来进行趋势分析。每年要对每个规格、每种内包装形式最少一批产品进行ongoingstabilitystudy。能够使用括号法和矩阵法，但要经过justify。第47页假如工艺或容器密封系统出现了显著改变或偏差，应对额外批次进行ongoingstabilitystudy。重新加工、返工或回收操作都应该当考虑在内。应调查超标结果和显著非经典趋势。要及时将这些改变、超标结果和趋势汇报给注册当局。应对生成数据，包含中间阶段结论进行书面总结，并要定时审阅这些总结。第48页1Introduction2FinishedPharmaceuticalProducts(FPPs)3ActivePharmaceuticalIngredients(APIs)主要内容

第49页3.

Activepharmaceuticalingredient第50页3.1General稳定性试验检测项目普通有：外观(appearance)含量(assay)降解产物(degradationproduct)其它易发生改变API参数(otherAPIparametersthat

maybesusceptibletochange)第51页3.2Stresstesting

影响原因试验/强力破坏试验APIstresstesting能够确定可能出现降解产物进而确定降解路径和分子固有稳定性，并验证所使用分析方法稳定性指示能力对于一个API能够使用以下方法：能够提供科技文件中支持确定降解产物和降解路径相关数据若没有相关支持性数据，则进行stresstesting第52页使用一批API进行stresstesting，试验内容取决于API性质及相关FPP类型：温度（高于加速试验温度10ºC，如50ºC、60ºC等）湿度（如75%RH或更高）氧化光解API在溶液或混悬液中时，在一定pH值范围内对水解敏感程度。第53页3.3Selectionofbatches最少3个primarybatches最少中试批规模合成路线与productionbatch相同，生产工艺与productionbatch相同稳定性试验中所用API整体质量能够代表规模化生产物料质量对于已知是稳定existingactivesubstances，需提供最少2个primarybatch数据。第54页3.4Containerclosuresystem应该与确定储存和销售包装相同或相同。第55页3.5Specification检验项目包含：物理属性化学属性生物学属性微生物学属性使用分析方法应经过验证，而且有稳定性指示能力。第56页3.6Testingfrequency长久稳定性试验，确定货架期>12个月第一年每3个月一次第二年每6个月一次此后每年一次第57页在加速储存条件下

最少应有3个时间点，提议研究期限为6个月。假如检验结果即将超标，应在最终时间点增加取样或增加第4个时间点。起点终点第4个时间点增加取样第58页假如加速储存条件结果出现显著改变，要进行中间储存条件检验，最少应有4个时间点，提议研究期限为12个月。起点终点中间储存条件第59页3.7Storageconditions递交时应有最少12个月长久试验数据Forexistingsubstancesthatareknowntobestable,datacoveringaminimumofsixmonthsmaybesubmitted.中间和加速储存条件下取得数据能够用来评价短期运输影响。第60页3.7.1GeneralcaseaWhetherlong-termstabilitystudiesareperformedat25ºC±2ºC/60%RH±5%RHor30ºC±2ºC/65%RH±5%RHor30ºC±2ºC/75%RH±5%RHisdeterminedbytheclimaticconditionunderwhichtheAPIisintendedtobestored.Testingatamoreseverelong-termconditioncanbeanalternativetotestingcondition,i.e.25ºC/60%RHorºC/65%RH.bIf30ºC±2ºC/65%RH±5%RHor30ºC±2ºC/75%RH±5%RHisthelong-termconditionthereisnointermediatecondition.第61页长期25±2ºC/60%RH±5%加速6个月内，发生显著变化中间进行12个月的试验，包括所有的检验项目递交6个月的数据第62页3.7.2Activepharmaceuticalingredientsintendedforstorageinarefrigerator

a

Whetheracceleratedstabilitystudiesareperformedat25±2ºC/60%RH±5%RHor30ºC±2ºC/65%RH±5%RHor30ºC±2ºC/75%RH±5%RHisbasedonarisk-basedevaluation.Testingatamoreseverelong-termconditioncanbeanalternativetostoragetestingat25ºC/60%RHor30ºC/65%RH.第63页若加速条件3—6个月间出现显著改变，则应依据长久条件下取得时间数据确定复测期。若加速条件最初3个月就出现了显著改变，则要讨论短期运输影响。第64页3.7.3Activepharmaceuticalingredientsintendedforstorageinafreezer

依据在长久储存条件下取得长久数据确定复测期或货架期。因为没有加速条件，在升高温度条件下讨论短期运输影响。第65页3.7.4Activepharmaceuticalingredientsintendedforstoragebelow-20°C详细情况详细分析。第66页3.8Stabilitycommitment假如在取得批按时，长久稳定性数据没有覆盖确定复测期，应承诺在同意后继续进行稳定性试验以确认复测期或货架期。假如申报3个productionbatches长久稳定性试验数据涵盖了所提出复检期，就无须做出同意后承诺。第67页应就以下情况做出承诺：假如包含了最少3个productionbatches稳定性数据，应承诺在确定复测期内继续进行稳定性试验。假如少于3个productionbatches稳定性数据，应承诺在确定复测期内继续进行稳定性试验，并加入额外批次使总批次到达3批来进行研究。假如没有productionbatches稳定性数据，应承诺对最初2个或3个productionbatches在提出复检期内进行长久稳定性试验。用于稳定性承诺长久试验稳定性方案应与primarybatches方案相同，不然要进行justify。第68页3.9Evaluation稳定性试验目标是:

经过对最少3个primarybatchesAPI进行检验，并评定其稳定性信息（包含物理、化学、生物和微生物检测结果），来建立API复测期，以用于未来全部在相同情况下生产批次。批次间变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格置信水平。第69页3.10Statementsandlabelling依据对API稳定性评定制订标签上储存条件说明。应提供特定说明，尤其是对不能承受冷冻条件或温度改变API。应防止使用“室温”这类词。复测日期应标示在容器标签上。推荐标签上储存条件说明见Appendix3第70页3.11Ongoingstabilitystudiesongoingstabilitystudy目标是：监测API以确定全部未来批次API能够并将会在复测期内、在标签标明储存条件下保持符合质量标准。ongoingstabilitystudy应有书面方案，其结果应以汇报形式展现。第71页ongoingstabilitystudy方案应涵盖复测期或货架期终点，应该包含：批数量；不一样批量；相关物理、化学、微生物、生物检验方法；可接收标准；检验方法参考；对容器密封系统描述；检验频率；储存条件描述（应该使用指南中提供长久试验标准条件，而且要与API标签保持一致）；其它API参数。第72页每年要将最少一批productionbatch加入到stabilitymonitoringprogeramme，而且每年最少检验一次。一些情况下，要把额外批次加入到ongoingstabilitystudy中。比如，若合成路径、工艺、容器密封系统显著改变或偏差对API稳定性产生了影响时。出现超标或非经典改变趋势时要及时通知制剂生产商。第73页提问?谢谢！第74页Appendix1Long-termstabilitytestingconditionsasidentifiedbyWHOMemberStates第75页Appendix1全世界能够简单地被划分成四个气候区：温和气候区Ⅰ亚热带和地中海气候区Ⅱ酷热干燥气候区Ⅲ酷热潮湿气候区ⅣⅣAⅣB第76页Thecriteriaandlong-termtestingconditionsproposed.第77页StabilityconditionsforWHOMemberStatesbyRegion

第78页Appendix2Examplesoftestingparameters

第79页稳定性试验检测项目普通有：外观(appearance)含量(assay)降解产物(degradationproduct)防腐剂和抗氧化剂含量(thepreservativeandantioxidantcontent)第80页要控制多剂量无菌和非无菌制剂细菌质量（microbialquality）。最少在货架期起点和终点进行挑战试验。这么试验普通在研发阶段进行。并不是一定要在每个时间点进行每项检验，尤其是无菌性检验。对于大多数无菌产品来说，无菌性检验要在稳定性试验期起点和终点进行；热原和内毒素要在放行时检验。对于物料是干燥无菌制剂（如粉末灌装和冻干产品）和储存在密封安瓿瓶中液体无菌制剂，除了起点检验，不需要做其它微生物检验。第81页对于装在带有弹性密封件玻璃容器，或装在塑料容器中液体制剂，应最少在稳定性试验期起点和终点对微生物污染程度进行检验。假如递交时没有整个货架期长久数据，需提供最终一个时间点检验数据。若药品与容器接触而影响到药品稳定性，或容器密封系统发生变更，则要在稳定性方案中包含药品储存方向，即朝上还是朝下。第82页Tablets片剂溶出（或崩解），水分含量，硬度/脆碎性

第83页Capsules胶囊硬胶囊：脆性，溶出（或崩解），水分含量，微生物污染程度软胶囊：溶出（或崩解），微生物污染程度，pH值，渗漏，薄膜形成第84页Oralsolutions,suspensionsandemulsions

口服液体制剂、混悬剂、乳剂：沉淀物组成，澄清度（对于溶液），pH值，粘度，萃取物，微生物污染程度对于混悬液，还要有：分散性、流变学特征、平均颗粒大小和颗粒分布，还要检验多晶型转换。对于乳剂，还要有：相分离，dispersedglobules平均大小和分布。第85页Powdersandgranulesfororalsolutionorsuspension

口服液体制剂或混悬液所用粉末或颗粒：水分含量，复溶时间对于复溶后产品（溶液或混悬液）：按照Oralsolutions,suspensionsandemulsions口服液体制剂、混悬剂、乳剂要求进行检验。第86页Metered-doseinhalersandnasalaerosols

固定剂量吸入剂和喷鼻剂：剂量含量均一性（Dosecontentuniformity），每个容器药品驱动（medicationactuations）次数（符合剂量含量均一性），空气动力学粒径分布，显微检验，水分含量，渗漏率，微生物污染程度，阀门给药量（每一揿重量），塑料和弹性成份容器萃取物/析出