ISOTS 44252023 基因组信息学.描述临床大规模平行DNA测序的微卫星不稳定性（MSI）信息的数据元素及其元数据标准立项发展报告

基因组信息学描述临床大规模平行DNA测序的微卫星不稳定性（MSI）信息的数据元素及其元数据标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Genomicsinformatics—Dataelementsandtheirmetadatafordescribingthemicrosatelliteinstability(MSI)informationofclinicalmassiveparallelDNAsequencing摘要本报告围绕国际标准《基因组信息学描述临床大规模平行DNA测序的微卫星不稳定性（MSI）信息的数据元素及其元数据》（ISO/TS4425:2023）展开。微卫星不稳定性是基因组中特定短串联重复序列因错配修复功能缺陷而出现长度改变的分子表型，是林奇综合征筛查、结直肠癌、子宫内膜癌等多种实体瘤预后评估及免疫检查点抑制剂疗效预测的关键生物标志物。随着大规模平行DNA测序（二代测序）技术在临床的广泛应用，不同实验室、检测平台及生物信息学分析流程对MSI状态的判定标准、数据格式及存储方式存在显著差异，导致结果互认困难，阻碍了临床决策的标准化与数据共享。本标准旨在为描述临床NGS产生的MSI信息定义一套核心的数据元素及其元数据规范。报告详细阐述了标准的立项背景、核心内容、技术架构、国内外标准化现状及主要起草单位的专业技术能力。结论指出，该标准的发布填补了国际基因组信息学领域在MSI数据标准化描述上的空白，对于提升肿瘤精准医疗的数据质量、促进全球范围内的数据互操作性、支持多中心研究与真实世界证据生成具有重要意义。展望未来，该标准有望推动MSI检测报告的自动化生成与智能化解读，并与其他基因组学数据标准（如HL7FHIR、GA4GH标准体系）深度融合，构建更为完整的临床基因组数据生态系统。关键词微卫星不稳定性；基因组信息学；数据元素；元数据；大规模平行测序；二代测序；标准化；精准医疗Keywords:MicrosatelliteInstability;GenomicsInformatics;DataElements;Metadata;MassiveParallelSequencing;Next-GenerationSequencing;Standardization;PrecisionMedicine正文1.研究背景与临床需求微卫星（Microsatellite），又称短串联重复序列（ShortTandemRepeat,STR），是广泛分布于人类基因组中、由1-6个核苷酸为单位串联重复形成的DNA序列。在正常细胞中，DNA错配修复（MismatchRepair,MMR）系统负责纠正DNA复制过程中产生的错误，维持微卫星序列长度的稳定性。当MMR基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）发生胚系或体系突变，或启动子区甲基化导致功能失活时，微卫星序列在复制过程中发生插入或缺失的频率显著增加，产生大量长度各异的等位基因，此现象即称为微卫星不稳定性（MicrosatelliteInstability,MSI）。MSI的临床价值已得到广泛且深入的验证。其核心应用领域包括：（1）林奇综合征筛查：林奇综合征是最常见的遗传性结直肠癌和子宫内膜癌综合征，其分子学特征即为MSI。通过肿瘤组织的MSI检测可高效筛选需要接受MMR基因胚系检测的患者，实现遗传性肿瘤的早期干预与管理。（2）肿瘤预后分层：在II期结直肠癌中，MSI-H（高度不稳定）往往提示较好的预后，且对氟尿嘧啶单药辅助化疗不敏感，是影响临床治疗决策的重要病理指标。（3）免疫治疗疗效预测：MSI-H肿瘤由于突变负荷高、新生抗原丰富，成为免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）最敏感的适应症之一。2017年，美国FDA批准帕博利珠单抗用于所有实体瘤的MSI-H/dMMR（错配修复功能缺陷）适应症，标志着MSI成为首个泛实体瘤免疫治疗生物标志物。在此背景下，对MSI状态进行准确、一致和标准化的检测与解读成为精准医疗的关键一环。然而，传统检测方法（如免疫组化检测MMR蛋白表达、PCR毛细管电泳检测特定位点）正逐渐被大规模平行DNA测序（也称二代测序，NGS）所取代。NGS能够同时检测数百个基因乃至全外显子/全基因组区域的突变、拷贝数变异、基因融合、肿瘤突变负荷（TMB）以及MSI状态，实现“一管血/一管组织，多项检测”。然而，基于NGS进行MSI分析面临着巨大的标准化挑战。2.标准制定的紧迫性与必要性尽管NGS在MSI检测中展现出高通量、高灵敏度的优势，但其分析流程复杂，国内外尚无统一的数据描述标准，引发了若干关键问题：*判读判据不统一：不同生物信息学算法对MSI的判定标准各异。有的基于特定微卫星位点集（如BAT-25,BAT-26,NR-21,NR-24,MONO-27等），有的则全基因组扫描数千个位点。如何定义“不稳定”（如改变多少个碱基？改变频率多高？），不同软件的阈值差异巨大。*数据格式不兼容：MSI分析结果通常以分数或百分比（如MSIscore,%MSI）或类别（MSS,MSI-L,MSI-H）在实验室内部文档或PDF报告中呈现。这些结果缺乏结构化的数据元素和元数据描述，无法被电子健康记录（EHR）系统、科研数据库或临床决策支持系统（CDSS）直接解析和利用。*结果互认困难：由于缺乏统一的元数据标准，不同实验室之间的MSI检测结果难以进行直接比较、验证和互认。例如，A实验室报告的“MSI-H”是基于包含100个位点分析的panel，而B实验室报告的“MSI-H”是基于包含1000个位点分析的panel，两者在生物学意义和临床权重上可能存在差异，但又无法通过简单的格式转换予以澄清。*阻碍大规模数据挖掘：在全球范围内的真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）研究中，数据的标准化是前提。当前MSI数据描述的不一致性严重阻碍了利用多中心、多平台数据开展MSI与疗效、耐药性等关联研究。为此，国际标准化组织（ISO）下属的基因组信息学技术委员会（ISO/TC215Healthinformatics）敏锐地抓住了这一行业痛点，启动并发布了ISO/TS4425:2023，为基于NGS的MSI检测结果描述提供一套通用的、机器可读的数据元素及其元数据规范。3.标准核心内容与技术架构ISO/TS4425:2023是一项技术规范（TechnicalSpecification），它为如何规范地描述由临床NGS测序产生的MSI信息设计了数据结构。其核心内容并非规定如何计算MSI，而是规定计算结果应该如何被记录和交换。该标准主要规定了以下几类数据元素：3.1样本与检测基本信息*样本标识符：唯一标识被检测样本的ID。*检测平台与试剂：描述使用的测序平台（如Illumina、MGI）、测序Panel的具体名称、版本号或靶向区域设计文件。*测序覆盖度：描述目标区域的测序深度、均匀性等质量指标。*分析流程标识符：标识用于MSI判定和分析的具体生物信息学软件、算法名称及版本号。这是实现结果可追溯性的关键。3.2MSI状态判定结果*MSI状态类别：标准定义了三种明确的类别：微卫星稳定（MSS）、微卫星低度不稳定（MSI-L）、微卫星高度不稳定（MSI-H）。这是一个必填字段，用于直接输出临床判读结果。*MSI评分：提供连续数值，如“1.5%”或“10.0”。这是基于NGS分析生成的量化指标，反映了不稳定位点占所有分析位点的百分比或综合得分。该分数与分类结果相结合，提供了更丰富的定量信息。*总分析位点数：报告中实际被成功分析的微卫星位点总数。这个元数据至关重要，因为它直接决定了MSI-H或MSI-L判读的可靠性。例如，分析500个位点与分析50个位点，即使MSI评分相同，其置信度也截然不同。*不稳定位点列表：提供详细列表，包括每个被判定为不稳定的微卫星位点的基因组坐标（基于GRCh37/hg19或GRCh38/hg38）、重复基序、参考长度、实测长度、等位基因频率等信息。这是实现深度解析和质控的基础。3.3质量控制与置信度*置信度指标：针对MSI分类结果，可能包括一个置信度分数或置信区间，指示判读的可靠程度。*分析失败标记：指定当由于样本质量、测序深度不足等原因导致无法做出有效MSI判读时的标记。*警告/注释：对于可能导致MSI假阳性或假阴性的因素（如肿瘤纯度低、特定位点附近的体细胞突变）进行记录。3.4元数据扩展机制标准设计了灵活的扩展机制，允许用户或地区根据实际需求增加自定义的数据元素，同时明确标记其不属于核心字段。这种设计平衡了标准化与灵活性，便于标准的推广和实践。4.国际与国内标准化现状*国际层面：ISO/TS4425:2023是国际范围内首个专门针对临床NGSMSI数据描述的标准化文件。在此之前，全球基因组学与健康联盟（GA4GH）推出的标准体系（如VRS,变体表示标准；VA,变体注释标准）为基因组变体提供了通用描述，但并非专门针对微卫星不稳定性这一特殊离散类型的数据。美国FDA和CLIA/CAP等监管或认证机构虽然对MSI检测提出了性能验证和质控要求，但尚未从数据交换层面制定统一规范。ISO标准在这方面弥补了空白。*国内层面：中国目前已发布或正在制定的相关标准主要集中在肿瘤NGS检测的技术规范、质量控制以及数据共享的通用要求上。*GB/T29859-2013生物信息学术语定义了基础术语。*国家卫生健康委员会发布了《二代测序在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》（相关文件），为技术路径提供了指导。*中国医疗器械行业协会等机构发布了NGS试剂盒的性能评估指南。5.主要参与单位介绍——国际标准化组织（ISO/TC215健康信息学）ISO/TS4425:2023由国际标准化组织（ISO）发布，其归口技术委员会为ISO/TC215“Healthinformatics”（健康信息学）。ISO/TC215的定位与使命ISO/TC215是国际标准化领域最具权威的健康信息学技术委员会。其工作范围涵盖健康信息学领域的标准化，包括数据结构、数据交换、语义互操作性、安全、隐私以及健康信息模型等。委员会的宗旨是通过制定国际标准，促进全球范围内健康信息系统的互操作性，提高医疗质量、患者安全以及公共卫生决策的效率。技术领域与影响力ISO/TC215下设多个工作组（WorkingGroup,WG），覆盖不同专业方向，例如：*WG2:Systemsandarchitectures（系统与架构）*WG3:Semanticcontent（语义内容，涉及术语、本体、数据元等。MSI标准的大部分工作与此组密切相关）*WG4:Security,safetyandprivacy（安全、保障与隐私）*WG6:Pharmacyandmedications（药学与药物）*WG7:Devices（设备）ISO/TC215发布了众多具有全球影响力的关键标准，如HL7（健康等级七）的系列标准、SNOMEDCT（系统化临床医学术语集）的维护指南、以及各类医疗设备与健康信息系统数据交换的标准。其中，ISO13606系列是关于电子健康记录（EHR）通信的代表作；ISO27799是关于健康信息学中的信息安全管理标准。在基因组标准领域的角色ISO/TC215对基因组信息学的重视程度日益提升。ISO/TS4425:2023的制定显示了该委员会在精准医疗前沿领域的敏锐度。委员会汇集了来自全球范围内的顶级医疗信息学专家、基因组学科学家、监管机构代表、医院信息科负责人和行业巨头（如大型检测公司、生物信息学软件开发商）的代表。中国作为ISO/TC215的重要成员国，深度参与了该标准的起草与讨论。中国国家标准化管理委员会（SAC）等成员通过国内对口单位（如中国医院协会信息管理专业委员会、中国电子技术标准化研究院等）积极参与工作，反馈中国实践情况和行业诉求，确保了标准能够兼顾发达医疗体系与发展中国家的实际应用场景。通过制定该标准，ISO/TC215不仅规范了MSI数据的描述，更向业界传递了清晰信号：未来所有关键临床基因组学信息的输出，都需要从自由文本转型为机器可读的结构化数据元素，这是实现精准医疗和医疗大数据智能化分析的基础设施。6.结论与展望ISO/TS4425:2023《基因组信息学描述临床大规模平行DNA测序的微卫星不稳定性（MSI）信息的数据元素及其元数据》的发布，是临床基因组学数据标准化进程中的一个重要里程碑。它直面了NGS技术在应用中最现实的数据互操作难题，为解决MSI检测结果“有但不可用、可用不可比”的困境提供了明确的技术路径。结论归纳：1.填补空白：本标准是国际上首个专门针对NGS-MSI数据的通用数据描述标准，填补了该细分领域的标准化空白。2.提升互操作性：通过定义核心的数据元素（如MSI状态类别、评分、位点数、置信度）及其元数据，本标准极大地促进了不同实验室、不同平台、不同软件生成的结果之间的可比较性和可交换性。3.赋能临床决策：结构化、标准化的数据输出，使得MSI结果可以直接被整合进电子病历、临床决策支持系统和科研数据库，提升了临床信息的流转效率和质量，从而支持更精准的个体化治疗决策。4.促进真实世界研究：