ISO 10993-172023 医疗器械生物学评价第17部分医疗器械成分的毒理学风险评估标准立项发展报告

医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评估标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:BiologicalEvaluationofMedicalDevices—Part17:ToxicologicalRiskAssessmentofMedicalDeviceConstituents摘要随着医疗器械产业的快速发展与新型材料、新工艺的持续涌现，医疗器械成分所引发的毒理学风险日益受到各国监管机构、生产企业及临床使用者的高度关注。医疗器械的生物安全性评价已从传统的定性判定逐步走向定量化、系统化的风险评估模式。在此背景下，国际标准化组织（ISO）对ISO10993-17标准进行了系统修订，并于2023年9月13日正式发布ISO10993-17:2023《医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评估》。本报告就该标准的立项背景、修订历程、核心技术内容及其在医疗器械安全性评价体系中所处的战略地位进行系统梳理与深入分析，明确了该标准在推动全球医疗器械毒理学风险评估方法统一化、科学化方面所发挥的关键作用，并对标准修订所涉及的参与单位及其贡献进行了介绍。报告指出，ISO10993-17:2023的发布进一步强化了"以毒理学数据为基础、以暴露评估为纽带、以风险表征为核心"的现代医疗器械安全性评价范式，对未来医疗器械的研发注册、市场监管及临床安全使用具有重要的指导意义。本报告亦对该标准未来的发展方向提出了前瞻性展望。关键词：医疗器械；生物学评价；毒理学风险评估；ISO10993-17；标准化；风险管理Keywords:Medicaldevices;Biologicalevaluation;Toxicologicalriskassessment;ISO10993-17;Standardization;Riskmanagement一、引言医疗器械的安全性评价是保障公众健康的重要环节，而毒理学风险评估作为生物学评价体系中的核心组成部分，在医疗器械上市前评价和上市后监管中发挥着不可替代的作用。ISO10993系列标准由国际标准化组织下设的ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）负责制定，是全球医疗器械生物学评价领域最具权威性和影响力的标准体系。其中，ISO10993-17专注于医疗器械成分的毒理学风险评估，为医疗器械中可浸出物、残留物及其他化学成分的系统毒性评价提供了方法论框架和实施指南。2023年发布的ISO10993-17:2023是对2002年首版标准的全面修订与升级，反映了毒理学科学的最新进展、监管要求的日趋严格以及风险评估方法学的持续演进。本报告旨在系统呈现该标准的立项背景与发展脉络，深入解析其核心技术框架，并对其行业影响与未来趋势做出综合评价。二、标准立项背景与修订动因2.1国际监管环境的变化近年来，全球医疗器械监管体系经历了深刻的变革。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟医疗器械法规（MDR2017/745）以及我国国家药品监督管理局（NMPA）等主要监管机构均显著加强了对医疗器械化学特性的审查力度。欧盟MDR法规明确要求制造商提供医疗器械成分的毒理学数据，以支持其临床安全性论证。这一监管趋势使得原有的ISO10993-17:2002版本在某些关键环节已难以满足日益严格的审评要求，亟需修订升级。2.2毒理学方法学的科学进步自2002年首版ISO10993-17发布以来的二十余年间，毒理学领域取得了长足的进步。以"毒理学关注阈值"（TolerableIntake,TI）和"毒性关注阈值"（ThresholdofToxicologicalConcern,TTC）为代表的风险评估工具不断完善；基于作用机制（ModeofAction,MOA）的毒性评价方法日趋成熟；体外替代方法（如QSAR模型、体外细胞毒性试验等）在毒理学评估中的应用日益广泛。计算机模拟毒理学和系统毒理学的发展为从化学结构预测毒性提供了新的可能。上述科学进展为标准的修订提供了坚实的技术基础。2.3医疗器械产业的现实需求随着新型高分子材料、可降解金属、纳米材料以及药物洗脱器械等创新产品的大量涌现，医疗器械中所含化学成分的多样性和复杂性显著增加。同时，生产商与监管机构逐渐认识到，单纯依赖生物学试验的评价模式存在周期长、成本高、动物试验伦理压力大等问题，推动着行业向"基于化学表征数据，结合毒理学评估进行风险判定"的方法转型。产业界亟需一部能够系统指导毒理学风险评估实践的标准文件，以满足产品研发和注册申报的实际需要。三、标准修订历程与主要工作ISO10993-17:2023的修订工作由ISO/TC194技术委员会下设的WG9工作组（毒理学风险评估工作组）具体负责。修订工作自2018年正式启动，历经系统的工作组讨论、草案编制、委员会征求意见、国际投票等多个阶段，最终于2023年完成修订并正式发布。参与修订工作的专家来自全球主要医疗器械生产国和监管机构，包括美国、欧盟成员国、中国、日本、加拿大、澳大利亚等的毒理学专家、标准化工作者和医疗器械审评人员。在修订过程中，工作组充分收集了来自各国监管机构、行业组织（如AAMI、NMPA等）及生产企业的意见反馈，针对标准适用范围、风险评估流程、剂量-反应评估方法、暴露评估策略等关键技术问题进行了深入研讨和反复论证。修订过程中还重点考虑了与ISO10993-1:2018（生物学评价风险管理过程框架）、ISO14971:2019（医疗器械风险管理）以及ISO10993-18（化学表征）等关联标准的协调性与一致性，形成了以风险管理为主线的标准体系。四、标准主要内容4.1适用范围ISO10993-17:2023适用于对医疗器械成品中经化学表征确认存在的成分（包括可浸出物、可溶出物、原料残留物及降解产物等）进行毒理学风险评估。该标准适用的评价终点涵盖急性毒性、亚急性/亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性、生殖发育毒性及免疫毒性等系统性毒性终点。需要注意的是，该标准不适用于医疗器械的局部反应评估（如刺激、致敏等），此类评估由ISO10993系列的其他部分（如ISO10993-10、ISO10993-23等）予以规定。与2002年版相比，2023版标准在适用范围界定上更为精准，明确纳入了一些特殊化学物质（如纳米材料、金属离子等）的评估路径，并对医疗器械成分的定义进行了更为清晰的界定。4.2风险评估框架本标准遵循经典的"四步法"风险评估范式，即危害识别（HazardIdentification）、剂量-反应评估（Dose-ResponseAssessment）、暴露评估（ExposureAssessment）和风险表征（RiskCharacterization）。2023版本在继承这一基本框架的基础上，对其具体实施细节进行了重新组织和优化，强调以"可耐受摄入量—日允许暴露量"的推导为评估核心，并以暴露安全边际（MarginofSafety,MoS）作为风险判定依据。-危害识别：收集并系统评价医疗器械成分的毒性学资料，建立完整的危害数据库。-剂量-反应评估：基于可靠的毒理学研究数据，利用适当的种属间外推和不确定性因子推导成分的无可见有害作用水平（NOAEL）或基准剂量（BMD），进而确定可耐受摄入量。-暴露评估：结合医疗器械的临床使用方式、使用时间、接触面积、材料组成和可浸出物释放特性等数据，估算患者或使用者对所关注成分的全身暴露剂量。-风险表征：将估算暴露量与可耐受摄入量进行系统的比较分析，计算暴露安全边际，判定是否存在潜在毒理学风险。4.3关键技术修订2023版标准在技术层面的重要修订主要集中在以下几个方面：不确定性因子的系统化应用：新版本对不确定性因子的构成和分析进行了更详细的指导，细化了从动物种属差异外推到人体时各因子的取值原则和适用条件，提供了基于数据质量的因子调整策略，增强了对不确定性因子选择和应用的指导性和可操作性。暴露评估方法的完善：新版本在暴露评估方面进行了大幅补充，详细规定了对医疗器械使用周期内释放物质在体内累积暴露效应的考量方法，尤其是对长期植入器械的累积暴露计算提供了更为科学的指导。同时对吸入暴露、经皮暴露、黏膜暴露等不同暴露途径的评估给出了分类指南，并补充了针对多种释放动力学模式（即时释放、持续释放、缓释）的评估策略建议。化学表征数据的衔接使用：为配合ISO10993-18:2020（医疗器械化学表征）的修订，2023版在第5章中就如何利用化学表征数据进行毒理学评估提供了更为明确和具体的指导，明确了化学表征、毒理学评估与生物学试验三者之间的逻辑关系和数据流动路径。TTC原理的应用拓展：新版标准适度扩展了毒理学关注阈值（TTC）策略在医疗器械成分评估中的应用，就TTC方法在医疗器械领域应用时的局限性给予了更为务实的处理，明确了TTC方法的适用条件和具体数据的限制范围，并与食品接触材料等其他领域的TTC应用保持方法论上的一致性。五、参与修订的主要企事业单位与标委会介绍5.1ISO/TC194技术委员会ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）成立于1989年，是负责制定和修订医疗器械生物学评价国际标准的核心技术组织。其秘书处设于荷兰标准化研究院（NEN），委员会成员包括来自全球30余个P成员国和20余个O成员国的标准化专家。ISO/TC194下设多个工作组（WG），其中WG9专门负责毒理学风险评估相关标准的制定与维护，本标准的修订即在WG9的组织协调下完成。ISO/TC194的工作范围涵盖医疗器械生物学评价的各个领域，包括基础框架标准、动物试验替代方法、化学表征、临床前安全性评价等方向，其发布的标准被全球各国广泛采用为技术法规的参考依据。5.2主要参与单位——美国医疗器械促进协会（AAMI）美国医疗器械促进协会（AssociationfortheAdvancementofMedicalInstrumentation,AAMI）作为ISO/TC194的美国技术顾问组（TAG）管理机构和重要成员单位，深度参与了ISO10993-17:2023的修订工作。AAMI成立于1967年，总部位于美国弗吉尼亚州阿灵顿，是医疗器械领域最具影响力的行业协会之一，拥有来自全球的制造商、医疗服务提供机构、学术研究机构、政府监管机构等各类会员千余家。AAMI不仅是ANSI认可的标准制定组织，也是ISO/TC194框架下美国立场的技术归口单位。在ISO10993-17标准的修订过程中，AAMI负责组织美国国内相关利益方（包括行业专家、FDA人员、学术机构代表等）的意见征集与立场协调，组织多轮专家工作组会议对草案技术内容进行逐条审议，并向ISO/TC194提交了系统而全面的美国技术意见，在标准技术框架的确立、风险评估方法的细化以及与美国FDA审评体系的衔接等方面做出了重要贡献，有力保障了标准在国际协调性与科学性之间的有效平衡。六、标准实施的意义与影响6.1对监管体系的影响ISO10993-17:2023的发布为全球医疗器械监管机构提供了更为科学的毒理学评价技术共识，促进了各国在医疗器械审评中毒理学数据要求的协调统一。该标准已被包括我国在内的多个国家在医疗器械注册审评过程中作为重要的参考依据。我国《医疗器械生物学评价指南》（2023年修订版）中明确将ISO10993-17列为医疗器械生物学评价的重要参考标准。对于采用国际标准作为技术法规基础的国家和地区，本标准的发布将直接影响其注册审评的技术要求和技术审评尺度。6.2对产业界的指导价值对于医疗器械生产企业而言，ISO10993-17:2023为企业建立系统化的毒理学风险评估程序提供了清晰的技术路径，有助于提高产品研发中材料筛选和配方设计的科学性，减少动物试验的使用，降低研发成本，加快产品上市进程。标准的明确性和可操作性也为企业应对监管审查、编制技术文档提供了可靠依据，有效降低了注册申报中的不确定性和合规风险。同时，标准中对累积暴露和多种浸出场景的细化指导也对产品质量控制和风险管理体系的优化具有积极的促进意义。6.3对患者安全的保障本标准的实施最终服务于患者安全的根本目标。通过科学、系统的毒理学风险评估，有助于在医疗器械上市前及时发现和控制潜在的化学安全性风险，确保进入临床应用的医疗器械产品在系统毒性方面具有充分的安全性数据支持，从而切实保障患者的健康权益。七、结论与展望ISO10993-17:2023的发布是医疗器械生物学评价标准化进程中的重要里程碑。该标准以系统化的风险评估理念为核心，融合了毒理学领域的最新科学进展，对医疗器械成分的毒理学评价提供了兼具科学严谨性与操作可行性的技术规范。该标准的实施将显著提升医疗器械化学安全性评价的科学性和一致性水平，推动全球监管协调的进一步深化。展望未来，随着细胞与分子毒理学、计算毒理学、体外微生理系统（器官芯片）等新技术的快速发展，毒理学风险评估方法将不断演进，体外数据和计算机模拟方法在风险评估中的权重有望持续加大，以减少乃至逐步取代传统动物试验数据的使用。与此同时，医疗器械新材料（如可降解材料、纳米材料、生物活性材料）的不断涌现也对风险评估方法提出了新的挑战。ISO/TC194及其WG9工作组将在本次修订成果的基础上，持续关注科学前沿与产业需求，适时启动后续的维护与更新工作，确保ISO10993-17标准始终站在全球医疗器械毒理学风险评估方法发展的最前沿，为全球医疗器械产业的健康发展和