代谢综合征与艰难梭菌感染确诊风险升高及严重不良结局相关总结2026

代谢综合征与艰难梭菌感染确诊风险升高及严重不良结局相关总结20262026年7月，美国辛辛那提大学医学院StellaO.Oyewole与亚利桑那大学RajatMadan发表于《OpenForumInfectiousDiseases》，题为MetabolicSyndromeIsAssociatedWithIncreasedRiskofClostridioidesdifficileInfectionDiagnosisandSevereOutcomes的研究，依托大型电子健康记录数据库，探究代谢综合征、肥胖、2型糖尿病与艰难梭菌感染发病及严重临床结局的关联，为临床评估艰难梭菌感染患者预后与个体化管理提供真实世界证据。背景：艰难梭菌感染（CDI）是美国抗生素相关性腹泻的主要病因。肠道菌群失调与慢性炎症是影响艰难梭菌感染易感性及严重程度的关键因素。代谢综合征（MetS）的诊断标准包含中心性肥胖、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低、高血压以及2型糖尿病（T2DM），该疾病在全球患病率日益升高，以慢性免疫调节紊乱及肠道菌群改变为特征。上述病理生理特征与诱发艰难梭菌感染及其并发症的机制存在重叠。方法：本研究纳入覆盖102家医疗机构的大型电子健康记录数据库，分析代谢相关疾病（代谢综合征、肥胖、2型糖尿病）与艰难梭菌感染确诊风险及严重临床结局之间的关联。将每一类代谢疾病确诊患者与匹配对照组进行对比。结果：上述3种代谢相关疾病均与艰难梭菌感染风险升高相关。其中代谢综合征患者的关联强度最高（比值比[OR]=1.94），其次为肥胖（比值比=1.14）与2型糖尿病（比值比=1.11）。代谢疾病对艰难梭菌感染严重程度的影响因疾病种类不同存在差异。代谢综合征及肥胖患者更易发生脓毒症、白细胞增多、中性粒细胞增多，且更需要重症监护室收治；但该类患者发生低白蛋白血症、艰难梭菌感染复发以及全因死亡的风险更低。与之相反，2型糖尿病患者发生全部艰难梭菌感染相关并发症的概率均更高。结论：代谢综合征、肥胖、2型糖尿病均会升高艰难梭菌感染的确诊概率。但三者对艰难梭菌感染严重程度的影响各不相同；2型糖尿病患者发生脓毒症、重症监护室收治、艰难梭菌感染复发以及死亡等不良结局的风险最高。关键词：艰难梭菌感染（CDI）；代谢综合征（MetS）；中性粒细胞；肥胖；2型糖尿病（T2DM）艰难梭菌感染属于医院获得性感染，被列为美国5大抗生素相关紧急公共卫生威胁之一[1]。美国每年约有50万人罹患艰难梭菌感染，近3万人因此死亡，社区获得性病例在疾病总负担中的占比也不断增加[13]。该致病菌为革兰阳性产芽孢细菌，经粪口途径传播[4]。艰难梭菌感染临床表现跨度极大，可表现为无症状定植、轻症自限性腹泻，也可进展为重症伪膜性结肠炎，甚至造成死亡[5,6]。个体暴露于艰难梭菌后是否发病以及病情严重程度，由病原体相关因素与宿主相关因素复杂交互决定[7]；高龄、抗生素暴露、住院是感染艰难梭菌的明确危险因素[8]，而感染发生后宿主免疫应答的强度与类型是决定疾病严重程度和临床结局的核心因素[9,10]。代谢综合征是一组相互关联疾病的集合，全球患病率持续上升[11,12]，会升高感染后不良结局的发生风险[1315]。国际糖尿病联盟对代谢综合征的定义为：存在中心性肥胖，同时合并以下至少2项：胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、空腹血糖升高[11]。身体质量指数（BMI）是目前最常用的肥胖分类指标，依据身高、体重计算；而中心性（腹型）肥胖指腹部及内脏脂肪过度堆积，通常采用腰围进行评估[16,17]。尽管身体质量指数仍被广泛使用，但近年研究发现，中心性肥胖或许是肥胖相关不良结局更优的评估指标[18,19]。因此，全身性肥胖（身体质量指数≥30 kg/m²）与中心性肥胖（男性腰围＞40英寸，女性腰围＞35英寸）均被视作代谢综合征的核心组分[17]。此外，肥胖会促进代谢综合征其他组分的发生，例如胰岛素抵抗、菌群失调、慢性炎症[2022]。2型糖尿病是代谢综合征的核心组成部分，与肥胖关系密切，约80%90%的2型糖尿病患者存在超重或肥胖[23]。同时2型糖尿病会造成免疫应答受损，可加重感染结局[24]。因此，本研究提出假设：代谢综合征、肥胖和/或2型糖尿病状态下的免疫应答异常与肠道菌群失调，会进一步影响艰难梭菌感染的易感性与严重程度。本研究旨在评估这3种代谢疾病与艰难梭菌感染患病风险及疾病严重程度之间的关联。已有部分研究探究代谢综合征单一组分（肥胖或2型糖尿病）对艰难梭菌感染风险和严重程度的影响，但迄今为止，尚无研究分析代谢综合征整体对艰难梭菌感染发病风险与严重程度的作用。以色列一项回顾性病例对照研究显示，肥胖（身体质量指数≥30 kg/m²）与艰难梭菌感染患病风险升高相关[25]。美国另一项研究发现，在三级医疗机构人群中，身体质量指数≥35 kg/m²是重症艰难梭菌感染的独立危险因素[6]，且社区起病的艰难梭菌感染患者身体质量指数高于普通人群[26]。但后续部分研究未能重复证实肥胖与艰难梭菌感染严重程度的这一关联[2729]。同样，2型糖尿病和艰难梭菌感染之间的关联尚无定论：一项近期Meta分析提出2型糖尿病是艰难梭菌感染的独立危险因素，以色列一项为期10年的回顾性研究也得到相似结果[3032]；但另有2项研究显示，2型糖尿病与原发性艰难梭菌感染、复发性感染均无显著相关性[3334]。基于上述背景，本研究使用TriNetX大型医疗数据库，进一步明确代谢疾病与艰难梭菌感染发病风险、严重程度之间的联系。方法本研究数据提取自TriNetX研究网络，该数据库包含30个国家共102家医疗机构的数据，纳入查询日期2026年3月20日之前5年内全部相关患者信息。艰难梭菌感染病例定义为：聚合酶链反应（PCR）或酶免疫法艰难梭菌检测结果阳性，和/或国际疾病分类第十版（ICD10）编码确诊，编码包括A04.7（艰难梭菌肠炎）、A04.72（艰难梭菌肠炎，未注明复发性）。依据国际糖尿病联盟与美国心脏协会共识标准，代谢综合征需满足5项标准中至少3项（补充表1）[11,35]。若患者存在代谢综合征及胰岛素抵抗的ICD10编码（E88.81），和/或满足至少3项代谢综合征标准，则判定为代谢综合征患者。为避免急性疾病或住院期间一过性指标异常（例如单次血糖、血压异常）带来的分类错误，本研究采用ICD编码确诊2型糖尿病与高血压。肥胖患者定义为身体质量指数≥30 kg/m²，且仅通过ICD编码识别，不合并其他代谢综合征组分。正常体重患者定义为身体质量指数18.524.9 kg/m²，不满足代谢综合征任意标准。同理，2型糖尿病患者仅使用2型糖尿病ICD编码识别，不合并其他代谢综合征组分。本研究同时纳入住院及门诊患者数据，依靠ICD编码而非单次就诊检测结果。为保证时序相关性，代谢综合征相关指标的确诊均采集自索引日期（即艰难梭菌感染确诊日）前1年的回顾期。代谢综合征队列合并症患病率汇总见补充表2，对应的ICD编码见补充表3。收集基线人口学资料、合并症、既往就诊记录、抗生素处方记录、质子泵抑制剂（PPI）处方、泻药使用记录、腹部手术史（补充表4a9a）。所有队列的抗生素暴露评估时间为艰难梭菌感染确诊前1年，该时间窗口兼顾近期与有临床意义的累积抗生素暴露，是艰难梭菌感染流行病学研究常用时间区间[36]。为排除已知的艰难梭菌感染混杂因素[37,38]，本研究按照年龄、性别、抗生素种类（β内酰胺类、氟喹诺酮类、磺胺类等）以及其他合并症（包括既往就诊史、慢性肾脏病、肝病、人类免疫缺陷病毒感染、白血病及其他肿瘤）进行1:1倾向性评分匹配（补充表4b9b）。主要结局指标为：不合并其他代谢综合征标准的代谢综合征、肥胖、2型糖尿病患者发生艰难梭菌感染的风险。为评估艰难梭菌感染严重程度，筛选确诊艰难梭菌感染的代谢综合征、肥胖、2型糖尿病患者。为减少异质性，避免重复统计同一患者多次复发性艰难梭菌感染，本研究仅纳入每位患者最近一次艰难梭菌感染发作。比较艰难梭菌感染确诊后30天内的公认严重程度指标：脓毒症、中毒性巨结肠、低白蛋白血症、重症监护室收治、复发性艰难梭菌感染、全因死亡[39]。另外评估艰难梭菌感染确诊后7天内的实验室指标：白细胞增多定义为白细胞计数≥15×10³/μL；中性粒细胞增多定义为中性粒细胞计数≥7.9×10³/μL，该数值为正常参考值上限[40,41]。艰难梭菌感染发病风险与严重程度结局的队列筛选流程图见图1。使用TriNetX内置工具计算风险比（RR）、比值比（OR）、95%置信区间、Z值与P值；组间差异采用t检验分析。统计学显著性标准设定为P＜0.05。数据可用性本研究所有分析数据均来源于TriNetX平台，报告为聚合形式，全部患者原始数据按照受保护健康信息相关法规完成去标识化。可在合理申请后获取TriNetX查询与分析的完整文档，包括匹配前后队列平衡情况的倾向性评分密度函数图。结果代谢疾病确诊与艰难梭菌感染患病风险升高相关代谢疾病由相互独立又彼此关联的多种疾病构成，会改变肠道菌群组成、扰乱免疫稳态，造成病原体清除延迟或清除不完全[4245]。既往研究提示，代谢综合征会升高住院患者细菌、病毒感染的易感性[4648]。本研究使用ICD编码评估代谢综合征、肥胖、2型糖尿病患者的艰难梭菌感染发病风险，并与匹配对照组的发病率进行对比。分析结果显示，与匹配对照组相比，代谢综合征、肥胖、2型糖尿病患者发生艰难梭菌感染的概率更高。代谢综合征组相较于非代谢综合征队列的艰难梭菌感染发病风险更高（比值比=1.94）（表1）。同时，本研究对比不合并其他代谢综合征标准的肥胖、2型糖尿病患者与对照组的艰难梭菌感染确诊风险。身体质量指数≥30的肥胖个体、2型糖尿病患者的艰难梭菌感染患病风险，分别高于正常身体质量指数（1825）人群、无2型糖尿病人群（比值比分别为1.14、1.11）（表1）。代谢综合征、肥胖、2型糖尿病对艰难梭菌感染临床严重程度、炎症标志物表达存在差异化影响代谢综合征及其单一组分（肥胖、2型糖尿病）对细菌、病毒感染结局的影响，目前仍是研究热点[49,50]。本研究评估代谢综合征、肥胖、2型糖尿病对艰难梭菌感染严重程度的影响，分析艰难梭菌感染患者的不良临床结局与炎症标志物水平。与匹配对照组相比，代谢综合征患者、不合并其他代谢综合征标准的肥胖患者多项艰难梭菌感染严重程度指标、炎症标志物发生率升高。代谢综合征队列中，严重脓毒症（P＜0.0001）、重症监护室收治（P＜0.0001）、白细胞增多（P=0.0131）、中性粒细胞增多（P=0.007）的发生率显著高于无代谢综合征患者（图2）。与之类似，身体质量指数≥30的肥胖患者严重脓毒症（P＜0.0001）、白细胞增多（P＜0.0001）、中性粒细胞增多（P=0.0016）发生率显著升高；肥胖患者重症监护室收治、全因死亡比例虽更高，但未达到统计学差异。与之相反，2型糖尿病患者全部艰难梭菌感染严重程度指标均显著升高（图2）。尽管存在上述疾病严重程度升高的关联，但代谢综合征与肥胖在部分艰难梭菌感染相关终点上结局更优。两类人群低白蛋白血症、复发性艰难梭菌感染（定义为初次确诊后3个月内复发）发生率均更低（图2）。而2型糖尿病患者低白蛋白血症、复发性艰难梭菌感染、全因死亡发生概率显著升高（图2）。3个队列中毒性巨结肠的发生例数均很少；由于单队列病例数低于TriNetX报告阈值（＜10例），无法披露确切例数，未开展统计学比较（补充表10）。Ⅲ度肥胖患者艰难梭菌感染严重结局风险最高本研究进一步按照肥胖分级分析艰难梭菌感染严重结局，探究肥胖严重程度是否会影响实验室及临床结局（图3；补充表1）。Ⅰ度肥胖与Ⅱ度肥胖（身体质量指数分别为3034.9、3539.9）患者之间，各结局指标无统计学差异（图3）。但Ⅲ度肥胖（身体质量指数≥40）患者结局显著差于Ⅰ度肥胖（身体质量指数3034.9）患者：Ⅲ度肥胖人群严重脓毒症（P＜0.001）、重症监护室收治（P＜0.001）、白细胞增多（P＜0.001）、低白蛋白（P＜0.001）、中性粒细胞增多（P＜0.001）、全因死亡（P=0.005）的发生比值均更高（图3）。将Ⅲ度肥胖患者与Ⅱ度肥胖患者对比，结果类似：Ⅲ度肥胖人群严重脓毒症（P＜0.001）、重症监护室收治（P＜0.001）、白细胞增多（P=0.001）、低白蛋白（P＜0.001）、中性粒细胞增多（P＜0.001）、全因死亡（P=0.001）风险显著升高（图3）。值得注意的是，艰难梭菌感染复发不随肥胖等级呈梯度变化；Ⅰ度肥胖患者复发率高于Ⅱ度肥胖（P=0.020）、Ⅲ度肥胖（P=0.017），Ⅱ度与Ⅲ度肥胖患者复发率无统计学差异（P=0.657）（图3）。代谢综合征患者发生艰难梭菌感染时外周血嗜酸性粒细胞计数发生改变Buonomo等人的动物实验证实，嗜酸性粒细胞作为固有免疫细胞，传统认知主要参与肠道寄生虫防御，可通过白介素25介导通路发挥关键效应，降低小鼠艰难梭菌感染死亡率[51]。在人类艰难梭菌感染患者中，嗜酸性粒细胞计数更高与持续性腹泻、死亡风险下降相关[52]。基于上述研究，本研究提出假设：代谢综合征患者相较于无代谢综合征人群全因死亡风险更低，部分原因可能来自嗜酸性粒细胞介导的免疫应答。因此，本研究对比发生艰难梭菌感染时，代谢综合征患者与无代谢综合征患者的外周血嗜酸性粒细胞计数。结果显示，艰难梭菌感染确诊时，代谢综合征患者外周血嗜酸性粒细胞计数略高于无代谢综合征患者（表2）。讨论代谢综合征、肥胖、2型糖尿病为相互关联但彼此独立的疾病，共同特征为慢性炎症、肠道菌群组成改变、肠道屏障受损、免疫细胞应答异常[5355]。艰难梭菌感染严重结局通常定义为脓毒症、中毒性巨结肠、白细胞增多、中性粒细胞增多、复发性艰难梭菌感染、重症监护室收治以及死亡率升高[39]。尽管宿主代谢状态、肠道菌群失调被公认为艰难梭菌感染发病机制的影响因素[56]，但针对不同代谢疾病对艰难梭菌感染发病风险、严重程度影响的研究仍较少。据本课题组所知，本研究是首个同时评估代谢综合征整体，以及肥胖、2型糖尿病各单一组分，与艰难梭菌感染发病风险、结局严重程度之间关联的研究。本研究依托TriNetX研究网络数据库，分析代谢疾病对艰难梭菌感染发病风险及严重程度的影响。本研究最重要发现为：代谢疾病会升高艰难梭菌感染确诊风险；代谢综合征患者艰难梭菌感染确诊的比值比相较无代谢综合征人群升高约94%。相比之下，肥胖、2型糖尿病同样升高艰难梭菌感染患病风险，但效应强度更低（比值比分别为1.14、1.11）。针对疾病严重程度，校正抗生素暴露、合并症后，代谢综合征与脓毒症、白细胞增多、中性粒细胞增多、重症监护室收治等急性并发症风险升高相关。肥胖人群同样存在脓毒症、白细胞增多、中性粒细胞增多等急性炎症表现风险升高；但重症监护室收治、全因死亡未达到统计学差异。与之相反，2型糖尿病会升高全部艰难梭菌感染严重程度指标的发生风险，包括炎症标志物异常与重症临床表现。但部分终点结局呈现分化现象：即便急性炎症并发症风险升高，代谢综合征患者低白蛋白血症、复发性艰难梭菌感染、全因死亡风险更低；单纯肥胖队列同样表现为低白蛋白血症、艰难梭菌感染复发风险下降。按照肥胖等级分层分析后可见明确的剂量效应关系：Ⅲ度肥胖患者艰难梭菌感染严重结局与全因死亡风险最高；而Ⅰ度肥胖、Ⅱ度肥胖患者的结局大体相近。总体来看，本研究结果与既往研究结论一致：肥胖（身体质量指数≥30）、2型糖尿病会升高艰难梭菌感染患病风险[5760]，同时升高其他需要住院治疗的感染风险[57]。上海郊区一项人群队列研究同样报道，代谢综合征患者感染严重程度更高，且严重程度随代谢综合征满足条目数增加而上升[57]。尽管本研究未按照代谢综合征满足条目数分层，但代谢综合征队列的艰难梭菌感染比值比显著高于单纯肥胖或单纯2型糖尿病，提示多种代谢共病叠加，对免疫功能紊乱、肠道菌群破坏存在累积协同效应。既往研究报道身体质量指数≥35 kg/m²与重症监护室收治、死亡风险升高相关[6162]，本研究结果与之相符：Ⅱ度、Ⅲ度肥胖患者全因死亡风险显著升高，提示肥胖存在阈值效应，当肥胖及其继发生理改变超过某一临界水平后，会加重艰难梭菌感染结局。该现象可能来源于免疫、心代谢应答进行性受损，表现为炎症水平升高，机体耐受重症艰难梭菌感染带来的全身应激能力下降。值得注意的是，本队列中代谢综合征（1.82%）、肥胖（1.37%）的30天全因死亡率，相较既往住院艰难梭菌感染人群报道数值更低；而2型糖尿病队列死亡率（8.10%）与既往文献结果接近（补充表11）[30]。代谢综合征与肥胖患者死亡率偏低，可能受研究时间窗口影响：本研究仅纳入近5年数据，同时艰难梭菌感染的诊断与治疗手段较过去有所改善。上述结果也可以解释一个矛盾现象：尽管代谢综合征患者脓毒症、白细胞增多、中性粒细胞增多、重症监护室收治等急性炎症并发症风险升高，但低白蛋白血症、复发性艰难梭菌感染、全因死亡风险反而更低。单纯肥胖队列同样观察到低白蛋白血症、艰难梭菌感染复发风险下降。一种潜在解释是：代谢综合征患者代谢储备更强，可帮助机体承受急性感染带来的高分解代谢状态。另外，多种代谢共病患者被判定为高危人群，临床识别更早，干预手段也更积极。代谢疾病伴随的慢性低度炎症也可能使免疫系统处于“预激活”状态，增强急性期病原体控制能力，进而降低复发与死亡风险。另一种机制与嗜酸性粒细胞介导的免疫应答相关：嗜酸性粒细胞是关键效应细胞，动物模型中可降低艰难梭菌感染死亡率[51]；人类艰难梭菌感染队列中，嗜酸性粒细胞计数更高与持续性腹泻、死亡风险下降相关[52,63]。与上述结论一致，本研究中合并代谢综合征的艰难梭菌感染患者，确诊时外周血嗜酸性粒细胞计数较无代谢综合征患者轻度升高。提示嗜酸性粒细胞相关免疫增强，或许可以解释代谢综合征人群急性炎症并发症风险升高，但复发、死亡风险反而更低这一现象。本研究存在一定局限性。TriNetX数据库虽可提供大样本、多样化队列，但难以获取高度细化的个体信息；输出为去标识化聚合汇总数据，无法调取单患者原始记录。本研究虽然针对年龄、抗生素使用、合并症等特征进行匹配，但仍可能存在未匹配基线特征带来的混杂因素。为尽可能减少混杂，本研究仅纳入每位患者最近一次艰难梭菌感染确诊记录，排除索引事件前已有艰难梭菌感染病史的受试者。该数据库很难精准判定死亡由艰难梭菌直接导致；因此本研究将结局观察窗口限定在艰难梭菌感染确诊后30天，尽可能减少其他病因死亡的干扰。艰难梭菌感染病例依靠ICD编码结合实验室结果判定；ICD编码主要用于计费，存在分类错误的可能性。同时聚合酶链反应、酶免疫法阳性结果，无法区分艰难梭菌无症状定植与活动性感染。数据库无法统一获取聚合酶链反应检测相对于入院的时间节点，因此该信息无法纳入分析。尽管存在上述局限，本研究依托多中心大样本数据集，统计效能充足，结果在不同人群中具备外推性。同时联合ICD编码与实验室结果，提高识别有临床意义艰难梭菌感染病例的准确性；30天结局窗口聚焦于最可能与感染相关的不良事件。综上，本研究结果提示：代谢综合征、肥胖、2型糖尿病均会升高艰难梭菌感染患病风险，同时增加急性期重症临床表现风险；但代谢综合征同时与复发、全因死亡风险降低相关。临床评估艰难梭菌感染患者预后、制定管理方案时，需要将患者代谢健康状态纳入考量。最重要的是，本研究结果提示需要开展更大规模的前瞻性研究，精准记录聚合酶链检测与入院的时间关系，精确量化抗生素暴露，进一步明确相关风险；同时开展机制研究，解析代谢综合征不同组分如何调控艰难梭菌感染的发病与严重程度。补充资料补充材料可在开放论坛感染病学官网获取。补充材料为作者投稿内容，未经过编辑校对，如有疑问请联系通讯作者。致谢感谢HuamanMoises博士提供宝贵意见与文稿贡献。作者贡献：S.O.O.与R.M.完成研究设计；S.O.开展TriNetX数据分析并撰写稿件；R.M.负责项目监督与稿件审阅；全部作者参与研究构思、设计与数据分析。患者知情同意：本研究为回顾性研究，使用