CN117292753B 基于生物信息的单核苷酸变异致病性分类方法及系统 （山东建筑大学）

基于生物信息的单核苷酸变异致病性分类本发明涉及基于生物信息的单核苷酸变异个DNA的多重序列比对，经预处理获得每个核苷成输入矩阵；根据得到的输入矩阵对DNA序列采样，基于带有自注意力机制的变分自回归模型指数为单核苷酸变异序列与野生型序列的对数2获取每个DNA的多重序列比对，经预处理获得每个核苷酸的位置及每条核苷酸序列的根据得到的概率分布计算每个单核苷酸变异序列的进化指数，进将得到的进化指数拟合成为多个簇，分别对应单核苷酸变异序列的根据全局与局部高斯计算该特定DNA的单核苷酸变异序得到的致病性分数将单核苷酸变异序列划分为良性、可能良性、基于预测熵计算每个单核苷酸变异序列的类别划分的不确定性将得到的相对重要性作为权重，分配到对应的序列及核苷酸列于带有自注意力机制的变分自回归模型器包括参数解码器使用自回归模型将输入的隐变量重构为近似序列，并输出DNA序列的近似概3将线性层学到的序列分布式特征表示通过跨通道信息整合和一维卷积映射到查询矩将注意力概率分布作为值矩阵的权重系数与原始特征进行加权求和将隐变量与输入序列进行拼接，对拼接后的增强经过解码器中的掩码多注意力机制、自注意力机制和前馈神进化指数模块，被配置为：根据得到的概率分布计算每个单核苷酸根据全局与局部高斯计算该特定DNA的单核苷酸变异序得到的致病性分数将单核苷酸变异序列划分为良性、可能良性、基于预测熵计算每个单核苷酸变异序列的类别划分的不确定性8.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程上述权利要求1_6任一项所述的基于生物信息的单核苷酸变异致病性分9.一种计算机设备，包括存储器、处理器及算机程序，所述处理器执行所述程序时实现如权利要求1_6任一项所述的基于生物信息的45[0002]本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技[0003]随着基因测序技术的发展，产生了大量的基因序列数据，例如多重序列比对(MultipleSequenceAlignment；MSA)，其中单核苷酸变异(SingleNucleotide变异可能存在不一致的临床表现和致病性评估，这种异质性可能导致标签出现噪声和偏[0010]获取每个DNA的多重序列比对，经预处理获得每个核苷酸的位置及每条核苷酸序6[0011]根据得到的输入矩阵对DNA序列采样，基于带有自注意力机制的变分自回归模型[0013]将得到的进化指数拟合成为多个簇，分别对应单核苷酸[0014]获取每个DNA的多重序列比对，经预处理获得每个核苷酸位置及每条核苷酸序列[0016]基于通道注意力机制并行处理，获取每个核苷酸位置及每条核苷酸序列的重要[0017]基于通道注意力机制并行处理，获取每个核苷酸位置及每条核苷酸序列的重要[0025]将线性层学到的序列分布式特征表示通过跨通道信息整合和一维卷积映射到查7[0035]将得到的进化指数拟合成为多个簇，分别对应单核苷酸的位置及每条核苷酸序列的重要性，将得到的重要性作为权重分配到对应的核苷酸序列如上述所述的基于生物信息的单核苷酸变异致病习出该DNA每个单核苷酸变异的进化指数，经聚类后根据每个单核苷酸变异的致病性概率8[0059]图2是本发明一个或多个实施例提供的使用融合稀疏Softmax的通道注意力机制[0060]图3是本发明一个或多个实施例提供的使用添加了注意力机制的VAR学习DNA序列用通道注意力机制对数据进行预处理，之后使用改进的变分自回归(VariationalAuto使用高斯混合模型对进化指数进行聚类，最终得到每个单核苷酸变异致病性的细化分类。9[0069]MVMA，基于变分多注意力自回归模型的致病性分类方法(Methodbasedon[0079](B)依赖于细胞和动物模型：许多生物实验方法需要使用细胞或动物模型来研究[0081](D)有限的覆盖范围：传统的生物实验方法通常是针对特定的SNV进行设计和实[0085](a)DEOGEN2使用支持向量机(SupportVectorMachine,SVM)模型结合处理蛋白[0086](b)REVEL使用具有1000个二分类树的随机森林集成多个使用不同训练数据和特被自然选择的新生变异与已发生在人类和黑猩猩种群中的固定下来的变异进行了二分类性，良性和可能良性都归类为良性。根据美国医学遗传学与基因组学学会(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG)的评级规则及变异位点诊断证据使[0108](3)使用通道注意力机制SENet并行获取每个核苷酸位置及每条核苷酸序列的重上。[0123](1)根据重新分配的权重对序列进行采样，采样得到的批量数据会经过一维LSTM[0124](2)如图3所示，使用添加了自注意力机制的变分自回归模型器学习DNA序列的概Qφ[0126](a)将线性层学到的序列分布式特征表示通过跨通道信息整合和一维卷积映射到[0133](d)将A作为V的权重系数与原始特征进行加权求和得到注意力模块的输出[0134](e)通过线性层获取均值μ和标准差σ,采用重参数化技巧采样得到隐变量z=μ+[0143]对步骤2中学习的近似后验分布Qφ(S|z)进行采样，计算每个SNV序列si的进化指数E,其中进化指数为si与野生型序列wi的对数似然差异。实际上精确的对数似然计算是[0153]将具有最高不确定性的25％的SNV类别设置为不确定，这将有助于提高分类的准[0162]Approximatingthenegativelog_likelihoodratioofmutant[0164]ComputingEVEpathogenicityscoresandfilteringoutmostuncertain[0167]如图4所示，EVE(evolutionarymodelofvarianteffect，变异效应的进化模可以更好的捕捉DNA序列的重要模式和分布，相比于高通量生物实验技术更容易迁移到大[0181]结合多种模型和方法提高模型的表达能力：结合了通道注意力机制SENet，一维LSTM层和改进的VAR，利用这些模型和方法的优势：SENet可以提供通道级的重要性权重，用不同模型和方法的策略可以在一定程度上提高[0182]数据量增大、类别划分细化：相比于EVE使用了包括同义突变序列在内的更多的位置及每条核苷酸序列的重要性，将得到的重要性作为权重分配到