ISO 10993-172023 医疗器械生物学评价第17部分医疗器械成分的毒理学风险评估标准立项发展报告

医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评估标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:BiologicalEvaluationofMedicalDevices—Part17:ToxicologicalRiskAssessmentofMedicalDeviceConstituents摘要随着医疗器械产业的快速发展和新型材料在医疗领域的广泛应用，医疗器械成分的毒理学安全性评价已成为保障患者用械安全的关键环节。国际标准化组织（ISO）于2023年9月正式发布ISO10993-17:2023《医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评估》，该标准取代了2002年的首版ISO10993-17:2002，标志着医疗器械毒理学风险评估从单一代谢物评估向全组分系统化风险评估的重大范式转变。本标准由ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）负责制定，在保持ISO10993标准体系一致性的基础上，充分吸收了近二十年来毒理学、风险评估科学和监管科学的最新进展，完善了毒理学关注阈值（TTC）在医疗器械领域的应用框架，建立了暴露评估与剂量-反应评估的系统化方法，并强化了风险管理原则与ISO14971的协调衔接。本报告全面阐述了该标准的立项背景、修订内容、核心技术要素及其对行业发展的深远影响，并对该标准的主要参与单位进行了详细介绍，以期为医疗器械研发、注册审评及标准化工作者提供系统参考。关键词：医疗器械；生物学评价；毒理学风险评估；ISO10993-17；风险管理；毒理学关注阈值；暴露评估一、引言1.1标准修订背景医疗器械的安全性评价是保障公众健康的重要防线。医疗器械在临床使用过程中，其材料成分可能通过直接接触或间接途径释放进入人体，产生潜在的全身毒性风险。因此，系统评估医疗器械成分的毒理学风险，是医疗器械研发、注册和上市后监管的核心环节之一。ISO10993-17标准首次发布于2002年，是ISO10993《医疗器械生物学评价》系列标准中专门针对毒理学风险评估的分标准。该标准首次将系统化的毒理学风险评估方法引入医疗器械领域，为制造商和监管机构提供了评估医疗器械成分潜在健康风险的框架。然而，自2002年首版发布以来，毒理学科学经历了显著发展：新型体外毒理学测试方法的涌现、毒理学关注阈值（TTC）概念的成熟、计算毒理学工具的进步、以及暴露评估方法学的精细化，均对原有标准提出了更新需求。同时，ISO10993系列其他标准（如ISO10993-1:2018《风险管理过程中的生物学评价》）和ISO14971:2019《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的陆续修订，也要求ISO10993-17与其保持术语、框架和方法论上的一致性。1.2国际标准化组织与ISO/TC194ISO10993-17:2023由国际标准化组织（ISO）下属的ISO/TC194技术委员会（医疗器械生物学评价技术委员会）负责制定和修订。ISO/TC194成立于20世纪90年代初，其工作范围涵盖医疗器械生物学评价的标准化，包括生物学安全性评估的原则、方法和实验室测试指南。该技术委员会汇聚了来自全球各成员体的毒理学、材料科学、临床医学和监管科学领域的专家，秘书处设于美国国家标准协会（ANSI）。ISO/TC194下设多个工作组（WG），其中负责毒理学风险评估标准制定的是WG11（全身毒性工作组）。WG11汇集了来自监管机构、生产企业、检测机构和学术界的国际专家，历时多年完成对ISO10993-17的全面修订工作。二、标准概况2.1标准基本信息|项目|内容||------|------||标准编号|ISO10993-17:2023||标准名称|医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评估||英文名称|Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:Toxicologicalriskassessmentofmedicaldeviceconstituents||标准状态|现行||发布机构|国际标准化组织（ISO）||发布日期|2023年9月13日||替代标准|ISO10993-17:2002||ICS分类|11.100.20||标准页数|约51页|2.2标准定位与适用范围ISO10993-17:2023作为ISO10993系列标准的组成部分，其定位是为医疗器械成分的毒理学风险评估提供系统化的方法学框架。该标准适用于对医疗器械中存在的化学物质（包括原材料、添加剂、加工助剂、降解产物、可沥滤物等）进行毒理学风险评估，以支持ISO10993-1所要求的生物学评价总体框架下的安全性判断。标准的适用范围包括：-与人体直接或间接接触的医疗器械及其组件-医疗器械材料的化学表征和可沥滤物研究中的毒理学评估-医疗器械上市注册申报中的安全性论证-医疗器械风险管理过程中的毒理学信息输入该标准不涉及微生物学安全性、免疫相容性等由ISO10993系列其他标准覆盖的内容。三、标准修订的核心技术变化3.1毒理学风险评估框架的完善ISO10993-17:2023在保留2002版基本框架的基础上，对风险评估的核心流程进行了系统优化。新版标准更加明确地将风险评估分为四个关键步骤：危害识别（HazardIdentification）、剂量-反应评估（Dose-ResponseAssessment）、暴露评估（ExposureAssessment）和风险表征（RiskCharacterization）。这一框架与世界卫生组织（WHO）和经济合作与发展组织（OECD）推荐的风险评估范式保持一致，有助于国际范围内的协调统一。在危害识别方面，新版标准引入了一套结构化的数据收集与评估策略。标准要求对医疗器械中所有潜在可释放的化学成分进行系统的定性和定量分析；对每种识别的成分，需要系统收集其理化性质、毒代动力学数据、急性/慢性毒性数据、遗传毒性、致癌性、生殖发育毒性等毒理学终点信息。与此前版本相比，新版标准更加注重系统性的文献检索策略和证据权重评估方法，并结合QSAR等计算毒理学预测工具，尤其是对于缺乏实验毒理学数据的化合物，这种综合评估策略的价值和意义尤为突出。3.2毒理学关注阈值（TTC）的扩展应用TTC（ThresholdofToxicologicalConcern）概念在2002版ISO10993-17中仅作为辅助工具介绍。新版标准将TTC提升为一种重要的筛选和评估工具，对此进行了大幅扩展。ISO10993-17:2023采纳了基于Cramer分类决策树（CramerClassificationTree）的TTC阈值体系：-CramerI类（低毒性物质）：TTC为30μg/天（人体暴露量）-CramerII类（中等毒性物质）：TTC为9μg/天-CramerIII类（高毒性物质或结构警示物质）：TTC为1.5μg/天同时，标准纳入了国际监管领域公认的附加TTC规则，包括：-遗传毒性致癌物的TTC（0.15μg/天）及其在医疗器械评估中的应用-有机磷酸酯类物质的TTC（18μg/天）-已知强致癌物（如黄曲霉毒素类、N-亚硝基化合物、联苯胺类等）不适用TTC原则值得注意的是，新版标准在TTC应用方面进行了重要的范围界定，包括不适用于TTC原则的化合物类别（如高potency致癌物、无机物、金属、蛋白质、类固醇等），避免了对TTC概念的误用和过度延伸。3.3暴露评估方法的细化暴露评估是毒理学风险评估中极具挑战性的环节。新版标准在暴露评估方面建立了更为系统和量化的方法体系。标准将暴露途径细分为：-短期接触（≤24小时）、长期接触（>24小时至30天）和持久接触（>30天）-按接触类型区分：黏膜接触、破损皮肤接触、组织/骨接触、血液接触、皮下/肌内接触等-通过医疗器械使用方式（单次使用、重复使用、植入式等）确定暴露频率和持续时间在暴露量计算方面，标准提供了多种计算模型的参考框架：-基于可沥滤物最大释放量（mg/器械）结合使用频率和时间窗口-基于释放动力学数据的外推模型-基于材料成分含量的最大理论暴露估算-结合降解产物体外测试数据的暴露估算标准进一步强调了以临床真实使用场景为基准来构建暴露场景（exposurescenario）的重要性，要求充分考虑不同人群（如成人、儿童、老年人、孕产妇等）的生理差异和敏感性差异。3.4风险管理原则的强化在2023版标准中，风险管理原则得到了显著强化。新版标准更加明确地将毒理学风险评估定位于医疗器械风险管理（参照ISO14971:2019）的有机组成部分，要求毒理学评估结果应以风险管理报告的形式呈现，并与GB/T42062（等同采用ISO14971的我国国家标准）所规定的风险管理流程对接。具体而言，新版标准要求：-毒理学风险评估与风险分析、风险评价和风险控制各环节形成闭环-明确毒理学评估结论如何触发风险控制措施（如材料变更、工艺改进、标签警示等）-建立残余风险评价的毒理学判定准则-形成符合法规申报要求的毒理学风险评估报告架构3.5与ISO10993系列其他标准的衔接ISO10993-17:2023进一步强化了与ISO10993系列其他分标准的协同关系。具体包括：-与ISO10993-1:2018的协调：ISO10993-1:2018规定了生物学评价的计划制定和评价过程框架，要求按照接触性质和接触时间进行生物学安全性评价规划。ISO10993-17:2023为ISO10993-1框架下的化学物质毒理学安全性评估提供了详细方法路径。-与ISO10993-12:2021的衔接：该标准规定了样品制备和参照样品的要求。ISO10993-17的毒理学评估需依赖ISO10993-12所定义的浸提液制备方法所获得的化学释放数据进行。-与ISO10993-18:2020的协同：该标准规定了医疗器械材料的化学表征。ISO10993-17建立在ISO10993-18化学表征结果的基础上，将化学表征所识别的物质按照毒理学框架进行风险评估。-与ISO/TS21726的协调：ISO/TS21726《医疗器械生物学评价基于毒理学关注阈值的医疗器械降解产物风险评估应用指南》为TTC在降解产物评估中的具体应用提供了更细化的技术指导，ISO10993-17与其形成互补关系。这种系统性的标准体系协调确保了整个ISO10993系列标准的一致性和可操作性。四、标准的意义与影响4.1对行业发展的影响ISO10993-17:2023的发布对医疗器械行业产生了深远影响。首先，新版标准将毒理学风险评估从传统的“逐项测试”模式转变为“数据驱动的系统评估”模式，使制造商能够更加精准地聚焦于真正需要关注的毒理学风险点，减少不必要的动物试验，降低研发成本和时间。其次，新版标准对TTC等筛选工具的合理扩展应用，为新型医疗器械材料的毒理学安全性初步判断提供了便捷通道，有助于加速新型生物材料、纳米材料和组合产品的临床转化进程。与此同时，标准对TTC适用范围的严格界定有效防止了概念滥用。第三，标准的更新对行业的技术能力提出了更高要求。制造商需要建立更强的毒理学专业能力，包括开展系统的文献调研、熟练运用毒理学数据库和计算预测工具、具备将毒理学数据转化为临床风险评估的能力。4.2对监管科学的影响在监管层面，ISO10993-17:2023的发布为各国医疗器械注册审评提供了更加清晰的技术规范。美国FDA、欧盟公告机构、我国国家药品监督管理局（NMPA）等技术审评活动均将ISO10993系列标准作为重要的技术依据。新版标准所确立的系统化评估框架，有助于统一各监管机构对医疗器械化学安全性数据的评价尺度，减少重复性研究，提高国际间审评结果互认的可能性。在我国，ISO10993-17:2002已通过等同采用方式转化为国家标准GB/T16886.17-2005《医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评估》。ISO10993-17:2023发布后，我国已启动对应的标准修订转化工作。新版国际标准的转化，将进一步提升我国医疗器械安全性评价的技术水平，促进国产医疗器械在国际市场的竞争力。4.3标准的经济效益和社会效益从经济效益看，ISO10993-17:2023通过优化评估流程和减少不必要的毒理学试验，可直接降低医疗器械研发成本；通过明确技术要求和统一评价尺度，可缩短产品上市周期，降低合规性风险。这种效率的提升对中小企业而言尤为重要。从社会效益看，新版标准进一步强化了医疗器械全生命周期安全性评价的系统性和科学性，有助于提升医疗器械产品的整体安全性水平，从而更好地保障公众健康和患者安全。五、主要参与单位介绍ISO10993-17:2023的制定汇集了ISO/TC194各成员体的专家力量。在众多参与单位中，美国食品药品监督管理局（FDA）下属的器械与放射健康中心（CDRH）是极具代表性的核心参与机构之一，在标准修订过程中发挥了关键的引领作用。5.1美国FDA器械与放射健康中心（CDRH）FDACDRH作为ISO/TC194美国技术顾问组（TAG）的重要成员，深度参与了ISO10993-17的修订工作。CDRH的毒理学专家长期主导或参与WG11的多个核心议题，包括TTC评估框架的构建、暴露评估方法学的系统性更新，以及风险管理框架的对接设计。作为全球最具影响力的医疗器械监管机构之一，FDACDRH在标准制定中充分体现了“监管科学推动标准发展”的特点。CDRH在其2016年发布的指南文件《UseofInternationalStandardISO10993-1,"Biologicalevaluationofmedicaldevices-Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess"》中所确立的化学信息优先评估原则，在ISO10993-17:2023中得到了充分体现。同时，CDRH在审批实践中积累的大量医疗器械毒理学评估案例，为标准修订提供了宝贵的实证支撑。值得注意的是，CDRH于2023年4月发布了更新版指南文件《BiologicalEvaluationofMedicalDevices:ToxicologicalRiskAssessment》，在ISO10993-17:2023正式发布前即与其保持了高度一致的技术立场。这说明FDA将国际标准制定的前沿成果迅速内化为自身监管要求，形成“标准制定-监管采纳-实践反馈”的良性循环。5.2其他重要参与力量除了FDACDRH外，以下机构也在标准修订中发挥了重要作用：-德国联邦药品和医疗器械研究所（BfArM）：作为ISO/TC194的积极成员，在毒理学阈值设定和风险评估方法学方面贡献了欧洲视角的学术和监管经验。-日本国立医药品食品卫生研究所（NIHS）：在TTC方法学的精细化方面发挥了重要作用，为亚洲地区医疗器械监管提供了科学支撑。-英国标准协会（BSI）：在标准的文本编辑和术语统一方面做出了系统性贡献，确保标准在多个语言版本中的一致性。-国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）：作为观察员参与了部分讨论，推动了标准与全球监管协调框架的衔接。六、结论与展望ISO10993-17:2023的发布标志着医疗器械毒理学风险评估进入了一个新的发展阶段。该标准在系统总结近二十年毒理学科学进展的基础上，构建了更加科学、系统和透明的医疗器械成分风险评估框架，将TTC筛选工具、计算毒理学方法和系统性文献评估策略纳入标准体系，同时强化了风险管理原则在毒理学评估中的核心地位，并完成了与ISO10993系列其他标准和ISO14971的深度协调。展望未来，医疗器械毒理学风险评估领域仍将面临诸多新挑战和新机遇：首先，新型材料的评估需求将持续增长。纳米材料、可降解生物材料、药物洗脱涂层、生物活性材料等新型医疗器械的快速发展，对现有多数基于传统化学品评估范式的方法体系提出了新的挑战。这些材料在体内的复杂行为和潜在的特殊毒性机制，要求风险评估方法持续创新和拓展。其次，非动物测试方法的整合应用将成为重要方向。随着3R原则（替代、减少、优化）在监管领域的深入推进，体外方法（如体外毒代动力学模型、器官芯片技术）、计算毒理学（如QSAR、PBK建模）和系统毒理学方法的交叉融合，将在未来的标准修订中占据日益重要的位置。新版标准中对证据权重评估方法的倡导，为上述新方法的整合应用奠定了基础。第三，国际协调仍将是该领域标准化工作的核心主题。在全球医疗器械监管日趋一体化的背景下，推动风险评估方法学的国际统一和结果互认，将显著提高全球医疗器械监管效率，减少重复性工作，加快创新产品惠及患者的速度。最后，标准的落地实施能力建设是当前阶段的重要任务。新版标准对制造商和评估机构的专业能力提出了更高的要求。从标准发布到有效实施，仍需通过培训宣贯、技术指导文件配套、案例示范和经验交流等多种途径，帮助各相关方准确理解标准要求并将之有效落实于日常研发和注册实践中。可以预见，ISO10993-17:2023将为全球医疗器械行业提供更加科学、高效的毒理学风险评估工具，在保障患者安全和促进产业创新之间实现更优平衡，推动医疗器械生物学评价事业向更高水平发展。参考文献[1]ISO10993-17:2023,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:Toxicologicalriskassessmentofmedicaldeviceconstituents.InternationalOrganizationforStandardization,Geneva,2023.[2]ISO10993-1:2018,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess.InternationalOrganizationforStan