阿尔茨海默病与帕金森病PET示踪剂临床转化研究进展总结2026

阿尔茨海默病与帕金森病PET示踪剂临床转化研究进展总结2026神经退行性疾病(neurodegenerativediseases，NDDs)是一类以神经元进行性损伤及突触功能障碍为主要特征的慢性疾病。随着人口老龄化加剧，其疾病负担持续上升[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,

AD)与帕金森病(Parkinson'sdisease,

PD)为两种代表性NDDs，二者普遍起病隐匿、早期临床表现缺乏特异性，且个体间疾病异质性突出。AD病理改变涉及β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)形成，同时伴随乙酰胆碱能系统损伤、神经炎症、氧化应激以及金属代谢稳态失衡等多重病理过程。近年来，针对Aβ的单克隆抗体药物，如阿杜卡单抗[2]、仑卡奈单抗[3]以及多奈单抗[4]等，在临床试验及临床转化中取得重要进展，已获美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准上市；其中，仑卡奈单抗[5]和多奈单抗[6]已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。上述Aβ靶向治疗药物的获批及应用，使AD诊疗由症状导向转为病理靶点驱动，强调了早期诊断和适宜治疗人群筛选的重要性。PD病理特征则主要包括α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)聚集、线粒体功能障碍、多巴胺能神经元凋亡和神经炎症等[7]。目前，与AD更强调治疗干预窗口前移不同，PD急需解决的是早期诊断和鉴别诊断困难的问题。PD早期临床症状常与多系统萎缩(multiplesystematrophy，MSA)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy，PSP)以及原发性震颤(essentialtremor，ET)等疾病存在重叠，传统临床诊断方式在早期识别及与非典型帕金森综合征的鉴别方面存在明显局限[8]。随着PD治疗策略从传统多巴胺能向以α-syn为靶点的疾病修饰疗法转变，进一步凸显了早期精准诊断和鉴别诊断的重要性[9]。正电子发射断层成像(positronemissiontomography，PET)可利用特异性放射性分子探针，无创、在体并高灵敏度地可视化特定病理生理过程，实时定量评估病理蛋白沉积，神经递质系统功能、神经炎症及脑代谢改变等。相较于主要反映脑萎缩等相对晚期结构改变的传统影像手段，PET能够在细胞和分子水平揭示疾病相关功能异常与病理负荷变化，是实现NDDs“分子活检”的重要技术手段。在AD领域，Aβ、tau及神经炎症等PET显像有助于其病理确认、疾病分期和疾病修饰治疗的疗效监测[1]；在PD领域，靶向多巴胺能系统、α-syn及神经炎症等的PET示踪剂则有望提高其早期诊断和和非典型帕金森综合征的鉴别诊断能力，并为疾病进展评估和新型治疗策略开发提供客观依据[7]。本文系统梳理近年来AD与PD领域PET示踪剂的研究进展，总结相关PET示踪剂的临床转化现状、应用价值及现存挑战，以期为NDDs的精准分期、鉴别诊断、疗效评价及新型PET示踪剂开发提供参考。一、靶向AD和PD相关靶点的PET示踪剂围绕AD与PD的核心病理改变及相关功能异常，PET分子影像已形成覆盖糖代谢改变、病理蛋白沉积、多巴胺能系统、突触完整性和神经炎症等多种疾病相关病理标记物的示踪剂体系，包括靶向Aβ、tau蛋白、α-syn、多巴胺能系统、突触囊泡蛋白2A(synapticvesicleglycoprotein2A，SV2A)以及转运蛋白(translocatorprotein，TSPO)等代表性PET示踪剂。与AD和PD相关的主要PET靶点及代表性示踪剂见图1，代表性示踪剂的基本信息和临床转化应用见表1。1.

糖代谢类PET示踪剂：氟[18F]脱氧葡萄糖([18F]fluorodeoxyglucose，[18F]FDG)作为临床最常用的PET示踪剂，被誉为“世纪分子”，可通过定量细胞内葡萄糖代谢水平来反映组织器官的功能状态，目前已广泛应用于肿瘤、神经系统疾病的诊断与评估[10-11]。其中，[18F]FDGPET能反映NDDs特征性代谢模式，AD患者的典型表现为双侧颞、顶、额叶葡萄糖代谢下降，该检查诊断AD的灵敏度与特异度可达76%和82%[10]。2.Aβ靶向PET示踪剂：AD核心病理特征为脑内Aβ于疾病早期即发生异常沉积；当Aβ沉积负荷随病程进展累积至饱和水平后，其沉积量不再随临床症状恶化而进一步升高[12]。其常见的亚型为Aβ40或Aβ42。与健康个体相比，AD患者体内Aβ产生和清除的平衡被打破，使得大量的Aβ在脑内聚集，形成富含β-折叠结构的聚集体，从而产生神经毒性[13]。11C-匹兹堡化合物B([11C]PiB)是由Klunk等[14]合成并报道的首个应用于人体的Aβ-PET显像剂。它对各种形态的Aβ斑块具有高亲和力和特异性[15]。有研究表明，[11C]PiB皮层保留指数与尸检所测的Aβ负荷密切相关(r=0.78)，且在脑内的非特异性滞留较低，表现出良好的灵敏度和准确性[16]。因此，凭借诊断准确性，[11C]PiB目前已成为临床检测Aβ的“金标准”。然而，11C核素约20min的短半衰期使其仅能作为医院制剂使用，无法商业化推广。相比之下，具有合适半衰期的18F(t1/2=109.8min)更适于商业化生产与临床推广。与此同时，18F还具有较低的衰变能、成熟的制备工艺、良好的生物兼容性及丰富的标记方法，使其成为当前应用最广泛的正电子核素[17]。基于[11C]PiB结构优化获得的18F标记探针氟[18F]美他酚([18F]Flutemetamol)，通过在苯环N-甲氨基邻位引入18F制备，其对Aβ的结合亲和力较高，抑制常数(Ki)值为0.74nmol/L，略优于[11C]PiB(Ki=1nmol/L)，但由于脂溶性较高，仍存在脑内非特异性摄取量偏高的问题。氟[18F]贝他苯([18F]Florbetaben)为二苯乙烯类衍生物，对确诊AD患者的脑匀浆中Aβ具有较高的亲和力(Ki=6.7nmol/L)，能够较好区分AD患者与健康对照者，但其在脑白质中的非特异性摄取高[18]。为降低探针脂溶性，研究者进一步发展出苯乙烯基吡啶类衍生物氟[18F]妥西吡([18F]Florbetapir)，但该探针同样存在脑白质中的非特异性摄取量较高的问题。目前，[18F]Florbetaben(FDA：2014年3月[18]，NMPA：2023年9月[19])、[18F]Florbetapir(FDA：2012年4月[20]，NMPA：2025年6月[21])和[18F]Flutemetamol(FDA：2013年10月[22])已获FDA或NMPA批准。在最新发表的1万余例大样本队列中，对这3种Aβ-PET显像剂的临床视觉阅片结果与定量结果一致率进行比较，结果显示[18F]Flutemetamol与[18F]Florbetaben的一致率分别为89.0%和87.9%，高于[18F]Florbetapir的85.4%[23]。这一结果提示，尽管上述3种显像剂已实现临床转化并广泛应用，但在低负荷或边界性Aβ沉积的识别中仍可能存在视觉判读与定量结果不一致的问题，反映出其检测敏感度仍有提升空间。为进一步降低脂溶性，提高Aβ检测灵敏度，Li等[24]在二苯乙烯结构上通过引入2个N原子，形成二芳基双腙衍生物，设计合成了新一代Aβ-PET显像剂氟[18F]贝他嗪([18F]Florbetazine)；该示踪剂对Aβ纤维具有高结合亲和力(Ki=10.1nmol/L)，在AD患者脑切片中具有较高结合能力。Wu等[25]进一步证实[18F]Florbetazine在各脑区对Aβ的摄取模式与金标准[11C]PiB高度一致，且[18F]Florbetazine可在15min内实现AD患者与健康对照者100%的鉴别，具有灰/白对比高于1.3的显像优势。目前，[18F]Florbetazine在我国处于III期临床试验阶段，有望成为国内首个具有自主知识产权的Aβ-PET示踪剂。同样为了降低白质摄取的新型示踪剂还有[18F]Flutafuranol，亦称[18F]AZD4694或[18F]NAV4694，其作为一种苯并呋喃骨架的Aβ-PET示踪剂，具有与金标准[11C]PiB相似的化学结构，但对Aβ纤维亲和力更高[解离常数(Kd)≈2.3nmol/L]，且脑白质中的非特异性结合低，灰/白信号比优于传统探针，头对头临床试验显示其脑内分布与[11C]PiB高度一致，可100%区分AD患者与健康对照者，目前[18F]Flutafuranol在美国及欧洲开展III期临床研究，有望成为新一代Aβ-PET示踪剂[26]。3.tau蛋白靶向PET示踪剂：AD的另一核心病理特征是过度磷酸化的tau蛋白在神经元内聚集成NFTs[27]；其负荷随疾病进展而递增并饱和，且与临床症状呈现良好的相关性，因此，活体监测脑内tau蛋白水平可作为评估AD严重程度和进展速度的关键指标[28]。tau蛋白缠结病理特征为含亲水性侧链环绕的楔形口袋，对带电荷或氢键供体/受体基团结合倾向。2020年5月，氟[18F]妥西吡([18F]Flortaucipir，亦称[18F]-AV-1451)成为首个获FDA批准的tau-PET示踪剂[29]。Flortaucipir属咔唑类衍生物，与tau双螺旋丝(PHF)结合，并且与PHF的Kd值为0.57nmol/L，可用于评估认知功能受损成人患者脑内NFTs的密度和分布。然而其在脑内存在明显的脱靶结合问题，可能干扰图像阅读，限制了其在非ADtau蛋白病诊断中的应用价值。在对额颞叶痴呆患者的研究中，首次联合应用[18F]FDG、[11C]PiB和[18F]AV1451进行PET显像，分别评估糖代谢、Aβ和tau蛋白沉积，全面揭示了不同脑区的代谢状态和病理改变，为额颞叶痴呆与AD的鉴别诊断提供了影像学依据[30]。然而，该研究中18F-AV1451探针同样表现出明显的非特异性结合，且存在对不同tau蛋白亚型亲和力不足等局限性，影响临床适用性[30]。为克服上述问题，研究人员通过化学结构优化，在提升对病理性tau蛋白选择性的同时降低与非靶蛋白的结合能力，设计合成新一代示踪剂，包括[18F]MK-6240、[18F]GTP1、[18F]izaFlortaucipir([18F]PI-2620)以及[18F]RO948。其中，[18F]MK-6240为氮杂吲哚衍生物，作为新一代tau-PET示踪剂的杰出代表，与NFTs中PHF具有高亲和力(Kd≈0.2nmol/L)[31]。尸检放射自显影显示，其与tau蛋白缠结结合模式与Flortaucipir高度一致，表现出对tau沉积较高的特异性和选择性[32-33]。在一项纳入不同认知状态的受试者的前瞻性研究中，同时联合[18F]Flutemetamol、[18F]FlortaucipirPET显像和磁共振成像，对受试者Aβ、tau蛋白和脑部结构改变进行多模态评估后发现，tau蛋白沉积是认知功能下降的最敏感指标，优于Aβ和脑结构改变，而Aβ累积则特异性地与记忆延迟相关[34]。上述结果表明，多靶点、多模态影像可从不同层面揭示疾病状态，对AD的早期诊断和分期发挥关键作用。此外，氟[18F]唑洛妥([18F]Florzolotau)在中国已完成用于AD诊断的III期临床试验；其在4Rtau蛋白疾病诊断方面也有一定优势，可推动非AD型tau蛋白疾病结合通路的早期诊断与精准分型[35]。[18F]PI-2620探针通过调整分子骨架的刚性和平面性，凭借其独特的硫代喹啉并吡咯核心结构，在保留对AD相关3R/4Rtau蛋白高亲和力的同时，显著降低对单胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)的亲和力，有效避免了脱靶结合；同时[18F]PI-2620在非ADtau蛋白病中也展现出巨大潜力，能在PSP患者脑中特异性显影，并有效区分PSP与PD[36]。[18F]PI-2620与[18F]DOPA联用，可有效实现PD中各亚型的分型鉴别[36]。[18F]GTP1与[18F]RO948作为咔唑类衍生物，可通过降低酸解离常数、增加极性表面区(polarsurfacearea，PSA)及刚性桥环设计，进一步缩短PET扫描时间至30min，并减少基底节中的非特异性滞留，为tau蛋白病的早期筛查、纵向随访和疗效评估提供了更高灵敏度、更优信噪比和更低辐射暴露的影像学工具[37]。4.

多巴胺能系统PET示踪剂：在PD的病理进程中，位于黑质－纹状体通路突触前膜的多巴胺转运体(dopaminetransporter，DAT)是其最早、最显著的分子损伤位点。[99mTc]TRODAT-1是首个用于DAT显像的99mTc标记显像剂，制备简单、易得，可以获得较好的图像分辨率，但血脑屏障通过率低、特异性低等缺点限制了其广泛应用[38]。为提升显像性能，目前多种高选择性DAT-PET显像剂已成功开发。在评估多巴胺能系统的放射性示踪剂中，托烷衍生物构成了一类重要的核医学显像剂。以碘[123I]氟潘([123I]FP-CIT，DaTSCAN)为代表的单光子发射计算机断层成像示踪剂已获FDA批准，用于评估黑质纹状体通路的完整性，可在出现运动症状前3~5年检测到DAT密度降低，用于鉴别PD与特发性震颤、帕金森综合征[39]。以[123I]FP-CIT为先导化合物经18F标记获得的[18F]FP-CIT以及由[11C]PE2I衍生而来的[18F]FE-PE2I均可用于PD的早期诊断[40-41]。[18F]FP-CIT已被证明是评估PD患者DAT密度的有效工具，但缺点是在反映PD患者运动及认知症状严重程度方面存在一定局限[42]。相比之下，[18F]FE-PE2I对DAT具有更高的选择性和亲和力，且对5-羟色胺转运体的亲和力低，因此在PET成像中展现出更优的靶与非靶比和更好的图像对比度。Delva等[43]利用[18F]FE-PE2I-PET成像，对壳核尾部至嘴部的DAT密度进行精准量化，实现了对PD进展的客观评估。Kerstens等[44]在一项验证性研究中发现，PD患者中DAT密度与国际帕金森与运动障碍学会统一帕金森病评定量表(MDSUPDRS)-III评分呈显著负相关(r=－0.47，P<0.05)。这一特性使得[18F]FE-PE2I可作为临床试验的替代终点，用于评估疾病修饰疗法与神经保护治疗策略对多巴胺能系统的影响。多巴胺合成与代谢示踪剂可直接靶向多巴胺能神经元的胞内生化过程，为评估其功能活性提供分子水平证据。以[18F]FDOPA为代表的PET示踪剂可反映纹状体多巴胺能神经末梢对左旋多巴类似物的摄取、脱羧及储存能力，已在欧洲和美国上市[45]，用于帕金森综合征相关的多巴胺能神经元功能评估。与主要反映DAT完整性的[123I]ioflupane不同，[18F]FDOPA可从多巴胺合成与储存功能层面揭示黑质-纹状体通路的受损状态。因此，[18F]FDOPAPET与[123I]ioflupane显像可从不同环节互补评估多巴胺能系统功能，为PD及相关帕金森综合征的病情评估和鉴别诊断提供影像学依据。目前，[18F]FDOPA在中国已进入III期临床试验阶段，未来若获批上市，可进一步丰富PD及相关帕金森综合征的分子影像评价体系[46]。多巴胺D2/D3受体主要分布于纹状体等脑区的突触后膜，是调控运动、情感和精神活动的关键靶点。以[11C]RAC为代表的苯甲酰胺类D2/D3受体PET显像剂，凭借高受体选择性(Ki=1.2nmol/L)及适中的动力学特性，已成为科研和临床中评估纹状体受体功能的“金标准”[47]。而[11C]FLB457则因其极高的亲和力，能够实现对纹状体外低密度受体的有效显像。尽管二者结合可为全脑多巴胺能系统的多层次评估提供有力工具，但是11C核素较短的半衰期限制其广泛应用[48]。在此背景下，[18F]Fallypride作为新一代高亲和力苯甲酰胺类D2/D3受体探针展现出独特优势：它不仅能够清晰显示纹状体等高密度区域的受体分布，还可有效探测大脑皮质等低密度区域，从而实现对全脑D2/D3受体的全面可视化。Huhtala等[49]进一步优化了[18F]Fallypride的合成方法，实现高产率、高摩尔活度制备，并使用该方法检测到亨廷顿病患者脑内D2/D3受体密度显著下降，确定了[18F]Fallypride作为定量评估工具的临床价值。此外，该探针有高对比度成像特性，能够对精神分裂症患者D2受体功能受损进行可视化评估，为临床病理机制研究与药物疗效评估提供新的窗口与研究路径[50]。囊泡单胺转运体(VMAT2)显像剂可直接定量评估脑中多巴胺能神经末梢的完整性，是诊断PD等突触核蛋白病最可靠的生物标志物，其密度直接反映了存活的多巴胺能神经元数量。在二氢丁苯那嗪衍生物这类显像剂中，[11C]DTBZ最为经典，其18F标记的类似物[18F]FP-DTBZ具有更适宜的半衰期，目前已被广泛应用于临床研究[51]。多巴胺D2/D3受体的[18F]Fallypride与靶向VMAT2的[18F]FP-DTBZ联用，为突触前多巴胺能终端功能评估提供了多维度、特异性的手段，有助于更全面评估PD进展。另外，Zhao等[52]采用固相合成法实现了D6-[18F]FP-DTBZ的自动化合成，首次在人体中评估了其安全性、生物分布与辐射剂量学特征。该研究在健康受试者中将D6-[18F]FP-DTBZ与[18F]FP-(+)-DTBZ进行头对头比较，结果显示氘代后的DTBZ核素探针(D6-[18F]FP-DTBZ)在VMAT2高密度区域(尾状核、壳核和伏隔核)中摄取量明显高于未氘代的DTBZ核素探针([18F]FP-(+)-DTBZ)，总体摄取量的标准摄取值比值高出约15%[52]；同时，在PD患者中行D6-[18F]FP-DTBZ显像发现，随着PD患者纹状体中VMAT2减少，摄取量显著降低，尤其是在壳核部位，体现出其诊断PD的潜力[52]。5.α-syn靶向示踪剂：α-syn在PD患者脑内的异常聚集，始于其前体原纤维暴露的含特异性负电荷簇的C端疏水腔(尺寸8~12Å)，该结构促进了α-syn病理性聚集的起始与扩展，最终在神经元胞体与突起中分别形成路易小体(Lewybody，LB)或路易突起(LN)[53]。值得注意的是，α-syn的病理性聚集同样见于路易体痴呆(DLB)和MSA等疾病中[54]。α-syn聚集时会形成与Aβ和tau蛋白类似的β-折叠结构，部分tau蛋白显像剂(如[18F]BF227、[11C]PBB3和[18F]Florzolotau)曾被尝试用于α-syn显像，但因其选择性不足而应用受限。近年来，随着分子结构的持续优化，一批更具前景的α-syn特异性显像剂不断涌现。研究表明，吡唑并吡咯烷酮衍生物[18F]ACI-12589通过非平面螺旋构象、叔胺基团在生理pH下质子化以及易于形成氢键等优势，对α-syn聚集体表现出高选择性。放射自显影结果显示：[18F]ACI-12589在PD患者中的信号强度与健康受试者相比高出2~3倍，在MSA患者中的信号强度高出30倍，可明显区分MSA患者与健康受试者，为帕金森综合征疾病分类提供了强有力的潜在工具[55]。此外，Goto等[56]设计合成苯并咪唑吡啶酮衍生物[18F]SPAL-T-06和[18F]C05-05，系统评估了其在健康人体内全身生物分布、安全性和辐射剂量学，结果显示这两种探针在脑内均呈现较低的背景摄取；其中，[18F]SPAL-T-06可在MSA患者中实现对α-syn沉积部位的高对比度成像，而[18F]C05-05也被证实能有效检测PD和DLB患者脑内的α-syn沉积。6.

突触密度靶向PET示踪剂：突触丢失是AD和PD共同的关键病理生理特征，且突触损耗往往早于神经元凋亡及明显的脑萎缩，是导致认知障碍和运动功能减退的最直接原因。位于突触囊泡膜上的SV2A作为反映活体突触密度的核心生物标志物，已成为评估AD和PD病情进展的新靶点。研究者们开发了一系列新型靶向SV2A的PET放射性示踪剂，包括[11C]UCB-J[57]、[18F]UCB-J[58]、[18F]UCB-H、[18F]SDM8[59]和[18F]SynVesT-2[60]等。18F标记的[18F]UCB-J探针的药代动力学和成像特性与[11C]UCB-J相似，代谢率适中，脑摄取率高，特异性结合度强，图像质量进一步提高，有助于人体内SV2A表达和突触密度的成像与定量分析[58]。[18F]UCB-H是较早开发的SV2A示踪剂之一，在AD小鼠模型和非人灵长类动物研究中表现出较高的脑摄取，与SV2A脑内分布相匹配，但特异性低，限制了其在NDDs中的应用[61]。与[11C]UCB-J相比，[18F]SDM8在非人灵长类动物和人脑部表现出良好的成像特性，脑部摄取量高、适宜的动力学特征及特异性结合，显示出靶向SV2A的潜力，有望成为SV2A的优良放射性示踪剂[61]。[18F]SynVesT-2在非人灵长类及首次人体研究中均显示出快速动力学特性：注射后约10min脑内放射性达峰，特异性高、非特异性摄取量低，对MCI和AD患者认知功能评估具有重要意义，目前其临床转化正在推进中[61]。7.TSPO靶向PET示踪剂：TSPO主要在活化的小胶质细胞中显著上调，是中枢神经系统免疫反应的核心生物标志物。通过PET对TSPO进行定量检测，能够实时追踪神经炎症活动，为揭示NDDs中的神经炎症与其他病理改变间的关联机制提供关键信息。尽管[11C]PK11195作为首个TSPO靶向PET示踪剂具有开创意义，但由于脑内渗透率低、非特异性结合高及血浆蛋白结合率高等问题，其临床应用受限[62]。为克服第一代示踪剂的局限，多种新型配体已被开发并在AD和PD中开展评估。Yang等[63]首次在人体内评估了苯并二氮卓类衍生物[18F]GE180，并通过与Aβ显像剂[18F]Florbetapir进行对比，发现其脑内摄取虽与AD病理负荷相关，但因亲和力有限，其临床转化面临挑战。[18F]DPA-714是一种吡唑并嘧啶乙酰胺类TSPO示踪剂，具有较高的